第三章药物代谢动力学LOGO讲解

LOGO第三章药物代谢动力学知识要求掌握药物的体内过程及半衰期临床意义熟悉药动学参数生物学意义及实际应用药物代谢动力学药物的跨膜转运

药物的体内过程

药代动力学的基本概念一、药物的跨膜转运吸收被动转运转运

分布方式药排泄

主动转运物转化

代谢一、药物的跨膜转运被动转运是药物依赖于膜两侧的浓度差，从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散渗透，当细胞膜两侧药物浓度达到平衡时，转运即停止。简单扩散是被动转运的主要形式。特点:是在转运过程中不消耗能量；

不需载体，无饱和性；

没有竞争性抑制。（passivetransport）一、药物的跨膜转运影响药物被动转运的因素药物脂溶性高低；药物分子量大小；药物的解离度。多数药物是弱有机酸或弱有机碱，药物在体液中可部分解离。解离型极性大，脂溶性小，难以扩散；而非解离型极性小，脂溶性大，容易扩散。一、药物的跨膜转运解离常数（PKa）影响药物解离度因素体液的PHPKa值是药物50%解离时溶液的pH值。

pKa值是各药物所固有的特性。药物pKa值与药物属于弱酸性或弱碱性无关，弱酸性药物pKa值可大于7，弱碱性药物pKa值可小于7。一、药物的跨膜转运解离常数（PKa）影响药物解离度因素体液的PH体液的PH

弱酸性药物在酸性环境下不易解离，在碱性环境下易解离。而弱碱性药物则相反，在酸性环境下易解离，在碱性中不易解离。一、药物的跨膜转运被动转运

滤过又称水溶扩散。指直径小于膜孔的水溶性小分子药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携至低压侧的过程如水、乙醇、乳酸等水溶性物质，O2、CO2等气体分子可通过膜孔滤过扩散（passivetransport）一、药物的跨膜转运被动转运易化扩散又称载体转运。指一些不溶于脂质而与机体生理代谢有关的物质如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等借助细胞膜上的某些特异性蛋白质-通透酶而扩散。特点：①不耗能；

②载体具有高度特异性；

③饱和现象；

④竞争性抑制现象（passivetransport）一、药物的跨膜转运主动转运即逆浓度或电位梯度的转运，药物由低浓度一侧向高浓度一侧转运。特点:在转运过程中消耗能量；

需要载体转运，载体对药物有特异的选择性。（activetransport）因此，如果两个药物均由相同的载体转运，则它们之间存在竞争性抑制现象，且转运能力有饱和性。如药物自肾小管的分泌排泄过程属于主动转运。一、药物的跨膜转运二、药物的体内过程影响药物吸收的因素药物的理化性质及剂型；给药途径；吸收环境吸收药物自给药部位进入血液循环的过程称为吸收。（absorption）二、药物的体内过程第一关卡效应（首过效应）（firstpasselimination）口服药物在胃肠粘膜吸收后，首先经门静脉进入肝脏，当通过肠粘膜及肝脏时部分药物发生转化，使进入体循环的有效药量减少，这种现象称首过消除。二、药物的体内过程分布屏障转运到各组织器官的过程称为分布。（distribution）药物从血循环通过多种生理二、药物的体内过程影响药物分布的因素1

药物与血浆蛋白的结合2

体液的pH3

器官血流量4

组织的亲和力5

特殊屏障结合率高的药物被置换的药物引起后果长效磺胺类、水杨酸类、保泰松、呋塞咪磺酰脲类血糖过低保泰松、羟布宗、水杨酸类、氯贝丁酯、苯妥英钠双香豆素、华法林凝血障碍导致出血水杨酸类、磺胺类、呋塞咪甲氨蝶呤血细胞减少症、血质不调乙胺嘧啶奎宁金鸡钠反应、中性白C减少呋塞咪水合氯醛出汗,脸潮红,血压升高维拉帕米卡马西平、苯妥英钠增强两药毒性水杨酸类维拉帕米增强维拉帕米降压效应及其毒性表-药物在血浆蛋白的置换关系二、药物的体内过程血脑屏障指血-脑之间有一种选择性阻止各种物质由血入脑的屏障。它有利于维持中枢神经系统内环境的相对稳定，包括血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障。分子量较大、血浆蛋白结合率较高、极性较大、脂溶性较小的药不易透过此屏障。二、药物的体内过程有些药物通过胎盘代谢减低活性，但有些药物则增加活性。试验证明，天然或人工合成的肾上腺皮质激素，如皮质醇及泼尼松通过胎盘转化为失活的11-酮衍生物；而地塞米松通过胎盘不经代谢进入胎儿体内。因此治疗孕妇疾病,可用泼尼松；治疗胎儿疾病宜用地塞米松。胎盘屏障是胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障，其通透性与一般毛细血管无显著差别。注意：几乎所有药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环。故孕妇用药应谨慎，防止造成胎儿中毒或致畸。二、药物的体内过程大多数药物主要在肝脏，部分药物也可在其它组织，被有关的酶催化而进行化学变化。生物转化药物在体内发生的化学变化称为生物转化，又称代谢（matabolism）。（biotransformation）二、药物的体内过程药物极性

水溶性

酶排泄结合化学结构改变（生物转化,代谢）活化失活氧化还原水解酶生物转化步骤第一步为氧化、还原或水解反应。第二步为结合反应。二、药物的体内过程药酶药物在肝脏进行生物转化需要酶的参与，简称药酶。药酶分微粒体酶和非微粒体酶两类。（biotransformation）二、药物的体内过程

是促进药物生物转化的主要酶系统，主要存在于肝细胞内质网上，又称肝药酶。其中主要的氧化酶系是细胞色素P-450，由于其与CO结合后的吸收光谱主峰在450nm处而命名。微粒体酶肝药酶的特点特异性不高活性和含量是不稳定且个体差异大药物可影响其活性。二、药物的体内过程凡能使药酶活性降低或合成减少的药物。它能减慢其他药物的代谢，使药效增强。如：氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼。药酶抑制剂酶凡能使肝药酶的活性增强或合成加速的药物。它可加速药物自身和其它药物的代谢。如：苯巴比妥、苯妥英、利福平等。药酶诱导剂

药酶诱导作用可解释连续用药产生的耐受性、交叉耐受性、停药敏化现象、药物相互作用、遗传差异、个体差异等。二、药物的体内过程苯巴比妥加速双香豆素代谢药物种类受影响的药物诱导剂巴比妥类巴比妥类、氯霉素、氯丙嗪、可的松、香豆素类、洋地黄毒苷、地高辛、阿霉素、雌二醇、保泰松、苯妥英、睾酮灰黄霉素华法林保泰松氨基比林、可的松、地高辛苯妥英可的松、地塞米松、地高辛、茶碱利福平香豆素类、地高辛、糖皮质激素类、美托洛尔、口服避孕药、普萘洛尔、奎尼丁抑制剂氯霉素、异烟肼安替比林、双香豆素、丙磺舒、甲苯磺丁脲西咪替丁氯氮卓、地西泮、华法林双香豆素苯妥英去甲替林、口服避孕药安替比林保泰松苯妥英、甲苯磺丁脲表常见的酶诱导剂和酶抑制剂及相互作用二、药物的体内过程药物在体内经吸收、分布、代谢后，以原形或代谢产物经不同途径排出体外的过程称排泄。排泄挥发性药物及气体可从呼吸道排出，多数药物主要由肾排泄，有的也经胆道、乳腺、汗腺、肠道等排泄。（excretion）二、药物的体内过程

肾是药物排泄最重要的器官。药物及其代谢物经肾排泄，包括肾小球滤过、肾小管分泌及肾小管重吸收三种方式。肾排泄影响药物排泄因素：尿量尿液pH值

尿液pH值的改变可影响药物排泄。尿液偏酸性时，弱碱性药物解离型多，脂溶性低，重吸收少，排泄多，而弱酸性药物则相反。滤过、分泌、再吸收二、药物的体内过程许多药物及其代谢物可经胆汁排泄进入肠道，某些药物在肠道内又被重吸收，形成肠肝循环(enteral-hepatocirculation)。胆汁排泄二、药物的体内过程

有些药物可自简单扩散的方式由乳汁排泄，乳汁略呈酸性，又富含脂质，所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托品等可自乳汁排出。

故哺乳期妇女用药应慎重，以免对婴幼儿引起不良反应。乳汁排泄二、药物的体内过程其他

全身麻醉药可通过肺呼气排出体外，有些药物还可以从唾液、汗液、泪液等排出。

近年来发现某些药物在唾液中的浓度与血药浓度有一定相关性，故唾液可作为无痛性采样药检的手段。三、药代动力学的基本概念药时曲线一般可分为三期：潜伏期、持续期和残留期。三、药代动力学的基本概念潜伏期指用药后到开始出现作用的时间。它主要反映药物的吸收、分布过程。在处理急症时尤须考虑药物的起效时间。持续期指药物维持有效浓度的时间，这与药物的吸收及消除速度有关。从给药时至峰值浓度的时间称为达峰时间(peaktime,Tpeak)，在应用须密切观察和控制最大作用的药物（如降血糖药）时，更应注意这一参数。三、药代动力学的基本概念残留期

指药物浓度已降至最小有效浓度以下，但尚未自体内完全消除的时间。此期的长短与消除速度有关。如在此时间内第二次给药，则需考虑前次用药的残留作用。一次用药的时效曲线提供的信息可作为制定临床用药方案的参考(用量、给药时间及两次给药间隔等)。AUC曲线下面积（areaundercurve，AUC）

表示一段时间内吸收到血中的相对累积量三、药代动力学的基本概念多次给药的血药浓度及其规律

临床治疗常需连续给药以维持有效血药浓度。在一级动力学药物中，开始恒速给药时药物吸收快于药物消除，体内药物蓄积。约经过5个半衰期，给药速度与消除速度趋于相等，用药量与消除量达到动态平衡时，锯齿形曲线将在某一水平范围内波动，即到稳态血药浓度（steadystateplasmaconcentration，Css）。

三、药代动力学的基本概念三、药代动力学的基本概念合理的给药方案应该是使稳态血药浓度的峰值（CSS-max）略小于最小中毒血浆浓度（MTC）而稳态血药浓度的谷值（CSS-min）略大于最小有效血浆浓度（MEC），即血药浓度波动于MTC与MEC之间的治疗窗内。一日总量相同，服药次数越多，每次用药越少，锯齿形波动也越小。安全范围较小的药物，采用多次分服的方案较好。三、药代动力学的基本概念在病情危重需要立即达到有效血药浓度时,可于开始给药时在安全用药范围内采用负荷剂量(loadingdose)。可将第一个t1/2内静脉滴注量的1.44倍在静脉滴注开始时推注入静脉即可立即达到并维持Css。

在分次恒速口服给药每隔一个t1/2给药一次时，采用首剂加倍的维持量能够使血药浓度迅速达到Css。临床上使用磺胺时，为避免细菌耐药性的产生，常采用首剂加倍的方法使血药浓度迅速达稳态水平，以保证足够的剂量抑制细菌。

立即达到稳态血药浓度的方法三、药代动力学的基本概念血浆半衰期

是指药物在体内消除一半所需的时间，或者血药浓度降低一半所需的时间。公式为：t1/2=0.693/k

（k为消除速率常数）。血浆半衰期的临床意义：①可根据半衰期确定给药间隔时间。②它是反映药物在体内消除的参数。预测停药后药物基本消除的时间。一次给药后，药物需经4～5个t1/2从体内基本消除。三、药代动力学的基本概念③预测连续给药达到稳态血药浓度的时间（坪值时间）。如果按t1/2间隔重复给药，大约需经4～5个t1/2后达到稳态的血药浓度。如需立即达到稳态的血药浓度，临床上常采用口服首剂加倍或静注1.44倍。t1/2一次给药后药物残存量多次给药后药物蓄积量150%50%225%75%312.5%87.5%46.25%93.8%53.13%96.9%61.56%98.4%恒比消除药物的消除与蓄积三、药代动力学的基本概念三、药代动力学的基本概念课堂讨论1.已知地高辛的半衰期是36小时，如果按其半衰期为间隔给药，大约经多长时间体内药物可以达到稳态浓度？此时血药浓度谷峰值的波动范围是多少？2.如某药k=0.5h-1，表明该药每小时消除体内药量的50%，这种说法是否正确？为什麽？

答案：不正确。按t1/2=0.693/k计算，t1/2=1.39h，即需1.39h后才消除50%。上述说法不正确。

答案：经过4～5个半衰期给药大约经过6～7天可以达到稳态浓度。此时药物在体内累积药量血浓度谷峰值的波动范围是93.75%～96.87%。三、药代动力学的基本概念表观分布容积

是描述药物在体内分布的药动学的重要参数。它是理论上或计算所得的表示药物应占有体液容积，而并非药物在体内真正占有的体液容积。公式：Vd

=A／CA：给药量；C:当药物在体内分布平衡时血浆药物浓度(mg／L)

三、药代动力学的基本概念表观分布容积的临床意义：它是表示药物在体内分布范围的药动学的重要参数。除少数不能透出血管的大分子药物外，多数药物的Vd值均大于血浆容积。根据Vd可推算体内药物总量、血药浓度、达到某血药浓度所需药物剂量以及药物排泄速度。Vd小的药物排泄快，Vd越大药物排泄越慢。三、药代动力学的基本概念知识链接——人体的体液包括哪些？人体的体液包括细胞外液和细胞内液，约占机体总重量的60%。细胞外液和细胞内液的比例大约为1:2；细胞外液进一步分为血管内的血浆和血管外的组织间隙液（简称组织液），其比例1:3。如一个体重70公斤重的成人，体液约为42L；细胞外液14L；细胞内液28L；血浆3.5L左右；组织液10.5L左右。三、药代动力学的基本概念实例

酚红静脉注射Vd为4L，约等于正常人的血浆容积，说明酚红不向组织器官分布，全部集中在血浆中；甘露醇的Vd为14L，与正常人的细胞外液相近，说明它能够通过毛细血管内皮，但不能通过细胞膜，仅分布在细胞外液中；乙醇的Vd为41L，说明它能通过细胞膜而分布在正常人的细胞内、外液中，但不被组织结合。

药物若能被组织细胞选择性结合，则其Vd远远大于生理性总容积。通过计算表观分布容积，可以推算、了解药物的药理效应和毒性。三、药代动力学的基本概念影响表观分布容积的因素：药物的低脂性、高血浆蛋白结合率、与组织结合率低；药物的高脂溶性、低血浆蛋白结合率、与组织结合率高溶四、药代动力学参数及其意义药-时曲线下面积(areaunderthecurve，AUC)

AUC是一个可用实验方法测定的药动学指标。它反映进入体循环药物的相对量。时量曲线某一时间区段下的AUC反映该时间内的体内药量。它是评价药物吸收程度的一个重要指标，可用于评价制剂的质量。AUC的单位是μg﹒ml-1﹒h，它是计算生物利用度的基础数值。三、药代动力学的基本概念生物利用度是指药物吸收进入体循环的速度和程度。F介于0与1之间，F=0代表完全不吸收，F=1表示完全吸收。生物利用度又可分为绝对生物利用度和相对生物利用度。（bioavailability，F）绝对生物利用度相对生物利用度三、药代动力学的基本概念生物利用度的意义：它是生物药剂学的一项重要参数，也是评价药剂质量、生物等效性的重要指标。绝对生物利用度主要用于某种非血管给药途径的吸收情况与静脉注射相比较，可用于评价同一药物不同途径给药的吸收程度。三、药代动力学的基本概念生物利用度的意义：相对生物利用度主要用于比较两种制剂的吸收情况。可用于药物剂型对吸收率的影响，同一药物相同剂量的片剂由于各药厂的制造工艺不同，甚至同一厂家不同批号的药物，其生物利用度差异较大，因而可能影响其疗效。在临床上对生物利用度变化大的药物（如地高辛）应注意使用过程中不要经常变换厂家或批号。生物利用度反映药物吸收速率对药效的影响。课堂讨论如左图，同一药物相同剂量的3种制剂，在口服后分别测得的3条药-时曲线(A、B、C)，其血药曲线下面积（AUC）值均相等，讨论3种制剂的疗效那个最好？为什麽？课堂活动

答案：B药疗效最好。因为A药峰浓度已在最小中毒量以上，可以引起中毒，B药峰浓度还没