药物化学 第2版 课件 第三章 药物的构效关系和新药研发简介

第三章药物的构效关系和新药研发简介目录药物的构效关系01新药研发简介02第一节

药物的构效关系药物的构效关系药物的化学结构与活性的关系，简称构效关系。根据药物在体内的作用方式

药物可以分为结构非特异性药物数量较少,与化学结构关系不大结构特异性药物属于大多数药物，活性主要还与

药物化学结构相关药物药物的构效关系药物的化学结构与活性的关系，简称构效关系。药物受体是一种具有立体结构的生物大分子,被受体识别的药物可以与受体结合，使受体兴奋或抑制，引起生化反应、生理反应，达到治疗疾病的目的。

一、药物的基本结构与药效关系由一个核心的主要骨架结构（母核）与之相连接的基团或片段（药效团）组成药物的化学结构药物类别代表药物药效团或基本结构中枢神经系统药物镇静催眠药抗癫痫药抗精神失常药一、药物的基本结构与药效关系常见药物的药效团或基本结构二、药物立体结构与药效关系分子中原子种类的数量相同，但由于键的排列不同，而有不同的三维结构，从而产生异构体几何异构光学异构构象异构立体因素对药效的影响二、药物立体结构与药效关系几何异构是由于分子中存在双键、环等刚性或半刚性结构，引起药物构型不同而产生的。

几何异构对药效的影响

二、药物立体结构与药效关系几何异构对药效的影响

人工合成的反式己烯雌酚中，两个羟基的距离是1.45nm，这与雌二醇两个羟基的距离近似，表现出较强的生理活性。顺式己烯雌酚羟基间距离为0.72nm，作用大大减弱。二、药物立体结构与药效关系光学异构体对活性的影响

光学异构是由于药物分子中存在一个或多个手性中心有光学异构体存在而产生不同的光学异构体活性作用完全相同不同的光学异构体活性作用相同，但强度不同不同的光学异构体活性作用不同不同的光学异构体活性作用相反二、药物立体结构与药效关系光学异构体对活性的影响

D-(-)-肾上腺素通过下列三个基团与受体在三点结合：氨基苯环及其二个酚羟基侧链上的醇羟基，而L-异构体只能有两点结合二、药物立体结构与药效关系构象异构对活性的影响

构象异构是由于药物分子中各原子和基团空间排列的不同形成不同的构象而产生的。二、药物立体结构与药效关系构象异构对活性的影响

相同结构，不同构象，作用于不同受体，产生不同活性相同结构，不同构象，一种有活性，一种无活性不同结构，相似构象，具有相同药理作用三、药物的理化性质与药效关系脂水分配系数P是药物在正辛醇中和水中

分配达到平衡时浓度之比值，即P=CO/C，常用

logP

表示，lgP

值越大亲脂性越高，反之，亲水性越高。

对药效影响较大的理化性质主要是溶解度、脂水分配系数和解离度。溶解度及脂水分配系数对药效的影响解离度对药效的影响弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子型与非离子型（分子型）分子的比率由解离常数pKa

和介质的pH决定。第二节

新药研发简介——昆明卫生职业学院李云飞——贵州工商职业学院谭玲子新药研发四个阶段新药研发简介靶点的识别和选择靶标的优化先导化合物的发现先导化合物的优化新药研发简介先导化合物简称先导物，是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。有独特结构的具有一定活性的化合物现代新药研究的出发点一、先导化合物发现01从天然产物活性成分发现02通过组合化学及高通量筛选发现04通过药物代谢产物发现03通过现有的药物发现05从药物合成的中间体中发现06通过计算机辅助药物筛选发现08通过偶然事件意外发现07以体内内源性活性物质发现一、先导化合物发现从天然产物活性成分发现天然生物活性物质来源广泛作为先导物植物动物微生物海洋生物一、先导化合物发现从天然产物活性成分发现天然生物活性物质目前临床应用的不少药物是直接从植物中提取到的可直接作为药物使用良好的先导化合物可发展多种合成和半合成类的药物一、先导化合物发现从天然产物活性成分发现天然生物活性物质天然生物活性物质的特点新颖的结构类型（分子多样性）独特的药理活性资源有限及地域性差异有效成分含量很低大多数结构复杂，作用强度不同一、先导化合物发现从天然产物活性成分发现罂粟鸦片吗啡一、先导化合物发现从天然产物活性成分发现南美洲古柯普鲁卡因（Procaine）一、先导化合物发现从天然产物活性成分发现结构修饰优化得到半合成的多西紫杉醇（Taxotere）从红豆杉树皮中分离出的抗癌药紫杉醇一、先导化合物发现通过组合化学及高通量筛选发现将一些基本小分子通过化学或生物合成的手段，将他们系统的装配成不同组合，由此得到的大量的具有结构多样性的化合物分子。一种建立在分子水平和细胞水平的实验方法，通过自动化操作系统执行试验过程，以计算机分析处理实验数据，可以在同一时间检测数以千万的样品。组合化学高通量筛选一、先导化合物发现通过组合化学及高通量筛选发现体内实验（Invivo）体外实验（Invitro）高通量筛选（high-throughoutscreening）一、先导化合物发现通过现有的药物发现药物的临床副作用药物对机体有多种药理作用用于治疗的称治疗作用其他的作用通常称为毒副作用一、先导化合物发现通过现有的药物发现药物的临床副作用药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用可从已知药物的毒副作用出发找到新药将毒副作用与治疗作用分开而获得新药一、先导化合物发现通过现有的药物发现药物的临床副作用如：异烟肼(Isoniazid)是抗结核药物，临床发现部分病人服用后出现与结核病人体征

不相符的情绪高涨，这引起了医学界的注意。经研究后发现是由于异烟肼具有抑制单胺氧化酶的副作用，于是以异烟肼为先导化合物，发展了单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药，异丙烟肼是其中一例。一、先导化合物发现通过现有的药物发现药物的临床副作用异丙嗪(Promethazine)

抗过敏药，研究其构效关系时

发现，将支链的异丙基用直链的

丙基替代时，抗过敏作用下降，

而精神抑制副作用增强，由此启

发找到了新的先导化合物氯丙嗪(Chlorpromazine)异丙嗪（抗过敏药）氯丙嗪（安定）噻丙胺（支气管扩张）一、先导化合物发现通过现有的药物发现老药新用阿司匹林

使用了一百多年的药物，在临床应用过程中发现，长期服用阿司匹林的病人伤口不易愈合，引起流血不止，经研究证实，阿司匹林有抑制血小板凝聚的作用，现在小剂量的阿司匹林用于治疗和预防脑血栓。一、先导化合物发现通过现有的药物发现“Me-too”药物特指具有自己知识产权的药物其药效和同类的突破性的药物相当以现有的药物为先导物

进行研究避开“专利”药物的产权保护的新药研究比全新结构药物的创制研究难度低、风险小、成功率高新药研究的一条重要途径是由仿制向创制转轨的捷径一、先导化合物发现通过现有的药物发现“Me-too”药物H2受体拮抗剂类抗溃疡药一、先导化合物发现通过药物代谢产物发现药物研究的先导物选择其活化形式避免代谢失活或毒化的结构采用这类先导物，得到优秀的药物的可能性较大甚至直接得到比原来药物更好的药物一、先导化合物发现通过药物代谢产物发现磺胺类抗菌药百浪多息（Prontosil）一、先导化合物发现从药物合成的中间体中发现一些药物的中间体，由于与目的化合物结构上有相似性，可能具有类似的药理活性，经过筛选也可成为先导化合物。如D-阿拉伯糖为起始原料，可以得到抗肿瘤药阿糖胞苷。后来科学家发现中间体的环胞苷不仅具有较强的抗肿瘤作用而且副作用小，而且体内代谢速度比阿糖胞苷慢，作用时间长，现可用于治疗各种白血病。一、先导化合物发现通过计算机辅助药物筛选发现一、先导化合物发现案例分析：卡托普利的发展史1996.2专利权到期19751976198119961976.2申请专利保护1977.9获得专利保护US40468891981.6获得FDA认证1975.由美国施贵宝公司开发

一、先导化合物发现以体内内源性活性物质发现 以内源性的神经递质、受体或酶的底物为初始的先导化合物如以炎症介质5-羟色胺为先导化合物研发了抗炎药吲哚美辛如用合成法制取的肾上腺素原是由肾上腺髓质分泌的主要激素。一、先导化合物发现通过偶然事件意外发现1929年，英国医生Fleming发现青霉素，从此揭开了青霉素研究的序幕。孪药前药原理二、先导化合物的优化01生物电子等排020304软药05硬药06定量构效关系方法二、先导化合物的优化生物电子等排 电子等排体生物电子等排体元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子有时这也被称作非经典的电子等排体二、先导化合物的优化生物电子等排 生物电子等排体的分类可相互替代的等排体一价原子和基团类电子等排体F，-NH2,-OH-CH3,-SH二价原子和基团类电子等排体-O-，-S-,-CO2-,-NH-三价原子和基团类电子等排体-CH=,-N=,-P=，-As=环内等排体-CH=CH-，-S-，-O-，-NH--CH=-N=药物设计中常用的生物电子等排体二、先导化合物的优化生物电子等排 生物电子等排体原理设计优化先导化合物特点用生物电子等排体替代时，往往可以得到相似的药理活性。通过药物设计可以得到新的化学实体或类似物。二、先导化合物的优化生物电子等排 生物电子等排体原理设计优化先导化合物特点用生物电子等排体替代后，可能产生拮抗的作用，常常应用这种原理设计代谢拮抗剂类的药物用生物电子等排体替代后得到的化合物，毒性可能会比原药低用生物电子等排体替代后，还能改善原药的药代动力学性质二、先导化合物的优化前药原理 药物分子进入人体要面临的其中一关就是肝脏，因为要在这里被代谢转化。或者说“解毒”，被“解毒”的药物分子多半就没有了药理活性，这个效应也被称为“首过效应”。药物分子就像冲锋的士兵，虽然斗志高昂，可是能冲过肝脏的防线，多半也都损兵折将。怎么办？“潜伏”起来！二、先导化合物的优化前药原理 泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。载体连接前药生物前体制备前药的一般方法醇类酯、缩醛或缩酮羧酸类酯、伯酰胺、酸酐胺类酰胺、亚胺、偶氮脒类氨基甲酸酯羰基类缩醛二、先导化合物的优化前药原理 二、先导化合物的优化前药原理 利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性

提高药物的选择性

延长药物作用时间

改善药物的吸收，提高生物利用度

增加药物的稳定性

改善药物的溶解性降低药物的毒副作用二、先导化合物的优化孪药指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接，缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两种药物而产生协同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。药理作用的类型拼合结构的专属性有效剂量拼合的方式拼合原理二、先导化合物的优化孪药孪药设计方法主要有两种一是将两个作用类型相同的药物，或同一药物的两个分子，拼合在一起，以产生更强的作用，或降低毒副作用，或改善药代动力学性质等等。贝诺酯（Benorilate）二、先导化合物的优化孪药孪药设计方法主要有两种二是将两个不同药理作用的药物拼合在一起，形成孪药，以产生新的或联合的作用。二、先导化合物的优化软药容易代谢失活的药物软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外二、先导化合物的优化软药阿曲库铵在生理pH和体温下，由于季氮原子的β位上的强吸电子作用，可进行Hof