瑞复美治疗复发难治性多发性骨髓瘤

瑞复美治疗多发性骨髓瘤瑞复美:新一代的免疫调节药物瑞复美是新一代的免疫调节药物(通常称之为IMiD®

化合物1)与化疗不同，来那度胺具有双重作用机制1,2:直接导致肿瘤细胞死亡的肿瘤杀伤作用将肿瘤控制在缓解状态的免疫调节作用瑞复美2013年1月在中国获批,与地塞米松合用，治疗曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤的成年患者21.Chanan-KhanA,etal.JClinOncol.2008;26:1544-1552;

2.SchuttP,etal.LeukLymphoma.2006;47:1570-1582.

3.Lenalidomide[packageinsert].Summit,NJ:CelgeneCorporation;2009.NNHOOONH2Lenalidomide瑞复美的双重作用机制：肿瘤杀伤和免疫调节瑞复美（来那度胺）时间降低肿瘤负荷3,5,11,16-17改善免疫功能和肿瘤杀伤作用8-9,11,13阻滞细胞周期2-4诱导肿瘤抑制基因表达2-3诱导肿瘤细胞凋亡5-6活化Caspases5-6活化DC,

T细胞,NK细胞及

NKT细胞7-9提高NK细胞介导的肿瘤杀伤作用10-13提高机体对疫苗的反应15改善体液免疫14阻断基质细胞对MM细胞支持1肿瘤负荷aa

根据骨髓浆细胞比例、M蛋白水平、

2微球蛋白浓度或LDH浓度来估计肿瘤负荷.17DC,树突细胞;NK,自然杀伤细胞.MM-009/010：瑞复美治疗RRMM全球注册临床研究MM-009/MM-010研究设计来那度胺：25mg/天，d1-21*MM-009：n=177MM-010：n=176地塞米松：40mg/天第1-4周期：d1-4、9-12、17-20自第5周期起：d1-4*安慰剂:d1-21*MM-009：n=176MM-010：n=175地塞米松：40mg/天第1-4周期d1-4、9-12、17-20自第5周期起：d1-4*持续治疗直至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应两项大型、平行、随机、III期临床研究（MM-009/MM-010）评估了来那度胺联合地塞米松治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的疗效和安全性。主要终点：至疾病进展时间（TTP）次要终点：总生存（OS），总缓解率（ORR）、安全性。*注：28天为一个周期DimopoulosM,etal.NEnglJMed.2007;357:2123-32.

WeberDM,etal.NEnglJMed.2007;357:2133-42.特征MM-009MM-010来那度胺+地塞米松(n=177)地塞米松(n=176)来那度胺+地塞米松(n=176)地塞米松(n=175)中位年龄(范围),岁64(36–86)62(37–85)63(33.0–84.0)64(40.0–82.0)男性,%59.959.159.158.9存在溶骨性病灶,n(%)NRNR136(77.3)140(80.0)中位自诊断至入组时间(范围),年3.1(0.5–14.7)3.1(0.0–19.7)3.4(0.4–15.7)4.0(0.3–26.6)DS分期III期,n(%)114(64.4)116(65.9)115(65.3)110(62.9)ECOG评分<2,n(%)157(88.7)163(92.9)150(85.2)144(82.2)既往治疗数≥2,n(%)109(61.6)109(61.9)120(68.2)118(67.4)β2M≥2.5mg/l,n(%)125(70.6)125(71.0)125(71.0)127(72.6)DimopoulosM,etal.NEnglJMed.2007;357:2123-32.

WeberDM,etal.NEnglJMed.2007;357:2133-42.患者基线特征Len+Dex

(n=353)Dex

(n=351)患者（%）p<0.001ORR:60.6%ORR:21.9%2.0%2.8%CRVGPRPR32.3%DimopoulosMA,etal.Leukemia.

2009;23(11):2147-52.MM-009/010汇总分析：瑞复美联合地塞米松组

比地塞米松组总缓解率提高近3倍瑞复美治疗RRMM延长OS至38个月患者（%）总生存（月）P=0.045

Len/Dex,中位值38.0个月

安慰剂/Dex,中位值31.6个月

+23.1月总生存（月）汇总两项研究的长期随访结果（生存患者中位随访时间48个月）：

尽管地塞米松组47.6%患者在试验揭盲后交叉到来那度胺组，两组OS仍有显著差异38.0个月vs31.6个月（p=0.045）1如果不考虑交叉因素，来那度胺组比地塞米松组延长OS达23.1个月21.DimopoulosMA,etal.Leukemia.

2009;23(11):2147-52.2.Ishak,etal.ModelingoverallsurvivalintheeventofpatientcrossoverfromDexamethasonetoLenalidomideinphaseIIImultiplemyelomatrials.BSH2008;Abstract327.瑞复美治疗RRMM3倍延长至疾病进展时间

汇总两项研究的长期随访结果（生存患者中位随访时间48个月）：TTP：13.4个月vs4.6个月（p<0.001）患者比例（%）+8.8个月P<0.001TTP（月）来那度胺+地塞米松(中位TTP：13.4个月）安慰剂+地塞米松(中位TTP:4.6个月）DimopoulosMA,etal.Leukemia.

2009;23(11):2147-52.首次复发接受瑞复美+地塞米松的患者缓解率更佳StadtmauerEA,etal.EurJHaematol.2009;82:426-32.首次复发应用瑞复美+地塞米松可获得更高质量的缓解1次既往治疗（Len+Dex），中位数为17.1个月≥2次既往治疗（Len+Dex），

中位数为10.6个月P=0.026P=0.0410255075100患者（%）至疾病进展时间（月）01020301次既往治疗（Len+Dex），中位数为42.0个月≥2次既往治疗（Len+Dex），中位数35.8个月首次复发应用瑞复美+地塞米松能进一步延长

至疾病进展时间或总生存期近7个月0255075100患者（%）总生存期（月）020408060StadtmauerEA,etal.EurJHaematol.2009;82:426-32.StadtmauerEA,etal.2009：来那度胺治疗组中位生存42个月，是在RRMM患者中，迄今为止所有报道中最长的中位OS数据持续瑞复美治疗可以进一步提高缓解水平在最佳疗效达到CR/VGPR的患者中，82%的患者首次疗效仅为PR并在持续治疗中获得CR/VGPR。

在最初疗效达到PR的患者中，50.5%的患者(n=94)通过持续治疗最终获得CR/VGPR。HarousseauJL,etal.Hematologica2010;95:1738-1744.2.6(3)34.2(39)20.2(23)7.0（8）7.0（8）3.5（4）4.4（5）7.0（8）持续接受瑞复美治疗的患者可以获得更长的OSSanMiguelJF,etal.ClinLymphomaMyelomaLeuk.2011;38-43总生存期（月）患者（%）患者分组患者人数事件（n)中位生存期，月（95%CI)继续Revlimid®+Dex治疗17447%(82)50.9(40.3-NR)中止Revlimid®+Dex治疗3850%(19)35.0(26.4-55.7)OS:35.0个月OS:50.9个月P=0.0594+15.9个月MM-021：

瑞复美治疗中国MM患者的注册临床研究MM-021研究设计来那度胺*：25mg/天，d1-21地塞米松*：40mg/天，d1、8、15、22**持续治疗直至疾病进展或任意原因中断瑞复美®治疗多中心（13个）、开放性、II期临床研究评估了来那度胺联合地塞米松治疗中国复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的疗效和安全性。主要终点：总缓解率（ORR）。次要终点：缓解持续时间DoR,无进展生存期PFS(EBMT标准）,

总生存期OS,安全性,药代动力学特征@注：最初10例CLcr≥60mL/min(<75岁)患者*注：28天为一个治疗周期**注：接受PK分析的患者在第一周期的d1不接受地塞米松治疗PK分析组：在第一周期的前8天进行来那度胺的药代动力学分析。计划：n=11@无PK分析治疗组：计划：n=188既往治疗后复发或进展的DSII/III期的MMCelgeneDataonfile.更新的ITT人群（N=199)年龄

平均（SD)59.3(10)MM分期，n(%)IbIIIII9(4)19(10)171

(86)肾功能（肌酐清除率）

正常或轻度异常（≥60mL/min)

中度异常(≥30mL/min-<60)

重度异常(<30mL/min)131（66）54（27）14（7）MM类型IgGIgAIgDIgM丢失/仅轻链112(56)55(28)10(5)1(1)21(10)之前接受过的治疗药物沙利度胺硼替佐米

两者皆非两者皆是137(69)127(64)25(13)90(45)MM-021：基线状态*大多数（57%）的患者之前接受过至少4次抗MM治疗CelgeneDataonfile.尽管MM-021入组基线情况较差，瑞复美组仍获得较高缓解MM009&MM010:汇总分析中位既往治疗数：2次MM021中位既往治疗数：4次ORR=67%ORR=57%ORR=48%StadtmauerEA,etal.EurJHaematol.2009;82:426-32.CelgeneDataonfile.MM-021疗效分析：PFS和OS中位PFS:8.3个月，中位随访6.5个月PFS疗效可评估人群（n=187)患者比例总体PFS（月）Rev/Dex总生存率：6个月86%，12个月72%,

中位总生存21.4个月，中位随访13.0个月总生存率疗效可评估人群(n=187)患者比例总生存期(月)Rev/DexCelgeneDataonfile.中位随访发生率≥5%的3/4级不良事件MM021REV/DEXN=199MM009/010REV/DEXN=353血液学毒性，n(%)

贫血52(26.1)38(10.8)

中性粒细胞减少50(25.1)125(35.4)

血小板减少29(14.6)46(13.0)非血液学毒性，n(%)肺炎26(13.1)32(9.1)深静脉血栓（DVT）1(0.5)33(9.3)神经病变NA5(1.4)*DimopoulosM,etal.Leukemia

2009;23:2147-2152

*MM021中所有受试者采用来那度胺联合低剂量地塞米松方案且依据方案均接受了抗血栓预防治疗

MM-021vsMM-009/010:中国患者总体安全性更佳

*CelgeneDataonfile.瑞复美中性粒细胞减少、血小板减少和血栓性事件

发生率随时间延长而下降SanMiguelJF,etal.ClinLymphomaMyelomaLeuk.2011;38-43平均风险率(每100人-月）时间（月）中性粒细胞减少血小板减少血栓性事件瑞复美：MM治疗新选择瑞复美：唯一在NCCN指南中MM各期均为1类推荐的药物来那度胺是唯一在NCCN指南中MM治疗各期均为一类推荐的药物或方案NCCNRRMM：来那度胺+地塞米松(Rd)为1类推荐NCCN推荐RRMM的治疗方案21来那度胺/地塞米松-1类重复原有治疗（复发>6个月）-2a类Mateos,etalJCO.2010;28:2259-2266.VISTA:不管初始是MP或MPV方案，首次复发后

换用瑞复美均优于硼替佐米或沙利度胺治疗

73% n=22

n=76 n=67n=73

沙利度胺联合方案MP(n=158)MPV(n=111)ORR*(%)硼替佐米单药或联合方案 n=22n=9

来那度胺联合方案67%37%47%41%59%BORT:bortezomib;LEN:lenalidomide;mos:months;MP:melphalan,prednisone;MPR:MPpluslenalidomide;MPR-R;MPRpluslenalidomidemaintenance;TTP:timetoprogression.

DimopoulosMA,PetrucciMT,CatalanJV,etal.Analysisofsecond-linelenalidomidefollowinginitialrelapseintheMM-015trial.Oralpresentedat:AnnualMeetingoftheAmericanSocietyofHematology.2012;December8-11;Atlanta,GA.25MM-015:无论初始方案是否含瑞复美,

首次复发后使用瑞复美TTP均长于硼替佐米或其他治疗既往接受沙利度胺‡既往未接受沙利度胺*WangM,etal.Blood.2008;112:4445-51.* 中位既往治疗数：2‡

中位既往治疗数：3既往接受过沙利度胺治疗并不影响来那度胺的疗效患者（%）64.627.514.3p<0.001p<0.00137.139.219.0RichardsonPG,etal.BrJHaematol.2009;144:895-903.硼替佐米神经病变的发生风险随治疗时间延长而上升患者(%)APEX亚组分析:硼替佐米5个周期8个周期所有的等级G3或4累积计算剂量(mg/m2)既往治疗是否发生PN不影响瑞复美®的疗效

且PN随时间延长而降低既往神经病变史32严重度1级2