药物化学 第2版 课件汇 孟姝 第8-13章 消化系统药物-维生素

第八章消化系统药物目录抗溃疡药01促胃动力药和止吐药02第一节

抗溃疡药基础知识消化系统疾病是指发生在口腔、唾液腺、食管、胃、肠、胆、胰腺、腹膜及网膜等脏器的器质性和功能性疾病，是一种较常见的多发病，以功能性消化不良、消化性溃疡、慢性胃炎、急性胃肠炎等急性胃肠道疾病为主。根据临床治疗目的，消化系统药物可分为抗溃疡药、助消化药、促动力药、止吐药、催吐药、泻药和止泻药、肝胆辅助治疗药等。本章主要介绍抗溃疡药、促胃动力药和止吐药。一、概述消化性溃疡（Pepticulcer,PU）是一多发病、常见病，以十二指肠溃疡（Duodenalulcer,DU）和胃溃疡（Gastriculcer,GU）为主，其主要症状表现为腹胀、反酸、嗳气，或伴有胃部疼痛等，严重者会引起胃穿孔、胃出血和胃癌等严重的并发症。胃溃疡的成因黏膜、黏液局部黏膜的血流十二指肠的反溃抑制胃酸、胃蛋白酶的分泌黏膜的损伤细菌感染胃酸分泌机制H2R：H2受体；GR：胃泌素受体；MR：乙酰胆碱受体抗溃疡药分类抗溃疡药抗微生物药物抗蒜药抑制胃酸分泌药胃黏膜保护药氢氧化铝、碳酸氢钠雷尼替丁、奥美拉唑硫糖铝、米索前列醇阿莫西林、克拉霉素二、H2受体拮抗剂组胺过敏反应H1受体H2受体壁细胞，抑制胃酸分泌组胺的结构改造二、H2受体拮抗剂常见的H2受体拮抗剂1.咪唑类2.呋喃类二、H2受体拮抗剂常见的H2受体拮抗剂3.噻唑类4.哌啶类5.其他类二、H2受体拮抗剂组胺H2受体拮抗剂的构效关系大部分H2受体拮抗剂的化学结构由三部分组成碱性基团或碱性基团取代的芳杂环，该部分与受体结合，是主要的药效基团；四原子柔性基团；平面型的脒脲基团或可部分离子化的极性基团，这类基团能在生理pH值条件下离子化程度低，能和受体形成氢键，增强和受体的结合力。二、H2受体拮抗剂化学名N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍典型药物又名甲氰咪胍、甲氰咪胺、泰胃美西咪替丁典型药物西咪替丁白色或类白色晶体性粉末，略带硫气味，几乎无臭，味微苦涩。易溶于甲醇，溶于乙醇，在异丙醇中略溶，水中微溶，不溶于乙醚；熔点为140~146℃。性状特点典型药物（1）本品含有咪唑基，其饱和水溶液呈弱碱性，可溶于稀矿酸。西咪替丁化学性质典型药物（2）结构中的氰基在过量酸中水解成胍类化合物而失去活性。（3）本品灼烧，则产生硫化氢气体可使湿润的醋酸铅试纸变黑，

可用于鉴别。西咪替丁化学性质典型药物西咪替丁临床作用本品主要用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、卓－艾综合征、上消化道出血、反流性食管炎、高酸性胃炎等；典型药物西咪替丁副作用（1）能抑制细胞色素P450酶活性，与其他药物合用时可

能降低合用药物代谢，使其药理作用或毒性增强；（2）可通过血脑屏障，具有一定的神经毒性，老人、幼儿

或肝肾功能不全的患者，宜慎用；（3）具有抗雄性激素作用，用药剂量较大时可引起男性乳房

发育、女性溢乳、性欲减退、阳萎、精子计数减少等，

停药后即可消失。典型药物盐酸雷尼替丁化学名N’-甲基-N-[2-[[5-[（二甲氨基）甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐。又名甲硝呋胍、呋喃硝胺、善胃得、胃安太定。典型药物盐酸雷尼替丁性状特点本品为类白色至淡黄色结晶性粉末；有异臭，味微苦带涩。极易潮解，吸湿后颜色变深；易溶于水和甲醇，略溶于乙醇，几乎不溶于丙酮；熔点137～143℃，熔融时同时分解。典型药物盐酸雷尼替丁化学性质（1）在干燥条件下性质稳定，在室温干燥条件下保持3年

含量不下降，温度、光照可影响其稳定性，应避光、

密封，在干燥处保存。（2）饱和水溶液呈碱性，在稀矿酸中溶解，临床常用其盐

酸盐。（3）本品灼烧，则产生硫化氢气体可使湿润的醋酸铅试纸变

黑，可用于鉴别。典型药物盐酸雷尼替丁化学性质（4）含双建，有顺反异构体。反式顺式有效无效典型药物盐酸雷尼替丁临床作用本品作用比西咪替丁强5~8倍，临床主要用于治疗十二指肠溃疡、良性胃溃疡、术后溃疡、反流性食管炎及卓－艾综合征等，具有高效、速效和长效的特点。该药物副作用比西咪替丁小，无抗雄性激素作用。与肝药酶P450的亲和力仅为西咪替丁的1/10，因此与其他依靠肝药酶代谢的药物合用影响较小。三、质子泵抑制剂质子泵抑制剂（protonpumpinhibitors，PPI）即H+/K+—ATP酶抑制剂，可阻断胃酸分泌过程的最后一个环节，对各种机制导致的胃酸分泌均有抑制作用，是已知的对胃酸分泌抑制作用最强的一类药物。三、质子泵抑制剂发展1970年1977年1988年三、质子泵抑制剂临床常用质子泵抑制剂化学名5-甲氧基-2-[[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑典型药物又名洛赛克、安胃哌唑奥美拉唑典型药物奥美拉唑性状特点白色或类白色结晶性粉末；无臭；遇光易变色。在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；熔点156℃。典型药物奥美拉唑化学性质（1）本品结构由苯并咪唑环、吡啶环和链接这两部分的亚磺

酰甲基构成，其水溶液显弱酸性和弱碱性。典型药物奥美拉唑化学性质（2）在碱性环境下比较稳定，在酸性环境下分解产生砜化物

和硫醚化物，出现变色、浑浊或沉淀。（3）本品结构中S原子有手性，具有光学活性，为外消旋体，

其中S型异构体活性更强。单一的S型异构体命名为埃索

拉美唑。S异构体R异构体典型药物奥美拉唑体内代谢本品体外无活性，进入胃壁细胞后，在酸性环境下生成活性代谢产物次磺酰胺，次磺酰胺与H+/K+—ATP酶上的巯基作用，形成二硫键，使H+/K+—ATP酶失活，产生不可逆的抑制作用。典型药物奥美拉唑临床作用本品本品主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡；与抗生素联合使用可用于治疗幽门螺旋杆菌相关的消化性溃疡。第二节胃动力药和止吐药一、胃动力药胃动力指的是胃部肌肉的收缩蠕动力，包括胃部肌肉收缩的力量和频率。胃动力低下时，胃内容物排空时间延长，可引起许多胃肠疾病，如恶心、呕吐、胃灼热、餐后不适及消化不良等，并可引起胃食管反流，肠梗阻等。一、胃动力药胃动力药也称为促动力药，是促使胃肠道内容物向前移动的药物，临床上用于治疗为动力不足相关的疾病，如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等。常用胃动力药分类一、胃动力药常用胃动力药分类作用机制药物名称药物结构拮抗多巴胺D2受体甲氧氯普胺多潘立酮促进乙酰胆碱释放西沙比利化学名N-[(2-二乙氨基)乙基]-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺典型药物又名胃复安、灭吐灵甲氧氯普胺典型药物甲氧氯普胺性状特点本品为白色结晶性粉末；无臭，味苦；在三氯甲烷中溶解，在乙醇或丙酮中略溶，在乙醚中极微溶解，在水中几乎不溶；在酸性溶液中溶解；熔点为147～151℃。典型药物（1）本品含有叔胺和芳伯氨结构，具有碱性；因含有芳伯氨

基，可发生重氮化反应。甲氧氯普胺化学性质典型药物（2）本品为多巴胺受体阻断药，其结构类与普鲁卡因胺类似，

但无麻醉和心脏作用。甲氧氯普胺化学性质（3）本品与硫酸共热，显紫黑色，加水，有绿色荧光，简化

后消失，可用于鉴别。典型药物甲氧氯普胺本品具有促动力作用和止吐作用，是第一个用于临床的胃动力药，可用于治疗慢性功能性消化不良引起的胃肠运动障碍，如恶心、呕吐等，还可用于肿瘤放化疗引起的各种呕吐。临床作用典型药物甲氧氯普胺本品易通过血脑屏障和胎盘屏障，有中枢神经系统的副作用，常见嗜睡、倦怠和头晕等。副作用化学名5-氯-1-[1-[3-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)丙基]-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮典型药物又名吗丁啉多潘立酮典型药物多潘立酮性状特点本品为白色或类白色粉末，为溶于乙醇和甲醇，几乎不溶于水；熔点242.5ºC。典型药物多潘立酮化学性质本品为苯并咪唑类化合物，水溶液显碱性，可与马来酸成盐。典型药物多潘立酮体内代谢本品存在“首过效应”肝代谢和肠壁代谢，多潘立酮口服的生物利用度较低，禁食者口服多潘立酮的生物利用度为14%；药物分布以胃肠局部最高，血浆次之；几乎全部在肝内代谢，口服半衰期为7～8h，主要以无活性的代谢物形式随粪便和尿排泄。典型药物多潘立酮临床作用本品为外周多巴胺受体拮抗剂，直接阻断胃肠的多巴胺受体，能增强食道的蠕动和食道下端括约肌的张力，促进胃蠕动和排空。抑制恶心、呕吐。本品对血脑屏障的渗透力差，对脑内多巴胺受体几乎无拮抗作用，因此无精神和中枢神经的副作用。二、止吐药呕吐是通过胃强力收缩迫使胃内容物经口排出的病理生理反射。从某种意义上说呕吐是机体的一种保护性作用，它可把对机体有害的物质排出体外。但是剧烈的呕吐可能妨碍食物的摄入、导致失水、电解质紊乱、酸碱平衡失调、营养障碍，甚至发生食管贲门黏膜裂伤等并发症。某些疾病，如妊娠、癌症患者的放化疗治疗都可引起恶心呕吐，需要进行止吐治疗。二、止吐药常见止吐药分类分类代表药物药物结构抗胆碱药地芬尼多抗组胺药苯海拉明多巴胺受体拮抗剂硫乙拉嗪5-羟色胺受体拮抗剂昂丹司琼昂丹司琼神经激肽受体拮抗剂阿瑞吡坦化学名2，3-二氢-9-甲基-3-[(2-甲基咪唑-1-基)

甲基]-4(1H)-咔唑酮盐酸盐二水合物典型药物又名奥丹西隆盐酸昂丹司琼典型药物盐酸昂丹司琼性状特点本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦；易溶于甲醇，略溶于水，微溶于丙酮；熔点175~180℃，熔融同时分解。典型药物盐酸昂丹司琼化学性质（1）本品有叔胺和咪唑结构，呈碱性，临床常用其盐酸盐。典型药物盐酸昂丹司琼化学性质（2）本品具有手性碳原子，具有光学异构体，临床用其外消

旋体。有研究表明，R构象活性较大，对心脏毒性较S构象小。典型药物盐酸昂丹司琼临床作用本品为强效、高度选择性的5-HT3受体拮抗药，能有效地抑制或缓解由细胞毒性化疗药物和放疗引起的恶心呕吐，其疗效优于甲氧氯普氯普胺，但对晕动病及阿扑吗啡引起的呕吐无效；临床主要用于癌症放化疗引起的呕吐，也可用于预防和治疗手术后引起的恶心呕吐。化学名5-[2(R)-[1(R)-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基甲基]-3，4-二氢-2H-1，2，4-三唑-3-酮典型药物又名阿瑞匹坦阿瑞吡坦典型药物阿瑞吡坦性状特点本品为灰白色至带黄色水晶般固体，不溶于水，微溶于乙腈，可溶于乙醇，熔点75~76℃。典型药物阿瑞吡坦体内代谢本品口服后4h可达血药峰浓度，生物利用度为60%～65%。食物对本品的体内药代动力学影响不大；可透过血-脑脊液屏障，在脑脊液中分布亦较多；主要在肝内代谢，通过细胞色素CYP3A4和CYP1A2代谢，消除半衰期为9～13h。本品血浆蛋白结合率不低于95%，几乎不能被血液透析所清除。典型药物阿瑞吡坦临床作用本品属于神经激肽受体拮抗剂，能阻滞神经激肽受体，独断呕吐反射的形成，主要用于化疗后的急性和延迟性恶心或呕吐发作。本品具有中枢神经系统副作用，常见嗜睡和疲乏。谢谢聆听！——乐山职业技术学院徐娇第九章合成抗菌药物及其他抗感染药物目录喹诺酮类抗菌药01磺胺类药物及抗菌增效剂02抗结核药03抗真菌药04抗病毒药05抗寄生虫病药06第一节喹诺酮类抗菌药一、概述具有1，4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸（吡酮酸类）基本结构的合成抗菌药，广泛用于消化系统、呼吸系统及泌尿系统感染。喹诺酮类抗菌药的发展第一代萘啶酸为代表。抗菌谱窄，易产生耐药性，作用时间短，中枢副作用较大，现已不用。第二代吡哌酸等抗菌谱扩大，对变形杆菌和绿脓杆菌也有效,副作用较少。第三代诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等。抗菌谱广，对G-菌、G+菌作用强,对支原体、衣原体、军团菌及分支菌也有效，耐药性低，毒副作用小。第四代莫西沙星、加替沙星等，除对革兰阴性菌有强大的抗菌作用，增强了抗革兰阳性菌、支原体、衣原体、军团菌以及分支杆菌的活性。一、概述一、概述喹诺酮类抗菌药的构效关系一、概述DNA螺旋酶（又称拓扑异构酶Ⅱ）和拓扑异构酶Ⅳ。喹诺酮类抗菌药的作用机制作用靶点具体来说喹诺酮类药物以氢键与以上两个酶形成稳定的拓扑异构酶-DNA-药物三重复合物，使细菌DNA超螺旋过程受阻，干扰细菌细胞的DNA复制而呈现杀菌作用。化学名1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪-1-基）-1H-喹啉-3-羧酸典型药物又名氟哌酸第一个上市的氟喹诺酮类抗菌药诺氟沙星（Norfloxacin）典型药物诺氟沙星（Norfloxacin）1本品为酸碱两性化合物，易溶于醋酸、盐酸和氢氧化钠溶液。2本品分子中的叔胺基因可与丙二酸与乙酸酐在80~90℃反应，显红棕色。3本品具有氟化物的反应，经氧瓶燃烧破坏后，吸收液与茜素氟蓝和硝酸亚铈试液作用生成蓝紫色配伍物。用药时应考虑什么问题？课堂讨论本品结构中3-位羧基和4-位酮基，极易和钙、镁、锌等金属离子生成螯合物，抗菌活性降低，使体内的金属离子流失，由于本类可影响软骨发育。孕妇、哺乳期妇女、18岁以下未成年人禁用这类药物，同时该类药物不宜和牛奶等含钙、铁等的食物和药品同时服用。近年来发现该类药物引起的肌腱病损也与药物引起体内镁离子浓度下降有关。典型药物贮存本品在室温、干燥条件下相对稳定，光照下分子中的哌嗪环及氟分解产生光敏反应及光毒性。本品在酸性条件下回流可发生脱羧，生成3-脱羧产物。故本品应遮光、密封，在干燥处保持。用途本品为最早应用于临床的第三代喹诺酮类药物，具有较号的组织渗透性，临床上主要用于治疗敏感菌引起的肠道和尿路感染。诺氟沙星（Norfloxacin）典型药物盐酸环丙沙星（CiprofloxacinHydrochloride）化学名为（S）-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基哌嗪-1-基）-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸，又名左氧沙星。本品为氧氟沙星的左旋体，为手性药物其体外抗菌活性是氧氟沙星的2倍，适用于敏感菌引起的泌尿生殖系统、呼吸道及胃肠道等感染。课堂讨论某患者因患支气管炎，连续服用喹诺酮类药物几天后，小便呈现了混浊现象，且外出后皮肤出现了红斑，并伴有水疱产生。请从药物化学角度分析该案例。喹诺酮类药物的水溶性小，若服药期间饮水少时就容易产生结晶尿，使小便呈现混浊现象，尤其在碱性尿液中更易发生，少数药物经日光照射，出现光敏反应，使皮肤出现过敏反应，使皮肤出现过敏反应症状。因此用药期间应多饮水，保持24小时排尿量在1200ml以上，且应尽量避免暴露于阳光下。化学名(-)-(S)-3-甲基-9-氟-2,3-二氢-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4苯并噁嗪-6-羧酸。典型药物又名氟嗪酸本品为氧氟沙星的左旋体，为手性药物，其体外抗菌活性是氧氟沙星的2倍，抗菌谱及抗菌活性与环丙沙星基本相同。左氧氟沙星（Levofloxacin）岗位对接案例处方分析男14岁“因腹泻2d”就诊既往有“口腔溃疡”病史1个月诊断1、急性肠炎2、口腔溃疡左氧氟沙星胶囊0.1g×12粒

0.2gb.i.dPo.葡萄糖酸锌片70mg×6片70mgb.i.dPo.分析：上述处方并不合理。首先18岁以下未成年人禁用喹诺酮类药物；葡萄糖酸锌与左氧

氟沙星用时服用，可形成难以吸收的螯合物。其他锌剂（硫酸锌，枸橼酸锌等）与

左氧氟沙星同时服用均可发生类似相互作用。建议：推荐使用其他种类的抗菌药。第二节磺胺类药物及抗菌增效剂一、概述磺胺的发现，最早出自一种名为“百浪多息”的红色染料，该染料具有一定的消毒作用，但在实验中却无杀菌作用，一开始并未引起医学界的重视，但多马克以敏锐的观察力发现了它的潜在价值，一直在不懈的进行实验。其后的研究断定“百浪多息”是在体内变成了对细菌有效的另一种东西，并进行研究，这才分解出“氨苯磺胺”，也是最早的磺胺。而这种化合物却早在1908年就有人合成，却因缺乏观察力和钻研精神而未得以问世。GerhardDomagk一、概述1946合成高峰2012辉煌已过经典长存磺胺类药物是一类具有对氨基苯磺酰胺结构的合成抗菌药，通过抑制细菌繁殖而抗菌。本类药物抗菌谱广，对多种球菌及某些杆菌都有抑制作用，可用于治疗上呼吸道、泌尿道、肠道、流行性脑脊髓膜炎等细菌性感染疾病。1908合成母体1932临床实用一、概述磺胺类药物的作用机制“Wood-Fields”“代谢拮抗”学说该学说认为磺胺类药物与细菌竞争细菌生长必需的对氨基苯甲酸（PABA）

的分子形状、大小及电荷分布与PABA相似，因此可以取代PABA与二氢叶酸合成酶结合，抑制该酶的活性，使细菌二氢叶酸的合成受到干扰，阻碍其生长。一、概述磺胺类药物的构效关系典型药物磺胺嘧啶Sulfadiazine化学名N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺简称SD课堂讨论讨论磺胺嘧啶是酸碱两性的化合物，结构中显酸性和碱性的部分分别是什么？分子中芳香伯胺基显弱碱性，磺酰胺基显弱酸性，可溶于酸或碱溶液（氢氧化钠和碳酸钠）中，但其弱酸性比碳酸的酸性弱，所以磺胺类药物钠盐注射液与其他酸性注射液不能配伍使用。课堂讨论磺胺嘧啶在储存时候应遮光、密封保存，是因为其结构中哪个部分易于氧化？芳香伯胺易被空气中的氧氧化，在日光及重金属催化下，氧化反应加速，遇光色渐变暗，特别是其钠盐在碱性条件下更易氧化，氧化产物主要为偶氮化合物和氧化偶氮化合物。本类分子含有芳香伯胺，在酸性溶液中与亚硝酸钠进行重氮化反应生成重氮盐，重氮盐在碱性条件下与β-萘酚偶合，生成橙红色或猩红色偶氮化合物沉淀。此反应称为重氮化-偶合反应，又叫芳香第一胺反应。芳香第一胺反应课堂讨论磺胺嘧啶银是一种磺胺类/银盐抗细菌药，用于治疗烧伤的。讨论是磺胺类哪一部分与银离子成盐？磺酰胺基上的氢原子比较活泼，与氢氧化钠成钠盐后可被金属离子（如银、铜等）取代，生成不同颜色的金属盐沉淀，可利用此性质进行该类药物的鉴别。典型药物磺胺甲噁唑Sulfamethoxazole化学名为4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基)苯磺酰胺，简称SMZ。又名新诺明。本品抗菌谱广，抗菌作用强，t1/2=11小时，现多与TMP合用，组成复方新诺明，其抗菌作用可增强数倍至数十倍，广泛用于治疗呼吸道感染、菌痢及泌尿道感染等。二、抗菌增效剂甲氧苄啶Trimethoprim磺胺类药物的作用机制是抑制细菌的二氢叶酸合成酶，甲氧苄啶抑制细菌中的二氢叶酸还原酶，两者合用，双重阻断细菌体内四氢叶酸的代谢，抗菌作用可增强数倍至数十倍。抗菌增效剂是指与抗菌药联合使用时，所产生的抗菌效果大于两个药物分别给药的作用总和的一类药物。第三节抗结核药一、概述结核杆菌有特殊细胞壁的耐酸杆菌，对醇、酸、碱和某些消毒剂高度稳定。结核杆菌由结核杆菌感染引起的一种常见的慢性传染病，可累及全身各个器官和组织，其中以肺结核最常见。一、抗结核抗生素二、合成抗结核药异烟肼对氨基水杨酸纳乙胺丁醇典型药物利福平Rifampicin化学名3-[[（4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基]甲基]-利福霉素又名甲哌利福霉典型药物利福平Rifampicin1本品分子中的1，4-萘二酚结构，遇光易变质，在碱性条件下易被氧化成醌型化合物，因此本品需调pH在4～6.5之间。2本品在强酸条件下，本品萘环3位的醛缩氨基哌嗪在C=N处分解。3本品代谢物仍有抗菌活性，但活性下降；代谢物具有色素基团，因而尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液等常呈橘红色。本品临床用与各种结核病的治疗，与异烟肼、乙胺丁醇合用协同作用，同时降低耐药性。该药适宜空腹服用，因为食物可以干扰药物的吸收。典型药物异烟肼Isoniazid化学名4-吡啶甲酰肼又名雷米封岗位对接异烟肼酰肼结构，受光、重金属离子、温度、pH等因素影响变质后，分解生成异烟酸和游离肼，后者毒性较大，故变质后的异烟肼不可供药用。水分、重金属离子、温度、pH等均可影响水解速度，因此注射用异烟肼应制成粉针剂，使用前现配。为什么注射用异烟肼应制成粉针剂，使用前现配？岗位对接异烟肼本品可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子发生配位反应，生成有色的配合物。因此微量金属离子的存在可使本品水溶液变色。为什么异烟肼注射液时应避免与金属器皿接触？岗位对接异烟肼含有肼的结构，易被氧化，可被空气及多种弱氧化剂氧化，被溴、碘、硝酸银、溴酸钾反应，生成异烟酸，同时放出氮气。本品碱性水溶液接触空气及金属离子易发生氧化反应而变质，注意遮光。为什么异烟肼要密闭贮存？岗位对接异烟肼作为抗结核首选药物之一均须与其他第一线药物联合应用，以增加疗效和避免细菌产生耐药性。本品口服吸收快，食物及各种耐酸药物可以干扰或延误其吸收，因此应空腹服用。异烟肼单独服用抗结核效果好吗？

在服用时应注意什么问题？典型药物对氨基水杨酸钠SodiumAminosalicylate又称4-氨基水杨酸钠本品分子中含有酚羟基，其稀盐酸溶液加三氯化铁试液生成紫红色配位化合物，放置3小时，不得产生沉淀。分子含有芳香伯胺，可发生重氮化-偶合反应。本品可治疗各种结核病，临床上常与链霉素或者异烟肼等合用，以增强疗效和减低耐药性。典型药物盐酸乙胺丁醇EthambutolHydrochloride化学名为[2R,2[S-(R*,R*)]-R]-(+)2,2'-(1,2-乙二基二亚氨基)-双-1-丁醇二盐酸盐。本品分子中含有两个手性碳原子，但因分子存在对称性，只有三个光学异构体，右旋体的活性是内消旋体的12倍，为左旋体的200-500倍，药用为右旋体。本品水溶液加硫酸铜和氢氧化钠试液变成深蓝色。本品主要用于治疗对异烟肼、链霉素有耐药性的各种肺结核及肺外结核。第四节抗真菌药物真菌感染分类浅表真菌感染深部真菌感染皮肤、黏膜、皮下组织等黏膜深部、内脏、脑、骨髓等抗真菌药物分类抗真菌抗生素多烯类两性霉素B非多烯类灰黄霉素氮唑类抗真菌药咪唑类克霉唑、益康唑、酮康唑三氮唑类氟康唑、伊曲康唑其他类烯丙胺类特比萘芬二甲吗啉类阿莫罗芬抗真菌药物分类两性霉素BAmphotericinB多烯类，不稳定；黄色粉末，酸碱两性；含7个共轭双键的大环内酯为苷元，与一分子放线菌糖基结合形成的苷；治疗危重深部真菌感染的首选药；肝、肾毒性大；抗真菌抗生素抗真菌药物分类三氮唑类广谱抗真菌药，口服吸收良好；生物利用度可达90%以上；副作用小，无致畸和肝脏毒性；可穿透中枢，适用于真菌感染引起的脑膜炎；氟康唑Fluconazole氮唑类抗真菌药第五节抗病毒药物病毒简介及抗病毒药物特点病原微生物中最小的一种，结构简单；病毒简介利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖；SARS、艾滋病等，传染性强，危害大，病死率高；影响病毒复制周期的某个环节；抗病毒药物特点抗病毒药物在达到治疗剂量时，对人体产生毒性；抗病毒药物分类核苷类阿昔洛韦、泛昔洛韦、齐多夫定非核苷类利巴韦林、奥司他韦抗病毒药物分类天然核苷是由碱基和糖两部分组成的，是组成DNA或RNA链的基本组成部分；核苷类抗病毒药通过化学修饰改变天然碱基或糖基中的基团后形成人工合成核苷，为天然核苷的抑制剂，抑制病毒的DNA或RNA聚合酶活性，阻止DNA或RNA的合成鸟苷胸苷抗病毒药物分类无环鸟苷第一个上市的开环的核苷类似物，抗疱疹病毒的首选药物；只在感染的细胞中才发挥干扰病毒DNA合成的作用；缺点：水溶性差，口服吸收不好；长期使用可产生抗药性；核苷类抗病毒药阿昔洛韦Aciclovir抗病毒药物分类核苷类抗病毒药又名叠氮胸苷，缩写AZT；为胸苷类似物，有叠氮基取代；为美国FDA批准的第一个用于抗艾滋病药物；齐多夫定Zidovudine抗病毒药物分类非核苷类抗病毒药利巴韦林

Ribavirin病毒唑、三氮唑核苷；为广谱抗病毒药,可用于治疗麻疹、水痘、腮腺炎等，还可抑制艾滋病前期症状；缺点：有较强的致畸作用，体内消除很慢，大剂量心脏损害；抗病毒药物分类非核苷类抗病毒药奥司他韦

oseltamivir神经氨酸酶抑制剂临床上用于预防和治疗A和B型流感病毒导致的流行性感冒。本品安全性较好，最常见的副作用是胃肠道反应。第六节抗寄生虫病药物概述驱肠虫药通过麻痹肠道寄生虫的神经肌肉，使虫体失去附着于宿主肠壁的能力而排出体外。驱肠虫药分类哌嗪类咪唑类嘧啶类三萜类酚类驱肠虫药分类结构特点：苯并咪唑，含硫；结构中含硫原子，灼烧后产生的气体可使醋酸铅试纸显黑色；广谱驱肠虫药；阿苯达唑（丙硫咪唑，肠虫清）有致畸作用和胚胎毒性，孕妇禁用；抗疟药

作用能预防、治疗或控制疟疾传播的药物抗疟药分为喹啉类奎宁、氯喹氨基嘧啶类乙胺嘧啶萜内酯类青蒿素、蒿甲醚和青蒿琥酯早期是从天然植物金鸡钠树皮中提取的生物碱奎宁抗疟药喹啉类从天然植物金鸡钠树皮中提取的生物碱奎宁；只能控制疟疾发作时的症状，不能根治；毒性大，原料来源有限；金鸡钠反应：恶心、呕吐、耳鸣、头痛；硫酸奎宁抗疟药萜内酯类从植物黄花蒿中得到的抗疟有效成分，打破了长期以来认为抗疟药必须有一含氮杂环的传统观念；过氧键为活性必需；有氧化性；缺点：在水或油中的溶解度极小；

口服活性低；杀虫不彻底，复发率高；青蒿素Artemisinin知识拓展屠呦呦，女，汉族，中共党员，药学家。1930年12月30日生于浙江宁波，药学家，中国中医研究院终身研究员兼首席研究员，青蒿素研究开发中心主任。屠呦呦是第一位获得诺贝尔科学奖项的中国本土科学家、第一位获得诺贝尔生理医学奖的华人科学家。是中国医学界迄今为止获得的最高奖项，也是中医药成果获得的最高奖项。谢谢聆听！——襄阳职业技术学院胡海云——苏州高博职业学院项婷第十章

抗生素目录β-内酰胺类抗生素01大环内酯类抗生素02氨基苷类抗生素03四环素类抗生素04其他类抗生素05第一节β-内酰胺类抗生素一、概述β-内酰胺类抗生素的分类青霉素类青霉素钠氨苄西林阿莫西林单环β-内酰胺类氨曲南头孢菌素类头孢噻吩头孢氨苄头孢曲松头孢克肟碳青素烯类亚胺培南美罗培南

帕尼培南

β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸舒巴坦

一、概述β-内酰胺类抗生素的结构青霉素类单环β-内酰胺类一、概述β-内酰胺类抗生素的结构头孢菌素类碳青霉烯类一、概述【结构特点】-内酰胺类抗生素都具有一个四元的-内酰胺环除单环-内酰胺类外，-内酰胺环通过N和邻近的第三C与第二个杂环相稠合与N1相邻的碳原子上（2位）连有一个羧基β-内酰胺环的α位上都有一个酰胺基侧链β–内酰胺环βα青霉素G一、概述抑制粘肽转肽酶的活性而抑制细菌细胞壁的合成，从而导致细胞壁缺损而死亡。

作用机制一、概述决定着微生物细胞的形状；保护其不因内部高渗透压而破裂细胞壁的作用主要成分：粘肽细胞壁的组成知识拓展患者，男33岁，因患胆囊炎及呼吸道感染而入院。经询问以前有没有过敏史，患者说以前曾好几次用过青霉素，但无反应和过敏史。于当天上午10时，用0.1ml含40万单位浓度青霉素皮试液皮内注射，约几分钟后，患者出现胸闷、面色苍白、心悸、紫绀、呼吸困难、喉头堵塞感、烦躁不安、四肢发冷、皮肤潮红、全身出现针头大小皮疹、脉搏细弱、血压下降甚至测不到。立即抢救，三日后，以上症状逐渐缓解，也消除了患者的紧张情绪，五日后好转出院。实例解析知识拓展1.患者为什么会发生上述症状？2.患者一旦产生上述症状应该如何抢救？实例解析知识拓展过敏反应过敏原外源性过敏原主要来自于β-内酰胺类抗生素生物合成时带入的残留蛋白多肽和青霉噻唑蛋白等。内源性过敏原则主要来自于β-内酰胺类抗生素在生产、贮存和使用过程中β-内酰胺环开环后自身聚合，生成具有致敏性的高聚物。知识拓展如何降低患者过敏反应的发病率？知识链接青霉素过敏性休克的应急措施立即停止注射药物,给患者平卧位,松开领扣,保持呼吸道通畅给予2-4L/分氧气吸入，备好吸引器。同时通知值班医生按医嘱给予皮下或肌肉注射肾上腺素0.5-1ml，此药是抢救过敏性休克的首选药物知识链接青霉素过敏性休克的应急措施按医嘱给予抗过敏药物或激素治疗,必要时按医嘱给予升压药若发生心跳呼吸骤停时,立即实施心肺复苏,并通知麻醉科插管或行气管切开,给予呼吸机辅助呼吸密切观察患者生命体征及其它病情变化,观察尿量，注意保暖,并做好危重病人护理记录二、青霉素及半合成青霉素类（一）天然青霉素用发酵的方法进行制备天然的青霉素至少有7种青霉素G（疗效较好）青霉素X青霉素K青霉素V（疗效较好）青霉素N青霉素F双氢青霉素二、青霉素及半合成青霉素类β-内酰胺环氢化噻唑环β-内酰胺环和氢化噻唑环并合的双杂环以及酰胺侧链构成典型药物化学名（2S，5R，6R）-3，3-二甲基

-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代

-4-硫杂-1-氮杂双环［3.2.0］

庚烷-2-甲酸钠盐。青霉素钠课堂互动根据青霉素钠的结构特点讨论其主要的化学性质化学性质酰胺键内酰胺化学性质不稳定水解性化学性质不稳定性本品干燥品较稳定，可在室温下保存。但水溶液稳定性差，即便室温下放置也容易失效；遇酸、碱或氧化剂等即迅速水解失效。故常制成粉针剂，临用前用灭菌注射用水配制。化学性质1.酸性条件下青霉素的分解反应青霉烯酸青霉二酸青霉胺青霉醛为什么青霉素G不能口服？其钠盐或钾盐必须做成粉针剂？不能口服，因为胃酸会导致酰胺侧链水解和β-内酰胺环开环而失去活性，只能注射给药。课堂讨论游离的青霉素G是有机酸（pKa2.65~2.70），不溶于水，可溶于有机溶媒（醋酸丁酯）。临床上常用其钠盐，以增强其水溶性，其水溶液在室温下不稳定，易分解。因此在临床上通常用青霉素钠的粉针，注射前用注射用水现配现用。2、在碱性条件下，青霉素的分解反应化学性质化学性质青霉酸耐药性3、本品在β–内酰胺酶的作用下，β–内酰胺环亦易迅速开环，使

药物失去活性吸收和排出本品经注射给药后，能够被快速吸收，同时也很快以游离酸的形式经肾排出。因此，本品在人体内作用时间短。延长作用时间的方法将青霉素G和丙磺舒合用，以降低青霉素G的排泄速度。将青霉素G和分子量较大的胺制成难溶性盐，血中有效浓度可维持较长的时间，如普鲁卡因青霉素和苄星青霉素。将青霉素G的羧基酯化，使其在体内缓慢释放出青霉素G。化学性质化学性质用途主要用于G+菌引起的全身或局部严重感染用药前须做过敏试验岗位对接王某某，20岁，因患急性阑尾炎住院手术治疗，出院两个星期后伤口部位仍然疼痛，因此来到医院门诊部治疗。医生检查发现伤口部位红肿，有触痛，对伤口进行处理时，挤出大量的黄色的脓液，送到检验室做革兰染色试验，发现有大量的革兰阳性球菌存在，医生决定用青霉素类药物对他进行治疗。取药时，发现医院药房的注射用青霉素钠已用完，于是药师去药库取药，药库管理员小张按照规定在青霉素钠的储存处取出药品交于药师。药品储存与养护岗位对接2.青霉素钠储存保管时的注意事项有哪些？1.试述青霉素钠的化学稳定性以及影响青霉素钠稳定性的外因？（二）半合成青霉素类天然青霉素存在的不足对酸不稳定，不耐酸，不能口服不耐酶，易产生耐药性抗菌谱窄，仅对革兰氏阳性菌有效有严重的过敏反应作用时间短（二）半合成青霉素类以青霉素发酵得到的中间体6-氨基青霉烷酸（6-APA）为原料，合成耐酸、耐霉及广谱半合成青霉素。6-APA不耐酸的原因不耐酸的原因内酰胺环不稳定吸电子基酸性条件下水解开环、重排耐酸青霉素不耐酸的原因结构改造6位侧链酰胺的α碳上引入吸电子基。由于吸电子诱导效应，阻碍了青霉素在酸性条件下电子转移而产生的酸性分解反应。吸电子基耐酸青霉素不耐酸的原因结构改造非奈西林、奈夫西林、阿度西林（叠氮西林）。吸电子基它们都对酸较稳定，不易被胃液破坏，可以口服。耐酸青霉素耐酸青霉素非奈西林丙皮西林阿杜西林耐酶青霉素产生耐药性的原因：β-内酰胺酶使青霉素产生分解而失效。6-APA的氨基侧链上连有芳杂环较大取代基。较大的空间位阻阻止药物与酶作用，保护了分子中的β-内酰胺环。耐酶青霉素苯唑西林双氯西林较大取代基广谱青霉素青霉素抗菌谱窄，只对G+有作用。结构改造：侧链酰胺α碳原子上连有氨基、羧基或磺酸基等亲水性基团，改变分子极性，药物容易透过细胞膜，扩大抗菌谱。羧苄青霉素氨苄西林典型药物苯唑西林钠结构特点β-内酰胺环并合氢化噻唑环6位酰胺侧链连有异噁唑环本品为第一个发现的耐酶、耐酸的半合成青霉素典型药物阿莫西林结构特点β-内酰胺环并合氢化噻唑环6位酰胺侧链4个手性碳原子，具有光学异构体，药用品为右旋体酸性氨基碱性羧基化学性质1.酸碱性2.本品在碱性、糖类和多元醇等存在条件下能引起β–内酰胺环的开环，继而发生分子内的环合反应化学性质本品不宜用葡萄糖溶液作为稀释剂，应以注射用水或生理盐水配制临床用途本品为广谱半合成青霉素，对革兰阳性菌的作用与青霉素相当，对革兰阴性菌作用较强，临床上主要用于尿路感染、呼吸道感染、伤寒、副伤寒和败血症等，口服吸收较好。本品易产生耐药性，故常与β-内酰胺酶抑制剂组成复方制剂用于临床，如阿莫西林钠舒巴坦钠注射液、阿莫西林克拉维酸钾分散片等。头孢菌素及半合成头孢菌素类头孢菌素类曾被称为先锋霉素类从青霉菌近源的头孢菌属真菌分离出的一类抗生素基本母核β-内酰胺环与氢化噻嗪环并合而成的双杂环氢化噻嗪环头孢菌素及半合成头孢菌素类天然头孢菌素含有三种，即头孢菌素C、头孢菌素N和头孢菌素P，三者因抗菌活性差或耐药性强均未供临床使用。其中，相对抗菌活性较好的头孢菌素C化学结构是由D-α-氨基己二酸和7-氨基头孢烷酸（7-ACA）缩合而成。头孢菌素C三、头孢菌素及半合成头孢菌素类结构特点头孢菌素类是由β–内酰胺环与氢化噻嗪环骈合而成头孢菌素类有2个手性碳（C6，C7）天然产物的构型：6R，7R三、头孢菌素及半合成头孢菌素类结构特点7-氨基头孢烷酸是抗菌活性的基本母核头孢菌素类抗生素的母核是四元的β-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环并合而成。环张力比青霉素母核的环张力小。头孢菌素类分子结构中的C-2~C-3的双键可与N-1的未共用电子对共轭，因此头孢菌素类比青霉素类更稳定。三、头孢菌素及半合成头孢菌素类头孢菌素稳定性C-2和C-3间的双键以及β-内酰胺环形成一个较大的共轭体系，易接受亲核试剂对β-内酰胺羰基的进攻，最后C-3位乙酰氧基带着负电荷离去，导致β-内酰胺环开环，头孢菌素类失活。三、头孢菌素及半合成头孢菌素类头孢菌素稳定性判断两类药物稳定性和药效的差异课堂讨论依据头孢菌素类和青霉素类药物结构特征上的差异三、头孢菌素及半合成头孢菌素类以7-ACA为母核，得到了一系列抗菌能力强、抗菌谱广、耐酸及耐酶的半合成头孢菌素类药物三、头孢菌素及半合成头孢菌素类三、头孢菌素及半合成头孢菌素类（Ⅰ）7-酰基部分，是抗菌谱的决定性基团（Ⅱ）7-α氢原子，能影响其对β-内酰胺酶的稳定性（Ⅲ）环中的硫原子，对抗菌效力有影响（Ⅳ）3位取代基，影响抗生素效力和药代动力学的性质三、头孢菌素及半合成头孢菌素类耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性球菌的感染。第一代头孢菌素类抗生素，对革兰阴性菌的β-内酰胺酶的抵抗力较弱主要用于代表药物头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定和头孢羟氨苄等。三、头孢菌素及半合成头孢菌素类头孢氨苄头孢拉定在头孢菌素7位酰胺的α位引入的氨基,具有广谱、可供口服的特点三、头孢菌素及半合成头孢菌素类对第一代头孢菌素类产生耐药性的一些革兰氏阴性菌，抗菌谱较第一代有所扩大。第二代头孢菌素类抗生素对多数β-内酰胺酶稳定，革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰阴性菌的作用较第一代强主要用于代表药物头孢孟多、头孢呋辛、头孢西丁和头孢克洛等。三、头孢菌素及半合成头孢菌素类头孢西丁头孢克洛三、头孢菌素及半合成头孢菌素类第三代头孢菌素类抗生素将7位侧链引入的氨基再制成2-氨基噻唑肟（或甲氧肟）结构得到头孢噻肟钠、头孢曲松及头孢匹罗等。具有抗菌谱广、抗菌作用强、临床疗效高、毒性低、过敏反应少、方便使用等特点。三、头孢菌素及半合成头孢菌素类若将肟型结构中的甲氧基修饰成羧酸结构，如头孢克肟和头孢他啶，则可用于治疗由敏感细菌所引起的单一感染或二种以上敏感菌引起的混合感染头孢克肟头孢他啶三、头孢菌素及半合成头孢菌素类第四代头孢菌素类抗生素是在第三代的基础上C-3位含有带正电荷的季铵基团，含有正电荷的季胺基团能使头孢菌素类药物迅速穿透细菌的细胞壁，对大多数革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌产生高度活性，与第三代比，增强了抗革兰氏阳性菌的活性，尤其对链球菌、肺炎球菌有很强的活性，对细菌的β-内酰胺酶更稳定，半衰期长。三、头孢菌素及半合成头孢菌素类头孢吡肟头孢匹罗典型药物头孢氨苄结构特点β-内酰胺环并合氢化噻嗪环7位酰胺侧链7位酰胺的α位引入的氨基课堂讨论根据氨苄西林的结构特点讨论其主要的化学性质和鉴别反应1.酸碱性2.具有潜在的α-氨基酸结构，可与茚三酮试液反应呈显紫色3.可发生类似于蛋白质的双缩脲反应，与碱性酒石酸铜试液反应生成紫色配合物典型药物头孢噻肟钠C=N双键；顺反异构甲氧肟基典型药物头孢噻肟钠头孢噻肟结构中的甲氧肟基为顺式结构。顺式结构的抗菌活性较反式结构强40-100倍。在光照下，会向反式异构体转化。本品通常在临用前用注射水溶解后立即使用，且需避光保存四、非经典的β-内酰胺类抗生素碳青霉烯类碳青霉烯类抗生素结构特征是β-内酰胺环与二氢吡咯环并合，与青霉素类结构差异是4位以亚甲基取代硫原子，2，3位连有双键。比如：帕尼培南、美罗培南、比阿培南、多尼培南、法罗培南等一系列培南类碳青霉烯类抗生素。亚胺培南四、非经典的β-内酰胺类抗生素单环β-内酰胺类氨曲南是第一个成功用于临床全合成的单环β-内酰胺类抗生素，其主要优点为对革兰阴性菌作用强大，对β-内酰胺酶稳定，毒性低，主要用于呼吸道感染、尿路感染、软组织感染和败血症等。五、β-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺酶是细菌产生的一种保护性酶，能使β-内酰胺环的酰胺键水解，生成没有抗菌活性的物质，从而产生耐药性。克拉维酸，又称棒酸，其本身抗菌活性较弱，但具有独特的抑制β-内酰胺酶的作用。与β-内酰胺类抗生素联合使用，可起协同作用，如克拉维酸-羟氨苄西林组成复合制剂，称为奥格门汀，用于治疗耐羟氨苄西林细菌所引起的感染。克拉维酸五、β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦为又一新型结构的β-内酰胺酶抑制剂，临床上常将其与氨苄西林制成双酯结构的前药舒他西林，具有抗菌和抑制β-内酰胺酶的双重作用，口服吸收快，经体内特定酯酶的催化代谢水解，生成氨苄西林与舒巴坦发挥协同作用。舒巴坦舒他西林第二节大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的弱碱性抗生素。分子中含有一个十四元、十五元或十六元的大环内酯环，并通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性苷。大环内酯类抗生素可根据环的大小分为：十四元环：红霉素、罗红霉素等十五元环：阿奇霉素十六元环：麦迪霉素、乙酰螺旋霉素大环内酯类抗生素红霉素从红色链丝菌培养液中分离出来的，包括红霉素A、B和C，其中红霉素A为抗菌主要成分由于B和C的活性弱且毒性高，因此通常所说的红霉素是指红霉素A，而红霉素B和C被视为杂质课堂讨论如何改善红霉素的这些缺点？水溶性小，不能供注射使用红霉素的缺点酸性条件下不稳定，易被胃酸破坏，口服生物利用度低胃肠反应大抗菌谱窄大环内酯类抗生素本品含有去氧氨基糖结构，具有碱性，不溶于水，能与酸成盐供注射使用，如与乳糖醛酸成盐得到的乳糖酸红霉素。大环内酯类抗生素为了增加红霉素类的稳定性，将C-5位的氨基糖2〞氧原子上制成各种酯的前药衍生物，在体内经水解后释放出红霉素而起作用，在胃中稳定，且可制成不同的口服剂型。

R=—CO（CH2）2COOC2H5

琥乙红霉素R=—CO（CH2）16CH3

硬脂酸红霉素R=—COC2H5依托红霉素

大环内酯类抗生素将红霉素6位上的羟基甲基化得到克拉霉素，抗菌活性增强。耐酸，可防止分子内环合作用，抗菌谱增大，活性强2-4倍，毒性1/24。CM大环内酯类抗生素将红霉素9位上的羰基先制成肟再进行醚化得到罗红霉素（RM），抗菌作用强对酸稳定，口服吸收快大环内酯类抗生素阿奇霉素(AM)第一个十五元环的大环内酯类抗生素，9a位杂入一个甲氨基，N杂大环内酯，阻止分子内部形成半缩酮。对酸稳定，半衰期76小时，更广泛的抗菌谱。该药一个突出优点是具有独特的药代动力学特性，吸收后可被运转到感染部位，达到较高的血药浓度。大环内酯类抗生素麦迪霉素是从米加链霉菌产生的，包括麦迪霉素A1、A2、A3、A4，其中A1为主要抗菌成分。结构：由十六元环内酯与碳霉胺糖和碳霉糖缩合成的碱性苷。大环内酯类抗生素螺旋霉素是由螺旋杆菌新种产生的一类抗生素，主要含有螺旋霉素Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种成分。临床应用的螺旋霉素是三种成分的混合物。为了改善螺旋霉素的口服吸收效果，增加其稳定性，在螺旋霉素进行乙酰化得到了乙酰螺旋霉素。乙酰螺旋霉素单乙酰螺旋霉素II：R1=COCH3 R2=H单乙酰螺旋霉素III：R1=COCH2CH3 R2=H双乙酰螺旋霉素II：R1=COCH3

R2=COCH3双乙酰螺旋霉素III：R1=COCH2CH3R2=COCH3第三节氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢菌及放线菌产生的抗生素。1944年从链霉菌中分离出了第一个氨基糖苷抗生素，为链霉素。其不仅对各种革兰氏阳性菌有抑制作用，而且对多数革兰氏阴性菌也有良好的效果，特别是对结核杆菌的抗菌作用很强。天然的氨基糖苷类抗生素：链霉素、卡那霉素、庆大霉素等。半合成的氨基糖苷类抗生素：阿米卡星、奈替米星、依替米星等氨基糖苷类抗生素结构特点由氨基糖（单糖或双糖）通过苷键形式与氨基环己醇结合成的碱性苷硫酸庆大霉素氨基糖氨基糖氨基糖苷类抗生素结构特点药典收载的硫酸庆大霉素是庆大霉素C1、C1a、C2、C2a等组分为主的混合物。庆大霉素R1R2R3C1CH3CH3HC1aHHHC2HCH3HC2aHHCH3氨基糖苷类抗生素卡那霉素A卡那霉素由放线菌产生的抗生素，已分离出卡那霉素A、B、C三种，卡那霉素A是卡那霉素的主要成分，代表卡那霉素，常用其硫酸盐临床用于败血症、心内膜、肺部及尿路感染等氨基糖苷类抗生素半合成氨基糖苷类抗生素：阿米卡星、奈替米星及依替米星等。阿米卡星是在卡那霉素分子的链霉胺部分引入氨基羟丁酰基侧链得到的衍生物，突出优点为对铜绿假单胞菌、大肠埃希菌和金葡菌产生的转移酶稳定。依替米星是我国研制并拥有自主知识产权。氨基糖苷类抗生素优点：易溶于水，抗菌谱广，吸收排泄良好。缺点：毒性大，第八对颅脑神经和肾脏。（耳毒性和肾毒性）

在肾皮质内药物浓度较高，故对肾脏有毒性，老年人用药需酌情减量并定期检查肾功能。

新生儿及早产儿的肾脏组织尚未发育完全，药物易在体内积蓄而产生毒性反应，儿科中同样慎用该类药物。可穿过胎盘屏障进入胎儿组织，有引起对胎儿听力损害的可能，故孕妇慎用药学服务孕妇用药老年人用药儿童用药结构特点典型药物硫酸链霉素链霉素链霉胍链霉糖N-甲基葡萄糖胺＋＋链霉双糖胺=课堂讨论根据链霉素的结构特点讨论其主要的理化性质。1.碱性含有3个碱性中心，可以与酸成盐，临床用其硫酸盐。－NHCH3甲氨基碱性-HN-C-NH2=NH胍基碱性课堂讨论根据链霉素的结构特点讨论其主要的理化性质。2.水解性本品的干燥品在室温下稳定，潮解后易变质。其水溶液在pH4.5～7.0时最稳定，在强酸性或强碱性环境中均能水解失效。苷键水解性课堂讨论在酸性条件下水解，生成链霉胍和链霉双糖胺；后者进一步水解生成链霉糖和N-甲基葡萄糖胺。课堂讨论根据链霉素的结构特点讨论其主要的理化性质。3.氧化还原性遇氧化剂如高锰酸钾、氯酸钾、过氧化氢等，易被氧化成链霉素酸而使链霉素失效；也可被还原剂如维生素C等还原成伯醇基，即成为双氢链霉素，毒性增加。－CHO醛基[O]－COOH[H]－CH2OH氧化性还原性课堂讨论硫酸链霉素可以和葡萄糖注射液配伍吗？配伍禁忌课堂讨论硫酸链霉素可以和葡萄糖注射液配伍吗？【鉴别反应】1.麦芽酚反应水解产生的链霉糖经脱水重排，生成麦芽酚，此产物在弱酸性溶液中与三价铁离子作用，生成紫红色配合物。麦芽酚紫红色-C=C-OH还原性烯醇紫红色课堂讨论硫酸链霉素可以和葡萄糖注射液配伍吗？【鉴别反应】2.坂口反应本品加氢氧化钠试液，水解生成的链霉胍可与8-羟基喹啉乙醇液和次溴酸钠试液发生坂口反应，溶液显橙红色。-C=C-OH还原性烯醇紫红色临床用途1本品主要用于治疗各种结核病，但易产生耐药性，须与其他抗结核药联用。2对第八对脑神经有损害，严重的可能产生眩晕，耳聋等，对肾脏也有毒性。第四节四环素类抗生素一、概述四环素类抗生素是放线菌产生的一类广谱抗生素，包括天然的四环素类和半合成四环素类抗生素。该类抗生素抗菌谱广，广泛应用于革兰阳性菌和革兰阴性菌、衣原体、支原体、立克次体、等引起的感染。一、概述基本结构：氢化并四苯金霉素土霉素四环素一、概述天然四环素类抗生素天然四环素类抗生素的化学结构不够稳定，且易产生耐药现象，通过对其进行结构修饰，得到半合成的四环素类抗生素。如将6位叔醇基除去，得到多西环素，抗菌活性增强，稳定性增加，继而对多西环素6位上的甲基去除、7位引入二甲氨基则得米诺环素，抗菌活性增强。这类抗生素亲脂性更强，有利于细胞吸收。多西环素米诺环素二、化学性质-C=C-OH烯醇弱酸性还原性酚羟基碱性1.酸碱性酸碱性二、化学性质不稳定性（1）强酸性条件下易脱水（PH<2）C6上的羟基和相邻碳上的氢发生反式消除反应，生成橙黄色脱水物，使效力降低。无活性的脱水物二、化学性质不稳定性（2）弱酸性条件下差向异构化（pH2～6）C4位上的二甲氨基易发生可逆性的差向异构化，生成无抗菌作用的差向异构体。4位差向异构化产物在酸性条件也会进一步脱水生成脱水差向异构化产物（有毒！！！）二、化学性质不稳定性（3）碱性条件下开环在碱性条件下，C6上羟基在OH－的作用下形成氧负离子，向C11发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破裂，生成具有内酯结构的异构体，抗菌活性减弱或消失。内酯物二、化学性质与金属离子螯合四环素类分子中11位羰基，12位烯醇基，能与金属离子形成不溶性的螯合物。如与钙或镁离子形成不溶性的黄色钙盐或镁盐；与铁离子形成红色螯合物。三、四环素牙由于四环素能和钙离子形成络合物，在体内骨骼和牙齿上，使小儿的牙齿变成黄色，孕妇服用后其产儿可能发生牙齿变色、骨骼生长抑制，因此对小儿和孕妇应慎用或禁用。四、课堂讨论试述天然四环素类药物结构中的不稳定因素主要和哪个官能团有关？如何结构修饰增加其稳定性？五、盐酸米诺环素本品将四环素分子中的C-6位上的甲基和羟基除去，并在7位引入二甲氨基，不会发生脱水和重排成内酯的反应，增加了药物的稳定性和药效。第五节其他类抗生素一、概述抗生素的种类较多，化学结构类型也各不相同，目前应用的其他类别抗生素主要有：氯霉素类、环孢菌素类、林可霉素及其衍生物以及万古霉素等。二、氯霉素类简介主要缺点氯霉素原由委内瑞拉链霉菌培养液中所产生的广谱抗生素，现已用化学方法合成。主要缺点：抑制骨髓造血功能，引起再生障碍性贫血，故临床使用受到限制。但迄今为止仍为伤寒、副伤寒及斑疹伤寒方面的首选药，是其他抗生素无法代替的。二、氯霉素类氯霉素1.硝基苯2.丙二醇3.二氯乙酰胺4.两个手性碳原子，有四个旋光异构体，其中仅D-（-）-苏阿糖型有抗菌活性，为临床上使用的氯霉素结构特点课堂讨论根据氯霉素的结构特点讨论其主要的化学性质？氧化性水解性二、氯霉素类化学性质1.水解性本品性质稳定，能耐热，水溶液煮沸5小时不失效。在中性或弱酸性的水溶液中较稳定，但在强酸、碱溶液中均可水解失效（why?）含活泼的卤素原子2、本品结构中的硝基经锌粉和氯化钙还原为羟胺化合物，在醋酸钠存在下与苯甲酰氯反应，生成的酰化物在弱酸性溶液中与三价铁离子作用，生成紫红色的配合物。紫红色的配合物二、氯霉素类化学性质用途缺点氯霉素是控制伤寒、斑疹伤寒、副伤寒的首选药物。缺点：抑制骨髓造血系统，可以引起再生障碍性贫血。氯霉素有毒的原因：在体内代谢生成有毒性的代谢产物毒性大、味苦、水溶性小。二、氯霉素类用途与缺点二、氯霉素类结构改造为避免氯霉素的苦味，延长作用时间，减少毒性，对其进行结构修饰得到了酯类前药，如药典收载的棕榈氯霉素和琥珀氯霉素。棕榈氯霉素琥珀氯霉素将氯霉素分子中的硝基用甲砜基取代即得到氯霉素的衍生物甲砜霉素，其抗菌作用与氯霉素相同。消旋体与左旋体的抗菌作用基本一致，主要用于敏感菌所致呼吸道感染、尿路感染、败血症、脑膜炎、伤寒和副伤寒等。甲砜霉素（硫霉素）二、氯霉素类结构改造三、多肽类抗生素环孢素环孢素（又称环孢素A）是含有11个氨基酸的环状多肽,是土壤中一种真菌的活性代谢物。四、林可霉素及其衍生物林可霉素R=OHR1=H盐酸林可霉素，又名盐酸洁霉素。是由链霉菌所产生的抗生素，具有弱碱性，可与酸形成盐供药用。为提高林可霉素的抗菌活性，克服吸收不完全及不适臭味等缺点，合成了其衍生物克林霉素，临床上用其盐酸盐。克林霉素

R=HR1=CI四、林可霉素及其衍生物克林霉素磷酸酯为化学合成的克林霉素衍生物，在体外无抗菌活性，进入体内后迅速被水解为克林霉素发挥抗菌活性。前药克林霉素磷酸酯谢谢聆听！——江苏医药职业学院孟姝第十一章抗肿瘤药目录烷化剂01抗代谢药物02抗肿瘤抗生素03抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物04环磷酰胺、铂类配合物的代表药物的结构、理化性质、体内代谢及用途抗肿瘤药物的发展、结构类型和作用机制，熟悉氮芥类构效关系铂类配合物的临床作用掌握熟悉了解教学目标概述概述（一）概述：良性肿瘤和恶性肿瘤。细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增殖。（二）定义：快速产生异常细胞，这些细胞超越其通常边界生长并可侵袭身体的毗邻部位和扩散到其他器官。概述（三）分类：1.按细胞增殖周期分类02040301周期非特异性药物

烷化剂：氮芥类环磷酰胺、塞替派周期特异性药物作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤周期特异性药物周期非特异性药物

按细胞增殖周期分类作用于M期的药物：长春碱、长春新碱

作用于G2期和M期的药物：紫杉醇

抗癌抗生素：丝裂霉素、柔红霉素、博莱霉素概述（三）分类：2、按作用机制分类干扰核酸生物合成：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤等

嵌入DNA干扰转录RNA：放线菌素D和柔红霉素

破坏DNA结构和功能：烷化剂、丝裂霉素、顺铂等干扰蛋白质合成：长春碱类、三尖杉酯碱等

概述（三）分类：3、按作用靶点分类直接作用于DNA干扰DNA核酸合成作用靶点以DNA为作用靶点：烷化剂，抗代谢物等概述（三）分类：4、药物分类0304烷化剂：氮芥类、亚硝脲类等；铂类配合物和酶等抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等抗生素：丝裂霉素、博来霉素等植物药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等0102第一节烷化剂一、概念定义在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物进而与生物大分子如DNA、RNA或某些重要的酶类中含有丰富电子基团如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等发生亲电反应共价结合，使其丧失活性或DNA分子发生断裂，对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用。毒性属于细胞毒类药物，对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用烷化剂分类(按化学结构)氮芥类

(氮甲、环磷酰胺)乙撑亚胺类（塞替派）磺酸酯类及多元醇类（白消安）亚硝基脲类（卡莫司汀）一、氮芥类芥子气：第一次世界大战作为毒气结构改造：芥子气载体部分烷基化部分一、氮芥类为一类含有双-(β-氯乙基)氨基即氮芥基的化合物。通式：载体部分烷基化部分(抗肿瘤)一、氮芥类烷基化部分（双-β-氯乙胺基）抗肿瘤活性功能基载体部分体内的吸收、分布等药代动力学性质一、氮芥类根据载体结构类型，氮芥类可分脂肪氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥杂环氮芥甾体氮芥一、氮芥类环磷酰胺（ＣＰ）P-[N，N-双-（β-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物环磷酰胺在肝脏内羟化成4-羟基环磷酰胺后才有抗癌作用（前药）.一、氮芥类环磷酰胺（ＣＰ）1、本品为白色结晶或结晶性粉末；失去结晶水即液化为油状液体。2、不稳定性本品不稳定易分解（磷酰胺基），加热更易分解，故制成粉针剂，临用时新鲜配制。3、本品与无水碳酸钠加热熔融后，冷却，滤过，滤液加硝酸使成酸性后，显磷酸盐与氯化物的鉴别反应。理化性质本品在体外无效，进入机体后，经过活化才发挥作用。（前药）本品在肝脏被细胞色素P450氧化酶氧化生成4-羟基CP，在正常组织中可经过进一步氧化代谢为无毒的4-酮基CP，也可经互变异构生成开环的醛基化合物，并在肝脏内进一步氧化生成无毒的羧酸磷酰胺。本品在肿瘤组织中可经非酶促反应β-消除生成丙烯醛和磷酰氮芥，最后均可形成代谢产物去甲氮芥。丙烯醛、磷酰氮芥、去甲氮芥都是较强的烷化剂。一、氮芥类环磷酰胺（ＣＰ）代谢一、氮芥类环磷酰胺（ＣＰ）环磷酰胺的作用方式本品抗肿瘤的范围较广，主要用于恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、神经母细胞瘤、肺癌等，对卵巢癌、乳腺癌、鼻咽癌液有效。毒性比其他氮芥小。一、氮芥类环磷酰胺（ＣＰ）用途二、亚乙基亚胺类合成原理：脂肪氮芥类药物以转变为亚乙基亚胺活性中间体发挥烷基化作用，故合成直接含有亚乙基亚胺基团的化合物。二、亚乙基亚胺类本品含有体积较大的硫代磷酰基，脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，静脉给药。进入机体后迅速分布到全身，在肝脏中很快被P450酶系代谢生成替派而起效（前药）替派塞替派是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。三、亚硝基脲类洛莫司汀司莫司汀

尼莫司汀卡莫司汀三、亚硝基脲类卡莫司汀Carmustine1，3-双（α-氯乙基）-1-亚硝基脲，又名卡氮芥四、甲磺酸酯及多元醇类白消安（又名马利兰）化学命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯性质：白色结晶性粉末，微溶于水、碱性条件下水解，生成丁二醇，脱水成四氢呋喃（有特殊臭味）体内代谢：口服吸收良好，分布快，代谢慢，反复使用有蓄积临床应用：主要慢性粒细胞白血病的治疗，效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制铂类药物金属类药物生物烷化剂均属于直接作用于DNA的药物五、其他20世纪70年代前后，发现并证实顺铂对人体的某些肿瘤细胞有强烈的抑制和杀灭作用，使人们对金属化合物抗肿瘤研究高度重视，合成了一系列金属配合物。顺铂（为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物，但严重肾毒性）碳铂异丙铂五、其他顺铂Cisplatin（Z）-二氨二氯铂，又名顺氯氨铂五、其他第二节抗代谢药物概述（一）抗代谢药通过干扰DNA合成中所需的嘌呤、嘧啶、叶酸及嘧啶核苷的合成和利用，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制而起抗肿瘤作用。（二）该类药物的选择性差，对增殖较快的消化道粘膜、骨髓等正常组织也有毒害。抗代谢物包括：羟基脲类抗代谢物嘧啶类抗代谢物嘌呤类抗代谢物叶酸类抗代谢物一、嘧啶类抗代谢物1、尿嘧啶类抗代谢物试验提示：尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快，故首先从尿嘧啶入手，用电子等排的概念，用卤素代替H原子合成了一系列化合物，其中以5-氟尿嘧啶的作用最好。一、嘧啶类抗代谢物1、尿嘧啶类抗代谢物结构特点

尿嘧啶衍生物电子等排概念

尿嘧啶U

氟尿嘧啶5-FU治疗实体肿瘤首选药物一、嘧啶类抗代谢物1、尿嘧啶类抗代谢物氟尿嘧啶123455-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮，简称5-FU一、嘧啶类抗代谢物1、尿嘧啶类抗代谢物氟尿嘧啶化学性质1、本品在强碱中开环而失效。2、用无水碳酸钠和碳酸钾溶融破坏后的水溶液显氟化物特殊反应。一、嘧啶类抗代谢物1、尿嘧啶类抗代谢物氟尿嘧啶用途抗瘤谱：较广，治疗实体瘤首选药。对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效。不良反应：严重的消化道反应和骨髓抑制。一、嘧啶类抗代谢物1、尿嘧啶类抗代谢物氟尿嘧啶氟尿嘧啶疗效虽好，但毒性也大。为了减少氟尿嘧啶的副作用，又研制了他的衍生物，效果较好的有替加氟、卡莫氟等。卡莫氟5-氟尿嘧啶的前体药物，进入体内后缓缓放出5-FU而发挥药效毒性低。抗瘤谱广，化疗指数高。临床上可用于结肠、直肠癌、胃癌及乳腺癌，特别是对结肠、直肠癌的疗效较高。一、嘧啶类抗代谢物2、胞嘧啶类抗代谢物尿嘧啶4-位的氧被氨基取代后得到胞嘧啶的衍生物也有较好的抗肿瘤作用。胞嘧啶盐酸阿糖胞苷HCl二、嘌呤类抗代谢物腺嘌呤、鸟嘌呤是DNA、RNA的重要组分，次黄嘌呤是腺嘌呤、鸟嘌呤合成的重要中间体。二、嘌呤类抗代谢物腺嘌呤(A)鸟嘌呤(G)6-巯基嘌呤6-MP次黄嘌呤次黄嘌呤和鸟嘌呤的