实体瘤脑转移瘤诊疗指南（EANO版）主要内容

实体瘤脑转移瘤诊疗指南（EANO版）主要内容

摘要：

由于脑转移瘤的诊断和治疗手段不断增加并且愈加复杂多样化，使得他转

移瘤患者的规范化治疗成为一个需要迫切解决的问题。2014年欧洲神经

肿瘤委员会（EANO）发起了一项多学科工作，旨在制定实体瘤脑转移瘤循证

医学指南。

本文给出了这些指南，是对证据和建议的共识审查，涉及到应用神经影像学

和神经病理学的诊断、分期、预后因素及不同治疗方法的选择。具体来说,

我们提供了以下治疗方法:手术、立体定向放疗/立体定向分级放疗、全脑

放疗、化学治疗和靶向治疗（特别是针对非小细胞肺癌、黑素瘤、乳腺癌和

肾癌），以及支持治疗。

实体肿瘤脑转移是一种严重的神经系统并发症，并且是癌症患者高发病率

与死亡率的重要原因。脑转移瘤是最常见的颅内肿瘤，新诊断的脑转移瘤

的发病率是新诊断的原发性恶性脑肿瘤的发病率的3-10倍［1］。

脑转移瘤的发病率随着时间的推移而逐渐增加，这也是由于越来越多地使

用神经影像学检查和积极改善全身疾病的治疗所导致的。大多数脑转移瘤

患者的预期寿命是有限的，因为脑转移灶的出现往往被视为肿瘤转移终末

期的标志,但脑转移瘤病灶较局限的患者使用强化治疗后可能获得更好的

结果。

掌握Karnofsky表现状态（KPS评分）、年龄、颅外肿瘤活性、脑转移

瘤病灶数量、原发肿瘤类型/分子亚型等最具价值的预后因素相关信息，才

是预测患者预后的关键。在这方面，一些预后指数已被研究出来，用以区分

不同预后患者的亚组［2,3］。

本指南旨在为临床医生提供以证据为基础的建议和专家意见共识,帮助其

更好的治疗成人实体瘤脑转移瘤。检索文献证据的搜索策略和选择标准

可以在表一中找到，治疗推荐可以在表2-6中找到。

诊断方法

通过对神经影像、分期、神经病理诊断的最终诊断做了综述，但没有分级。

这部分内容可以在辅助材料中找到。

新诊断脑转移瘤的治疗

手术

三项山期临床试验比较了单纯WBRT和WBRT后再行手术切除的疗效

比较［4-6］。

前两项实验尽管报道了接受联合治疗患者的有生存获益（联合治疗组中位

生存期为10月，而对照组为4-6月），但说服力不强。Patchell的研究中，

接受手术治疗的病人脑转移瘤复发率更低（联合治疗组为20%,对照组为

52%）,功能独立时间更长。第三项实验纳入了更多患有活动性全身疾病的

患者（约为80%,前两项实验为30%-40%）,并且患者的KPS评分较低。

实验结果显示,WBRT之后再行手术治疗没有明显的生存获益［6］。然而，

有相当一部分被纳入仅接受WBRT组的病人实际上也接受了手术治疗，

这可能缩小了两组患者的生存期差距。由于缺乏患者治疗前的MRI资料，

因此不能完全排除包含多发性脑转移的患者。总体而言，这项研究设计和

执行存在欠缺，使得可获取的信息量减少。综上所述，在WBRT基础上，手

术切除治疗患者的所达到的生存获益I类证据有限，这可能是被全身疾病得

到有效控制和良好颉!状态的患者亚组所限制。

手术切除病灶让大多数患者的颅内高压症状得到立即缓解,同时降低局灶

性

神经功能缺失和减少癫痫发作,以及快速减少糖皮质激素类药物的应用剂

量。使用如术前功能MRI、术中神经导航系统和皮质图等图像引导系统，

可以使全部切除脑转移灶后的发病率降到更低（IV级）［7］。据报道，多达20%

患者术后早期MRI可检测到肿瘤残余病灶，这与术后局部复发风险增加有

很大关系(nib级)网。

近期有综述分析了手术技术对仅有单发脑转移灶的患者术后并发症的发

生率、功能预后及局部复发风险的影响(nib)［9］。软脑膜转移是其并发症

之一，

尤其是对于颅后窝转移瘤的患者，〃完整〃切除比〃零碎〃切除后肿瘤局部

复发率低很多(5%-6%vsl3.8%)(inb级)［10］。

对有2-3个脑转移灶的患者,若其功能状态良好且全身疾病控制得当手

术完全切除的效果与单发转移灶的治疗效果相当

SRS

立体定向放射治疗(SRS)是使用坚定的固定装置和图像引导的组合在一个

部分中给出的高精度局部照射。多个静态或移动光束的收聚实现了从目标

到周围正常结构的陡峭剂量下降,允许对肿瘤进行高剂量辐射，而对周围正

常脑组织的损害小、风险低。

由于大体球形和清晰的病理边缘,SRS最适用于小的脑转移瘤病灶。剂量

与肿瘤大小成反比［12］。放射治疗肿瘤组(RTOG)9005研究［13］已经描述

了SRS的最大耐受剂量，其入组患者包括先前已经照射的原发性脑肿瘤

和脑转移病灶的混合者。建议剂量分别为:病灶直径420mm的为24

Gy,21-30mm的为18Gy,和31-40mm的为15Gy。针对体积大的肿

瘤或接近关键性神经结构区的肿瘤使用高倍单次辐射剂量具有显著毒性

风险而尝试采用低分级方案可以达到肿瘤的有效局部控制,且相关毒性副

作用在可接受范围内。然而，仍然缺乏比较立体定向分级放射治疗(SFRT)

与单剂量SRS的随机对照研究。

单剂量SRS治疗新诊断且转移瘤病灶数量有限(1-3)的脑转移瘤患者，治

疗1年时80%-90%的患者达到了肿瘤局部控制(定义为肿瘤体积缩小

或抑制肿瘤生长):症状改善和中位生存期为6-12月(Illa级)［14］。患有

单一病灶、颅外疾病控制好、KPS评分70%以上的患者获得较长的存活

期［15,16］。如黑素瘤和肾细胞癌等放射抵抗性肿瘤的转移瘤与放射敏感

性肿瘤的转移瘤一样，对SRS也有反应［1刀。年龄较大的患者仁80岁)

和年轻患者的对SRS的反应一样［18］。以卜刀或线性加速器(Linac)为基

础的手术后SRS治疗结果相似。

一项随机对照III期临床研究(RTOG9508),入组对象为有1-3个脑转移

灶的患者，通过递归划分分析预后分级进行分层,评价在WBRTQ9］基础

上增加SRS的价值。研究结果显示在治疗6个月后，联合治疗组表现出

更好的肿瘤局部控制效果和表现状态Q类)。然而，生存优势仅表现在单病

灶的转移瘤患者上(6.5月vs4.9月)。一篇对RTOG9508试验的二次分

析发现，按分级预后评估(GPA)分类将患者进行分层后，在WBRT基础上

联合SRS可以使预后良好（GPA3.5-4.0）的患者取得显著的生存获益，不

管他们是否有1-2个脑转移病灶，还是有3个［20］。相反,这种益处并不

扩展到GPA分值较低且有2-3转移转移灶的患者。

在过去的5-10年中,SRS已经被越来越多地用于脑转移瘤病灶较多的患

者中，这主要得益于技术的改进，使得在保持精确度和准确度的同时可以

提高递送SRS的速度。一项前瞻性、多中心的日本研究调查了1194例

患者，这些患者按脑转移病灶个数被分为三组:L2-4和5-10个脑转移

灶。对所有患者均单独使用SRS,结果发现在有2-4和5-10个脑转移

灶的两组患者的OS相同Q0.8月），且治疗相关毒性率接近一致（Dia级）

［16］。转移灶的累积体积被视为一个重要的预后因素,而不是转移灶的数量

［16］。

10%・40%的患者报道有放射外科手术治疗后的早期、早期延迟和晚期并

发症,但严重并发症很少见［21］，这可能与有限随访时间有关。推测因水肿

导致的急性反应可在治疗后2周内发生，包括头痛、呼吸困难、呕吐，严

重的神经功能缺失和癫痫。这些反应通常与类固醇药物治疗反应相反。

据报道1%~17%的患者出现晚期并发症徵月到数年），如出血和放射性

坏死。在SRS后出现的治疗相关变化，如对比度增强、坏死、水肿和MRI

质量效应等，难以与肿瘤进展区分：在这方面,尽管难以诊断，但2-氟-2-脱

氧葡萄糖或氨基酸PET、MRI灌注成像和MR波谱成像可能提供少许

有价值的信息［22］。

放射性坏死通常用糖皮质激素类药物治疗。高压氧或抗血管内皮细胞生长

因子贝伐单抗可以使血管通透性稳定或正常化，用于对糖皮质激素类无反

应的患者［23］。部分患者仍需手术切除。据报道,SRS后的放射副反应的

风险随着病灶大小的增加而增加,1年累积发生率为13%-14%［24］0发

现这些副反应出现及改善时间范围较广。目前还没有关于用质子放射外

科手术治疗脑转移的文献报道［25］。

手术vsSRS

由于不是随机的，并且可能受到选择偏倚的影响，大多数比较手术和SRS

治疗效果的研究结果均类似（nib类）［26-28］。

SRS被认为是较少侵入性的治疗手段，可以在门诊中进行，并且比手术更具

成本效益。对于病灶较大的患者，可能需要长期给予类固醇药物。

手术或SRS后的WBRT

尽管有研究表明WBRT可以摧毁经过手术全切治疗或SRS后在原始肿

瘤部位或颅内远处部位残存的肿瘤病灶,但对于是否手术全切治疗或SRS

后辅助性使用WBRT一直很有争议［29,30］。

已经有三项大型III期临床试验［31-33］和Meta分析［34］表明，对于具有

有限数量的脑转移病灶患者，在完成手术或SRS手术后，如果遗漏

WBRT,会导致大脑局部病灶和病灶控制明显变差，但不影响患者功能独立

和总生存期（I级）。

美国［31］和日本［32］的试验包括患有稳定和进行性全身疾病的患者，而欧

洲试验［33］仅限于具有稳定的全身疾病的患者，即那些可以通过改善颅内

控制最大限度地取得生存获益的患者。

近期，一项比较SRS单独用与SRS联合WBRT的3项随机试验的个

人患者数据Meta分析［35］结果表明，对于具有1~4个病灶的脑转移患

者，单独使用SRS可以使得年龄＜50岁的患者在不降低的情况下获得

存活优势;相反，在年龄＞50岁的患者中，联合WBRT降低了新的脑转移

的风险，但不影响生存。

-项日本试验的二次分析时，通过GPA评分将患者回顾性分层,结果发

现,具有较高GPA评分（2.5-4.0）的非小细胞肺癌（NSCLC）亚组患者相比

单独接受SRS,接受SRS联合WBRT可以取得更好的生存获益（中位

生存期16.7月vs10.7月）［36］。这些是探索性假设，需要进一步研究。

对于脑转移灶＞3cm或有活动性全身疾病的患者，手术后行辅助性WBRT,

可以有效降低患者颅脑病灶局部和远处复发风险（Hlb级）［3刀。

辅助性WBRT对认知功能和生活质量的影响已经在很少的研究中进行了

分析。Aoyama等人［38］研究比较接受SRS单独治疗与SRS联合

WBRT治疗的患者的神经认知功能。无论患者最初接受哪种治疗才妾受辅

助性WBRT后2-3个月，超过50%的患者微型心理状态检查评分得到

显着改善，随后长期幸存者(高达36月)的神经认知功能恶化。Chang等

人［39］在一项小的随机试验中发现，与接受SRS单独治疗的患者相比接

受SRS联合WBRT治疗的患者在治疗4个月后有着较高的学习和记

忆功能下降的风险。

一项随机HI期临床试验(Alliance试验)研究比较有1・3个颅内转移灶的

患者接受SRS单独治疗与接受SRS联合WBRT后主要神经认知功能

变化,该试验主要终点定义为3个月内任何6次认知测试中的基线下降

［40］e与单独使用SRS相比，患者接受SRS联合WBRT后神经认知功

能显著下降(88%vs61.9%)(1类),立即召回能力(31%vs8%)更多恶化，延

迟回忆(51%vs20%)和语言流畅(19%vs2%)e

欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)的一项的生活质量分析

(22952-26001试验)显示:1年以上的随访在全球卫生相关生活质量方面

没有显着差异,但接受辅助性WBRT治疗的患者的身体功能和认知功能

评分暂时性降低,且更容易疲劳Q类)［41］。

基于这些试验结果，美国辐射肿瘤学会(ASTRO)已经在〃选择智慧〃运动中

不建议为有限数目的脑转移瘤患者常规在SRS基础上联合辅助性

WBRT。

手术切除术后需要辅助性WBRT的问题仍不太明确，有随机试验报道仅

单独手术治疗后脑转移瘤局部复发的风险增加，尽管仍然不清楚采用拯救

性局部治疗的主动监视是否与以WBRT形式的早期额外治疗一样有效。

术后辅助SRS或立体定向分级放疗(SFRT)

手术后辅助SRS是减少手术后脑转移瘤局部复发的一种方法，同时避免

WBRT的认知后遗症。一些回顾性临床研究［42-44］和一项前瞻性II期临

床试验［45］表明1年局部控制率约80%(70%-90%)和中位生存期为

10-17月(IHa级)，这表明术后辅助SRS与WBRT一样可以有效达到肿

瘤局部控制。另一种方法是使用SFRT,假定其与较大病灶的出现放射性

坏死的低风险相关［44-46］。

目前，手术后辅助SRS的风险和收益之间的平衡是未知的，仍有未解决的

问题,如最佳剂量和分级对生存、生活质量和认知功能的影响。相关随机

试验正在进行中。

与EORTC研究报告的手术或放射外科手术后行WBRT引起的放射性

坏风险(2.6%)相比，手术辅助SRS的放射性坏死风险似乎比较高

(9%-17.5%),并可能随时间增加(1年为7%,年为16%)［47-48］。

目前缺乏SRS后临床上同时出现放射性坏死和急性并发症发生的信息,

如癫痫发作，头痛和出血。辅助性SRS后的风险之一是控制慢性水肿的

类固醇依赖性，迄今为止，没有关于术后辅助SRS后类固醇类药物使用的

频率和持续时间的相关分析研究。

8%〜13%的患者［49,50］出现SRS治疗瘤灶切除后残余腔与脑膜炎复发

风险相关，特别是乳腺癌脑转移瘤Q年24%vs9%):接受WBRT是否会

降低脑膜炎复发风险仍未可知。

总之，目前尚无高水平证据支持脑转移手术后辅助性SRS或SFRT［51］O

WBRT

总体而言，在过去的不同研究中报道多达60%的患者表现出WBRT治疗

反应，然而神经系统改善可能部分归因于类固醇。WBRT后的肿瘤体积减

少与更好的神经认知功能和延长的生存期有关［52］。多发性脑转移患者单

独接受WBRT后的中位生存期为3~6月,1年存活率为10%-15%。

一篇研究了39项试验的Meta分析发现，与标准分级相比,改良的

WBRT剂量分级方案在OS、神经功能或症状控制方面没有优势(30Gyl

分割10次,20Gy分割5次）（1级）［53］O近期的一项关于NSCLC脑

转移患者（没有接受外科手术或放射外科手术治疗）的非劣性HI期临床试

验表明，在WBRT和支持治疗（I级）［54］之间没有显示OS和生活质量的

差异。

迄今为止，放射增敏剂并没有提供比常规放射治疗更明显的额外益处。

患者接受WBRT后发生轻度至严重程度的认知功能障碍,正在开发新的

方法（如神经保护药物，新的放射治疗技术等），以尽量减少WBRT的潜在

副作用。

在一项随机双盲、安慰剂对照的HI期试验（RTOG0614）中,在接受WBRT

期间和之后使用美金刚（一种神经保护性化合物），随着时间的推移会表现出

更好的认知功能，特别是延迟认知衰退的时间，并且降低记忆、执行功能和

处理速度下降的风险（3类）［55］。海马避免WBRT使用强度适形放射

治疗降低对海马的辐射剂量［56］,并且其与低剂量区肿瘤复发的风险增加

无关［5刀。一项单臂II期临床试验（RTOG0933）表明，海马避免可能与

WBRT诱导的记忆缺陷和生活质量有关（11b类）［58］,但这些发现需要在

目前正在进行的随机试验中去确认。

复发脑转移瘤的治疗

对于那些脑转移病灶局部复发且位置相对易切除、基本状态较好、颅外疾

病较稳定、卢页外病灶相对稳定、复发时间相对较长（＞6月）得患者，建议

脑转移瘤复发时再行手术治疗,这样可以改善患者的神经功能状态及延长

患者生存期（111b级）［7］。

WBRT后的拯救性SRS已被广泛使用（Illb级）［59-61］。一项大型回顾

性系列研究中［6口拯救性SRS的靶区内脑衰竭和远处脑衰竭的中位时间

分别为14月和1L7月,CNS死亡的中位时间为9.31月。

对于复发的脑转移瘤患者,已经在有限数量的患者中二次使用SRS,并且长

期放射性坏死的风险应该与潜在但未经证实的临床益处相平衡［62］。针对

新的脑转移瘤患者,SRS的初步疗程后，再接受多个SRS疗程治疗并且

继续推迟WBRT,可以获得高有效率的局部控制、低毒性风险、有利的整

体持续时间及较长的神经系统无进展生存期（PFS）［63］。

最近，一项大型回顾性研究报告显示，在接受多次SRS治疗的患者中,SRS

的第二个过程中需重新计算的总体积与患者的生存期相关,而不是脑转移

累计次数和GPA评分（Illb级）［64］。

化疗和靶向治疗

整体考虑

实体瘤脑转移瘤化疗研究的证据水平为IHa-b级［65］，反应率反映了原发

肿瘤的敏感性。小细胞肺癌的反应率相对较高(30%-80%),乳腺癌的反应

率次之(30%-50%),非小细胞肺癌的反应率较低Q0%-30%),黑色素瘤的

反应率最低(10%-15%)。脑转移病灶的反应性并不总是与颅外的原发灶

一致，大多数化疗敏感性肿瘤对化疗的反应性可与观察到的对放射治疗的

敏感性一致。

相对单独使用放射治疗，联合放化疗可以提高肿瘤的反应率,但并不能改善

患者的生存。

由于近期关于靶向治疗和免疫治疗的文献报道越来越多，因此对于靶向治

疗和免疫治疗证据的评论和分级仅限制在侧重于脑转移瘤的临床试验(主

要是II期试验)。

总体而言,不同分子亚型的脑转移对靶向药物的反应率似乎高于细胞毒药

物化疗后观察到的反应率。然而，迄今为止所研究的大多数靶向药物都是

小分子，如第一代酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),由于是活性外排转运蛋白的底

物,因此只有有限的血脑屏障(BBB)的渗透能力。

改变治疗计划或管理规则可以提高效率，如EGFR受体抑制剂厄洛替尼

脉冲剂量给药。发现有两个因素限制了可使用靶向药物对脑转移治疗效

果:一是原发肿瘤和脑转移瘤之间缺乏不可预测的分子一致性，二是快速

出现的二次耐药，其可以在全身发生，但不一定出现在中枢神经系统中。为

了克服所有这些限制，几种第二代和第三代小分子抑制剂正在研究中。

最后,尽管有许多关于免疫治疗和靶向治疗联合SRS治疗脑转移瘤的文

献报道,但关于这方面研究的文献报道仍然很缺乏［66,67］。在这方面，已经

提出SRS和免疫治疗后逐渐增加的放射性坏死风险［68］。

NSCLC脑转移瘤

粕类药物（如顺粕,卡钳）的单独使用或与其他药物（如依托泊苜，长春瑞滨,

培美曲塞）的联合使用,是治疗弥漫性NSCLC最常用的血液疗法,并已用

于脑转移的治疗，可以前期使用或放疗后复发时使用［65］。脑转移瘤对其

反应率与预期的全身反应相似，在化疗初期患者中表现较高。

靶向药物在有着敏感性EGFR和间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变的患者中

已显示活性。具有EGFR突变的NSCLC患者的脑转移EGFR络氨酸

激酶抑制剂（如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）的治疗反应率达到

60%-80%,完全反应率高达40%。患者的中位OS约为15-20月，颅脑

转移瘤PFS约为6.6-11.7月，均明显长于EGFR野生型患者［69］。

基于卢页内转移瘤对EGFR络氨酸激酶抑制剂（TKIs）的高反应率，对于

EGFR突变激活性的患者和无症状脑转移患者,可以单独使用TKI作为初

始治疗，而不是WBRT［70-72］o然而这种治疗方案可能与随后颅内复发

的较高风险有关。尽管不太可能避免以后对WBRT的需要，但早期使用

TKIs治疗脑转移瘤可以避免WBRT的不良副作用。另一种可供选择的

策略是使用颅内放射治疗（SRS或WBRT）联合TKIs,尽管这有一策略仍

有争议且待验证,但与单独使用TKIs或单独放疗或联合放化疗相比，可

以改善PFS和OS（IIIa类和mb级）［73,74］。一项来自中国的II期临床

研究表明WBRT联合厄洛替尼可以延长患者的PFS和OS（IIb级）［75］,

患者对其毒副作用可耐受。相反，对于不富含EGFR突变的NSCLC脑转

移患者，有II期（Ua和11b级）［76,7刀和III期（I级）［78］临床试验希冀证明

厄洛替尼联合SRS或WBRT治疗比单独放疗更优越,结果却失败了，因

此不推荐联合治疗方案。然而，有一项关于WBRT联合埃克替尼（另一种

EGFR抑制剂）的中国II期试验表明：与历史对照组相比，该联合治疗方案

可以改善患者生存期［79］。

NSCLC患者的其他药物改变是ALK基因的重排，其在脑转移和原发灶之

间似乎是恒定一致的［80］。具有ALK活化易位的NSCLC患者对用

ALK抑制剂克嘤替尼的治疗比较敏感［81］。一项临床回顾性分析试验

（PROFILE）表明:克睫替尼在治疗ALK重排的NSCLC患者（具ALK抑

制剂幼稚且有脑转移）时,3个月的治疗可以使得55%的患者颅内病灶得

到控制。在放射治疗初始和预照射患者中观察到，克立替尼可以到达

18%-33%的反应率（REQST标准，一种实体瘤反应评估标准）（Illb级）。反

应一般都比较短暂，大多数患者仍需要随后的WBRT。是否应在克嘤替尼

有效反应期或肿瘤进展后立即使用WBRT,目前仍无明晰结论。最近，一项

多中心回顾性研究表明,ALK重排NSCLC脑转移患者接受放疗（SRS和/

或WBRT）和ALK抑制剂（克嘤替尼，色瑞替尼，艾乐替尼），可以延长患者

的OS（约49.5月）（IIIb级）［82］。

一项临床II期临床研究表明，贝伐珠单抗联合紫杉醇和卡粕的治疗无症状

的NSCLC脑转移瘤患者表现出些许疗效，且安全性可接受（11b级）［8刃。

最近，一项II期临床试验的早期分析显示:程序性细胞死亡蛋白1抑制剂派

姆单抗治疗未经治疗或放射早期的NSCLC脑转移瘤患者［84］,具有一定

的疗效，试验仍在进行中。

乳腺癌脑转移瘤

对于治疗乳腺癌脑转移患者，单独或联合使用卡培他滨，环磷酰胺,5-氟尿

口密陡，甲氨蝶吟，长春新碱，顺钳和依托泊苜得化疗方案具有很好的疗效［65］。

一项II期临床研究中发现，基于曲妥珠单抗的全身化疗和WBRT在治疗

Her-2（+）的乳腺癌患者时，双重EGFR和Her-2络氨酸激酶抑制剂拉帕

替尼表现出适度的活性（Hb级）［85］。在6%的患者中观察到CNS对拉

帕替尼的客观反应,21%的患者的CNS病变体积减少之20%。另一项II

期单臂研究（LANDSCAPE）已经显示,拉帕替尼联合卡培他滨在放射治疗

初始的Her-2阳性乳腺癌脑转移患者中的产生持久的反应，其比例高达

65%（IIb级）［86］。一项U期临床试验发现，来那替尼（HER2TKI）治疗已接

受WBRT或SRS治疗的Her-2阳性乳腺癌脑转移患者时，其反应率

为8%,OS为8.7月（Hb级）［8刀。

由于缺乏前瞻性试验，目前还不清楚曲妥珠单抗是否可以渗透通过已明确

有脑转移灶的BBB彳艮好的发挥其药物活性［88］。几例病例报告和小样本

病例研究表明，曲妥珠单抗emtansine（抗体-药物结合物,T-DM1）可能对

Her-2阳性乳腺癌脑转移患者有治疗效果（IV级）［89,90］。关于不同抗

Her-2药物的组合,仅有少数数据可用，而关于内分泌治疗，目前还没有可

靠数据。

黑色素瘤脑转移瘤

福莫司汀（反应率为5%-25%）和替莫理胺（反应率为6%-10%）作为单一

用药或与WBRT联合使用，是有效治疗黑色素瘤脑转移的活性剂［65,91］。

伊匹单抗是针对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4的人单克隆抗体，其可

增强抗肿瘤的免疫反应。尽管伊匹单抗不能穿过BBB,但其可以激活免疫

系统和促进淋巴细胞迁移到脑中，使得脑实质也具有抗肿瘤作用［92］。在

一项关于伊匹单抗治疗转移性黑色素瘤的H期临床研究中，募集的15名

患者中有12人为肿瘤脑转移［93］。其中2例患者获得部分缓解（PR）,3

例患者疾病稳定（SD）。达到PR的患者和1例达到SD的患者的OS

均超过4年。

在一项法国扩展接入计划（EAP）中的回顾性研究发现,38例黑色素瘤脑

转移患者，有3例达到PR和5例达到SD,1年生存率为10.5%［94］o

一项开放单臂II期临床试验包含2个队列:51名无症状脑转移瘤患者

（队列A）和21名接受糖皮质激素治疗的有症状脑转移患者（队列B）（IIb

级）［95］。经过12周治疗后,A队列中26例患者疾病达到有效控制（包

括完全缓解［CR］、PR和SD）,B队列中有10例达到有效控制,A、B队

列患者的中位OS分别为7.0月和3.7月。两队列患者的颅内和颅外

的疾病反应率无明显差异，神经系统毒性反应主要为1-2级。

一项单臂H期临床试验［96］研究NIBIT-M1（主要是寡聚体酶）治疗86例

接受过伊匹单抗和福莫司汀治疗的黑色素瘤患者，其中20例患者入组时

为无症状表现。试验结果显示其中10例患者获得疾病控制，中位PFS

和OS分别为4.5月和13.4月。在针对3期和4期黑素瘤和无症

状性脑转移患者的EAP研究中，伊匹单抗的控制率为27%,其中4例获

得CR和13例获得PR,中位PFS和OS分别为2.8月和4.3月，大

约1/5的患者在伊匹单抗治疗1年后仍存活［97］。化疗［96］或放疗［98］

可以诱导肿瘤抗原的释放,从而增加伊匹单抗的抗肿瘤活性。

在治疗黑色素瘤患者过程中发现一种远端效应，即一处病变的放射治疗引

起非照射区病变的缩小［99］。与伊匹单抗联合使用的放射治疗的顺序和时

间尚未得到充分阐述口00,101］。总而言之，伊匹单抗的免疫治疗作用对黑

色素瘤脑转移患者明显有效具有活性,并且其在颅内和颅外病灶中的作用

似乎接近。而对于有症状的黑色素瘤脑转移患者，其效果较小，可能与皮质

类固醇的治疗有关或者预后本来就较差。已经建议［84,102］使用程序性细

胞死亡蛋白1抑制剂（如派姆单抗和纳武单抗）治疗黑色素瘤脑转移患者。

v-raf鼠肉瘤病毒基因同系物Bl（BRAF）的突变发生在约50%的黑素瘤

中，导致丝裂原活化蛋白激酶途径的组成型激活，并且BRAF突变状态通常

在颅外肿瘤和脑转移之间是一致的［103］。