【儿科学】免疫性血小板减少症 医学专业课学习资料

免疫性血小板减少症概念免疫性血小板减少症（immunethrombocytopenic,ITP)既往又称特发性血小板减少性紫癜，是小儿最常见的出血性疾病。其主要临床特点是：皮肤、黏膜自发性出血、血小板减少、束臂试验阳性、出血时间延长和血块收缩不良。发病机制患儿在发病前常有病毒感染史。目前认为病毒感染不是导致血小板减少的直接原因，而是由于病毒感染后使机体产生相应的抗体，这类抗体可与血小板膜发生交叉反应，使血小板受到损伤而被单核－巨噬细胞系统所清除。此外，病毒感染后，体内形成的抗原－抗体复合物可附着于血小板表面，使血小板易被单核－巨噬细胞系统吞噬和破坏，使血小板的寿命缩短，导致血小板减少；患者血清中血小板相关抗体（PAIgG)含量多增高。发病机制研究证实，辅助性T细胞（Th)和细胞毒T细胞（CTL)的活化及相关细胞因子紊乱是导致本病慢性化过程的重要原因。现已知道，血小板和巨核细胞有共同抗原性，抗血小板抗体同样作用于骨髓中巨核细胞，导致巨核细胞成熟障碍，巨核细胞生成和释放均受到严重影响，使血小板生成进一步减少。免疫性血小板减少症的发生可以是原发性或继发于其他病症。继发性常见于下列情况：疫苗接种、感染（CMV、Hp、HCV、HIV等）、抗磷脂综合征、SLE、免疫缺陷病、药物、淋巴增殖性病变、骨髓移植的并发症等。临床表现本病见于各年龄时期小儿，以1~5岁小儿多见，男女发病数无差异，冬春季发病数较高。新诊断的ITP患儿于发病前1~3周常有急性病毒感染史，如上呼吸道感染、流行性腮腺炎、水痘、风疹、麻疹、传染性单核细胞增多症等，亦偶见于免疫接种后。大多数患儿发疹前无任何症状，部分可有发热。以自发性皮肤和黏膜出血为突出表现，多为针尖大小的皮内或皮下出血点，或为瘀斑和紫癜，少见皮下血肿。分布不均匀，通常以四肢为多，在易于碰撞的部位更多见。常伴有鼻出血或齿龈出血，胃肠道大出血少见，偶见肉眼血尿。青春期女性患者可有月经过多。少数患者可有结膜下和视网膜出血。颅内出血少见，一旦发生，则预后不良。出血严重者可致贫血，一般无肝脾大，淋巴结不肿大。部分患儿病程中没有任何出血表现。大约80%~90%的患儿于发病后1~6个月内痊愈，10%~20%的患儿呈慢性病程。病死率约为0.5%~1%,主要致死原因为颅内出血。实验室检查血小板计数＜100*109/L,出血轻重与血小板数多少有关，血小板＜50*109/L时可见自发性出血，＜20*109/L时出血明显，＜10*109/L时出血严重。慢性型可见血小板大小不等，染色较浅。失血较多时可致贫血，白细胞数正常。1.外周血象2.骨髓象国外学者不建议常规做骨髓细胞学检查。国内专家仍充分肯定骨髓检查对于ITP的鉴别诊断价值。特别是在临床表现不典型或对治疗反应差时，骨髓检查是必要的，有时甚至需多次骨穿。新诊断的ITP和持续性ITP骨髓巨核细胞数增多或正常。慢性ITP巨核细胞显著增多，幼稚巨核浆细胞增多，核分叶减少，核－质发育不平衡，产生血小板的巨核细胞明显减少，其细胞质中有空泡形成、颗粒减少和量少等现象。实验室检查主要是PAIgG增高，但PAIgG增高并非ITP的特异性改变，其他免疫性疾病亦可增高。如同时检测PAIgM和PAIgA,以及结合在血小板表面的糖蛋白、血小板内的抗GPIIb/IIIa自身抗体和GPIb/IX自身抗体等可提高临床诊断的敏感性和特异性。3.血小板抗体测定4.其他血小板减少使毛细血管脆性增加，束臂试验阳性。出血时间延长，凝血时间正常，当血小板数量明显减少时血块收缩不良。血清凝血酶原消耗不良。慢性ITP患者的血小板黏附和聚集功能可以异常。诊断与鉴别诊断根据病史、临床表现和实验室检查，即可作出诊断。美国血液学会根据临床病程的长短将本症分为3型：①新诊断的ITP(newlydiagnosedITP):确诊后＜3个月；②持续性ITP(persistentITP):确诊后3~12个月；③慢性ITP(chronicITP):确诊后＞12个月。以上分型不适用于继发性ITP学会还界定：重型ITP(severeITP):病人发病时有需要紧急处理的出血症状或病程中新的出血症状必须应用提升血小板的药物治疗，包括增加原有药物的剂量。难治性ITP(refractoryITP)是指脾脏切除术后仍为重型ITP的患儿。诊断与鉴别诊断本症还需与下列疾病相鉴别：1.急性白血病外周血白细胞不增高的急性白血病易与ITP相混淆，通过血涂片和骨髓涂片检查见到白血病细胞即可确诊。2.再生障碍性贫血患者表现为发热、贫血和出血，肝、脾和淋巴结不肿大，与ITP合并贫血者相似。但再生障碍性贫血时贫血较重，外周血白细胞数和中性粒细胞数减少，骨髓造血功能减退，巨核细胞减少有助于诊断。3.过敏性紫癜为出血性斑丘疹，对称分布，成批出现，多见于下肢和臀部，血小板数正常，一般易于鉴别。4.继发性血小板减少症严重细菌感染和病毒血症均可引起血小板减少。化学药物、脾功能亢进、部分自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮等）、先天性免疫缺陷病、恶性肿瘤侵犯骨髓和某些溶血性贫血等均可导致血小板减少，应注意鉴别。治疗治疗原则：对于新诊断ITP病例：①患儿无出血或轻微出血（皮肤出血点或瘀斑）可不考虑血小板计数，处理措施为严密观察；②鼻出血持续15分钟或以上，应根据出血状况选择治疗方法。对于血小板计数稳定在30*109/L以上的持续性和慢性病例，要充分考虑激素和免疫抑制剂等治疗给患儿带来的风险。在急性出血期间以住院治疗为宜，尽量减少活动，避免外伤，明显出血时应卧床休息。应积极预防及控制感染，避免服用影响血小板功能的药物（如阿司匹林等）。治疗其主要药理作用是：降低毛细血管通透性；抑制血小板抗体产生；抑制单核-巨噬细胞系统破坏有抗体吸附的血小板。常用泼尼松，剂量为1.5~2mg/(kg·d),分3次口服，血小板正常后缓慢减量、停药。激素治疗2~3周无反应者，应迅速减量、停药，查寻病因。出血严重者可用冲击疗法：地塞米松0.5~2mg/(kg·d),或甲泼尼龙20~30mg/(kg·d)静脉滴注，连用3天，症状缓解后改口服泼尼松。用药至血小板数回升至接近正常水平即可逐渐减量，疗程一般不超过4周。停药后如有复发，可再用泼尼松治疗。国际上推荐：儿童慢性型ITP,泼尼松4~5mg/(kg·d),分3次服用，连用3~4天，2~3周为1疗程，可连续4~5疗程。糖皮质激素治疗其主要作用是：①封闭巨噬细胞受体，抑制巨噬细胞对血小板的结合与吞噬，从而干扰单核-巨噬细胞系统吞噬血小板的作用；②在血小板上形成保护膜抑制血浆中的IgG或免疫复合物与血小板结合，从而使血小板免受吞噬细胞破坏；③抑制自身免疫反应，使抗血小板抗体减少。单独应用大剂量静脉免疫球蛋白的升血小板效果与糖皮质激素相似，常用剂量为每日0.4~0.5g/kg,连续5天静脉滴注；或每次1g/kg静脉滴注，必要时次日可再用1次；以后每3~4周1次。副作用少，偶有过敏反应。大剂量静脉免疫球蛋白治疗因患儿血液循环中含有大量抗血小板抗体，输入的血小板很快被破坏，故通常不主张输血小板；只有在发生颅内出血或急性内脏大出血危及生命时才输注血小板，并需同时予以肾上腺皮质激素，以减少输入血小板的破坏。血小板输注治疗现多主张采用腹腔镜脾切除术。脾切除有效率约为70%,适用于病程超过1年，血小板持续＜50*109/L(尤其是＜20*109/L),有较严重的出血症状，内科治疗效果不好者，手术宜在6岁以后进行。10岁以内发病的患者，其5年自然缓解机会较大，尽可能不做脾切除。术前必须做骨髓检查，巨核细胞数减少者不宜做脾切除。术前PAIgG极度增高者，脾切除的疗效亦较差。脾切除治疗目前主要用于治疗慢性ITP和难治性ITP；剂量为375mg/㎡,静脉滴注，每周1次，共4次；一般在首次注射4~8周内起效。利妥昔单抗TPO和TPO受体激动剂目前主要用于治疗难治性ITP；重组TPO,每日1μg/kg,连用14天，不良反应轻微。血小板生成素拟肽首次应用从1μg/kg,每周1次皮下注射开始，根据血小板计数每周增加1μg/kg,最大剂量10μg/kg。若持续2周PLT≥200*109/L,开始每周减量1μg/kg。PLT≥400*109/L时停药。若最大剂量应用4周，血小板计数未见上升，视为无效，停药。治疗目前主要用于治疗慢性ITP；环孢素3~5mg/(kg·d),分2次口服，开始治疗剂量可稍大，应根据血药浓度调整剂量，疗程3~4个月，主要副作用是肝肾功能损害。其他如长春新碱每次0.75~1mg/㎡,加0.9%氯化钠溶液静脉注射，每周1次，可连续用4~6次；环磷酰胺每次300~400mg/㎡,加5%葡萄糖溶液静滴，每1~2周1次，可连续用3~4次。亦可用硫唑嘌呤1.5~2.5mg/(kg·d),口服8~12周，观察疗效。对儿童慢性ITP应用细胞毒药物治疗一定要慎重，对其利弊要做综合评价。免疫抑制剂治疗达那唑（danazol)是一种合成的雄性激素，对部分病例有效，剂量为10~15mg/(kg·d),分次口服，连用2~4个月。干扰素-a2b对部分顽固病例有