类风湿关节炎(中西医结合内科学)

第二节类风湿关节炎类风湿关节炎（rheumatoidarthritis,RA）是以侵蚀性、对称性多关节炎为主要表现的全身性自身免疫病。其特征为慢性、对称性、进行性多关节炎，临床表现为受累关节疼痛、肿胀、功能障碍，病变呈持续、反复发作的过程。其病理改变为关节滑膜的慢性炎症、增生、形成血管翳，侵犯关节软骨、骨和肌腱等，导致关节破坏，最终造成关节畸形和功能丧失，严重者出现内脏器官损害。本病分布广泛，欧美国家的患病率为1%,我国为0.32%~0.36%,是造成我国人群劳动力丧失和致残的主要病因之一。RA可发生于任何年龄，30-50岁女性多发，男女患病比例约为1：3。本病与中医学的“痹证”相似，属于“顽痹”“历节”等范畴。【病因病理】一、西医病因病理（一）病因及发病机制1.感染因素尚未被证实有导致本病的直接感染因子，但目前认为一些感染因素（病毒、支原体、细菌等）可能通过分子模拟等机制导致自身免疫反应。2.遗传因素流行病学调查显示，RA的发病与遗传因素密切相关。家系调查发现RA患者的一级亲属发生RA的概率为11%,单卵双生子同时患RA的概率为12%~30%,而双卵挛生子同患RA的概率仅为4%。许多地区和国家研究发现HLA-DR4单倍型与RA的发病相关。3.免疫因素免疫紊乱被认为是RA主要的发病机制，以活化的CD+打细胞和MHC-II型阳性的抗原递呈细胞（antigenpresentingcell,APC）浸润关节滑膜为特点。关节滑膜组织的某些特殊成分或体内产生的内源性物质也可能作为自身抗原被APC呈递给活化CD+4T细胞，启动特异性免疫应答，T细胞、巨噬细胞活化产生大量细胞因子如TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8等，促进炎症反应，破坏关节软骨和骨，造成关节畸形。IL-1是引起RA全身症状如低热、乏力、急性期蛋白合成增多的主要细胞因子，是造成C反应蛋白和血沉升高的主要因素。另外，B细胞激活分化为浆细胞，分泌大量免疫球蛋白。免疫球蛋白与类风湿因子（rheu-matoidfactor,RF）形成的免疫复合物，经补体激活后可以诱发炎症。RA患者中过量的Fas分子或Fas分子与Fas配体比值的失调都会影响到滑膜组织细胞的正常凋亡，使RA滑膜炎症得以持续。（二）病理类风湿关节炎的基本病理改变是滑膜炎。急性期滑膜表现为渗出和细胞浸润，滑膜下层小血管扩张，内皮细胞肿胀，间质有水肿和中性粒细胞浸润。慢性期滑膜变得肥厚，形成绒毛样突起（又名血管翳，具有极大的破坏性，是造成关节破坏、畸形和功能障碍的病理基础），突向关节腔内或侵入到软骨和软骨下的骨质。滑膜下层有大量淋巴细胞，呈弥漫状分布或聚集成结节状，如同淋巴滤泡。还可出现新生血管和大量被激活的成纤维细胞以及随后形成的纤维组织。血管炎可发生在类风湿关节炎患者关节外的任何组织。它累及中、小动脉和（或）静脉，管壁有淋巴细胞浸润、纤维素沉着，内膜有增生，导致血管腔的狭窄或堵塞。类风湿结节为血管炎后的一种肉芽肿性反应，常见于关节伸侧受压部位的皮下组织。结节中心为纤维素样坏死组织，周围有上皮样细胞浸润，排列成环状，外被以肉芽组织，组织间含大量淋巴组织和浆细胞。二、中医病因病机本病发病多因先天禀赋不足，或劳逸不当，正气亏损,风、寒、湿、热等外邪乘虚而入，痹阻经络、关节，导致气血运行不畅，经络阻滞，日久气滞致瘀，津停为痰，瘀血痰浊阻滞经络，深入关节筋骨，甚则危害脏腑。因先天禀赋不足，或因劳逸不当，耗伤正气，或因产后气血亏虚，导致外邪乘虚而入。正如《济生方痹》云：“皆因体虚，媵理空疏，受风寒湿气而成痹也。”1.正气亏虚户外作业、冒雨涉水、久居阴冷、出入冷库、坐卧潮湿等导致风寒湿邪入侵，痹阻经络，留滞关节，发为本病。2.风寒湿侵外感风湿热邪，或风寒湿痹，郁久化热，痹阻经络关节，发为本病。3.风湿热侵正气不足，卫外不固，风寒湿热之邪乘虚侵袭肢节、经络，导致气血运行不畅，经络阻滞，或饮食不节，伤及脾胃，脾失健运，水湿不化精微，反聚为痰，痰浊瘀血阻滞经络关节，深入筋骨，侵袭脏腑，发为本病。4.痰凝血瘀总之，正气不足是本病发生的内在基础，外邪侵袭是本病发生的外在条件。病初以邪实为主，病久伤正则虚实夹杂，若正虚邪盛则病情进入难治阶段。病位在关节、经络，与肝、脾、肾密切相关。【临床表现】本病的临床表现个体差异大，从轻微的少关节炎到急剧发展的进行性多关节炎，以及全身性血管炎表现均可出现。本病多以缓慢隐匿的方式起病，常伴有晨僵、低热，也可见高热、乏力、贫血、全身不适、体重下降等症状，以后逐渐出现典型的关节症状。少数患者则急剧起病，在数天内出现对称性、多发性关节炎。一、关节表现1.晨僵晨起后病变关节感觉僵硬，日间静止不动后也可出现，持续时间至少1小时者意义较大。95%以上的RA均有晨僵。晨僵常被作为观察本病活动指标之一，只是主观性很强。2.关节痛与压痛关节痛往往是最早的关节症状，最常出现在腕、掌指关节、近端指间关节，其次是足趾、膝、踝、肘、肩等关节，为对称性、持续性疼痛，时轻时重。疼痛的关节往往伴有压痛。3.关节肿多因关节腔内积液或关节周围软组织炎症引起。病程较长者可因滑膜慢性炎症后的肥厚而引起肿胀。凡受累的关节均可肿胀，常见部位为腕、掌指关节、近端指间关节、膝等关节，亦多呈对称性。4.关节畸形多见于较晚期患者。因滑膜炎的绒毛破坏了软骨和软骨下的骨质结构，造成关节纤维性或骨性强直，又因关节周围的肌腱、韧带受损使关节不能保持在正常位置，出现手指关节的半脱位如尺侧偏斜、屈曲畸形、天鹅颈样畸形等。5.特殊关节受累的表现颈椎的可动小关节及周围腱鞘受累出现颈痛、活动受限，有时因颈椎半脱位而出现脊髓受压；肩、髄关节受累最常见的症状是局部疼痛和活动受限，髄关节常表现为臀部及下腰部疼痛；有1/4的RA患者出现额颌关节受累，早期表现为讲话或咀嚼时疼痛加重，严重者张口受限。6.关节功能障碍关节肿痛和结构破坏都可引起关节的活动障碍。美国风湿病学会将因本病而影响生活的程度分为四级:I级:能照常进行日常生活和各项工作；II级:可进行一般的日常生活和某种职业工作，但参与其他项目活动受限；HI级:可进行一般的日常生活，但参与某种职业工作或其他项目活动受限；IV级:日常生活的自理和参与工作的能力均受限。二、关节外表现有20%~30%的患者于关节隆突部位及受压部位的皮下出现类风湿结节；类风湿血管炎可出现在患者的任何系统；RA肺部表现多为肺间质病变、结节样改变、胸膜炎；RA是发生心血管事件的独立危险因素之一。类风湿血管炎累及冠状动脉时并发冠心病、心肌梗死、血管炎，而累及心脏微小血管时，其发病更为隐匿和凶险；RA患者也可出现心包炎和心脏瓣膜病变；本病小血管炎可导致多发性单神经炎；本病引发寰枢椎半脱位则可导致脊髓受压；滑膜炎导致正中神经受压出现腕管综合征；偶有患者发生轻微膜性肾病、肾小球肾炎等表现；30%~40%本病患者出现继发的干燥综合征；本病可出现小细胞低色素性贫血；Felty综合征是指类风湿关节炎者伴有脾大、中性粒细胞减少，有的甚至有贫血和血小板减少。【实验室及其他检查】1.血常规常见轻至中度贫血，活动期患者血小板可增高。2.炎性标志物血沉(erythrocytesedimentationrate,ESR)和C反应蛋白(CRP)在疾病活动期常升高，并与病情活动度相关。3.类风湿因子(RF)可分为IgM型、IgG型、IgA型RF,70%患者血清检测IgM型RF阳性。RF是RA的非特异性抗体，诊断RA必须与临床表现结合。4.抗角蛋白抗体谱抗核周因子(anti-perinuclearfactor,APF)抗体、抗角蛋白抗体(anti-keratinantibody,AKA)、抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(anti-filaggrinantibody,AFA)、抗环瓜氨酸肽(anti-cycliccitrullinatedpeptide,CCP)抗体等，对RA的诊断和预后评估有重要意义。5.关节滑液检查正常人关节腔内的滑液不超过3.5mL。在关节有炎症时滑液增多，滑液中的白细胞数明显升高，可达(2000-7500)*106/L,且以中性粒细胞占优势。6.影像学检查(1)X线检查双手、腕关节以及其他受累关节的X线片对本病的诊断有重要意义。根据关节破坏程度可将X线改变分为四期：1期，在关节两端可见骨质疏松、关节周围软组织肿胀影；II期，由于软骨破坏出现关节间隙狭窄；m期，出现骨质破坏，可见囊性变和骨侵蚀；IV期，出现关节半脱位、纤维性或骨性强直。（2）磁共振成像（MRI）MRI在显示关节病变方面优于X线，近年已越来越多地应用到RA的诊断中。MRI可以显示关节炎性反应初期出现的滑膜水肿、骨髓水肿和轻度关节面侵蚀，有益于RA的早期诊断。（3）超声检查高频超声能清晰显示关节腔、关节滑膜、滑囊、关节腔积液、关节软骨厚度及形态等，彩色多普勒血流显像（CDFI）和彩色多普勒能量图（CDE）能直观地检测关节组织内血流的分布，具有很高的敏感性。【诊断与鉴别诊断】一、诊断RA的诊断一般参照1987年修订的美国风湿病学会（AmericanCollegeofRheumatology,ACR）类风湿关节炎的分类标准:①晨僵至少1小时（26周）；②3个或3个以上关节肿（26周）；③腕、掌指或近端指间关节至少一个关节肿胀（26周）；④对称性关节肿（26周）；⑤有皮下结节；⑥手X线片改变，包括骨侵蚀及脱钙；⑦类风湿因子阳性（滴度＞1:20）。有上述七项中四项者即可诊断为类风湿关节炎。1987年标准过多依赖类风湿结节和骨侵蚀等代表疾病严重度和活动性的特征，不利于早期诊断。骨质破坏为不可逆生理过程，因此治疗RA的主要目标之一即为预防骨质破坏。临床医师应尽早开始RA治疗以达上述目标，这意味着须在患者满足1987年标准前即开始早期治疗。2009年ACR和欧洲抗风湿病联盟（EuropeanLeagueAgainstRhumatism,EULAR）提出了新的RA分类标准和评分系统，即:至少1个关节肿痛，并有滑膜炎的证据（临床或超声或MRI）,同时排除其他疾病引起的关节炎，并有典型的常规放射学RA骨破坏的改变，可诊断为RA。另外，该标准对关节受累情况、血清学指标、滑膜炎持续时间和急性时相反应物四个部分进行评分，总得分6分以上也可诊断RA。（1）受累关节1个中大关节（0分）；2~10个中大关节（1分）;1~3个小关节（2分）；4~10个小关节（3分）；超过10个关节，至少1个为小关节（5分）。（2）血清学RF和抗CCP均阴性（0分）；RF或抗CCP至少一项低滴度阳性，低滴度定义为超过正常上限，但不高于3倍正常值上限（2分）；RF或抗CCP至少一项高滴度阳性，高滴度定义为超过3倍正常上限（3分）。（3）滑膜炎持续时间少于6周（0分）；6周或更长的时间（1分）。（4）急性时相反应物CRP和ESR均正常（0分）；CRP或ESR增高（1分）。注:在每个部分内，取病人符合条件的最高分。例如，患者有5个小关节和4个大关节受累，评分为3分。二、鉴别诊断1.骨关节炎多见于50岁以上者，主要累及膝、股等负重关节。活动时关节痛加重，可有关节肿胀和积液。骨关节炎患者的ESR多为轻度增快，RF阴性或低滴度阳性。X线显示关节边缘增生或骨赘形成，晚期由于软骨破坏出现关节间隙狭窄。2.痛风性关节炎多见于中年男性，常表现为关节炎反复急性发作。好发部位为第一跖趾关节，也可侵犯膝、踝、肘、腕及手关节。本病患者血清自身抗体阴性，而血尿酸水平大多增高。慢性重症者可在关节周围和耳郭等部位出现痛风石。3.银屑病关节炎该病以手指或足趾远端关节受累更为常见，发病前或病程中出现银屑病的皮肤或指甲病变，可有关节畸形，30%~50%的患者表现为对称性指间关节炎，RF多为阴性。4.强直性脊柱炎本病以青年男性多发，主要侵犯甑骼关节及脊柱，部分患者可出现以膝、踝、髓关节为主的非对称性下肢大关节肿痛。该病常伴有肌腱端炎，HLA-B27可阳性，而RF阴性。甑骼关节及脊柱的X线改变对诊断有重要意义。5.其他疾病所致的关节炎SS及SLE等其他风湿病均可有关节受累。但是这些疾病多有相应的临床表现和特征性自身抗体，一般无骨侵蚀。不典型的RA还需要与感染性关节炎、反应性关节炎鉴别。【治疗】一、治疗思路类风湿关节炎的治疗原则是早期、达标、个体化治疗。达标治疗是达到临床缓解（没有明显的炎症活动症状和体征）或疾病低活动度（防止结构损害，保持机体功能和社会角色，提高远期生活质量）。个体化治疗是通过阶段性评价疾病活动性，调整治疗方案，提高临床效果，从而使其疗效达标。中西医结合治疗在类风湿关节炎治疗中优势显著，根据病程及疾病类型不同，可选择以下治疗策略。1.发病初期（一般为病程3个月以内），可以中药治疗为主，按照中医辨证论治的原则，口服中药汤剂配合外治法，包括中药外敷、理疗等，同时可给予针灸治疗。治疗过程中，定期观察临床及实验室指标，随时调整治疗方案。关节症状严重者，可加用非甾体类抗炎药（NSAIDs）o病情进展迅速者，可加用抗风湿药（DMARDs）。雷公藤多昔适用于该阶段的非育龄期患者。2.病情进展迅速者以NSAIDs控制关节肿痛的症状，以DMARDs控制病情的进展。此阶段病情按中医辨证以湿热瘀阻证为主，以清热解毒、疏风化湿、活血通络为治法。3.缓解期可用DMARDs与中药联合，以控制病情，防止复发。晚期有关节畸形者，配合理疗及其他康复治疗恢复关节功能，有贫血及脏器损害者，以中药扶助正气，调节免疫功能。二、西医治疗（一）一般性治疗包括休息、关节制动（急性期）、关节功能锻炼（恢复期）、物理疗法等。卧床休息只适宜于发热、急性期以及内脏受累的患者。（二）药物治疗根据药物的性能，治疗RA的常用药物可分为四大类:非甾体类抗炎药(NSAIDs)、改善病情抗风湿药①MARDs)、糖皮质激素和生物制剂。1.非由体类抗炎药NSAIDs具有镇痛抗炎作用，是改善关节症状的常用药物，但不能改善病情进展，必须与改善病情药同服。①布洛芬:每日剂量为1.2~3.2g,分3~4次服用；②双氯芬酸:每日剂量为75~150mg,分2~3次服用；③塞来昔布:每日剂量为200~400mg,分1~2次服用；④美洛昔康:每日剂量为7.5~15mg,分1~2次服用;⑤荼普生:每日剂量为0.5~1.0g,分2次服用；⑥洛索洛芬:每日剂量120mg,分2次服用。此类药物的不良反应包括胃肠道症状、肝肾功能损害以及可能增加的心血管不良事件。使用中应注意种类、剂量和剂型的个体化；尽可能用最低有效量、短疗程；一般先选用一种NSAIDs,足量应用1~2周无效时再换用另一种制剂，避免同时服用2种或2种以上NSAIDs;对有消化性溃疡病史者，宜用选择性C0X-2抑制剂或其他NSAIDs加质子泵抑制剂；心血管高危人群应谨慎选用NSAIDS。2.改善病情抗风湿药本类药物起效时间长，临床症状的明显改善需1~6个月，有延缓和改善病情进展的作用。(1)甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)是目前治疗RA的首选药物。它可抑制细胞内二氢叶酸还原酶，抑制噤吟合成，同时具有抗炎、免疫抑制作用。每周剂量为7.5~20mg,以口服为主(1日之内服完)，亦可静注或肌注。4~6周起效，疗程至少半年。不良反应有肝损害、肾损害、胃肠道反应、骨髓抑制等。(2)柳氮磺胺吡啶（sulfasalzine,SSZ）剂量为每日2~3g,分2次服用，由小剂量开始，会减少不良反应。对磺胺过敏者禁用。(3)来氟米特(leftunomide,LEF)50mg,每日1次，口服，3天以后10~20mg,每日1次。主要用于病程较长、病情重及有预后不良因素的患者。主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶增高、皮疹、脱发和白细胞下降等。因有致畸作用，故孕妇禁服。服药期间应定期查血常规和肝功能。(4)羟氯喳用于病程较短、病情较轻的患者。对于重症或有预后不良因素者应与其他DMARDs合用。该类药起效缓慢，2~3个月见效。用法为羟氯喳100~200mg,每日2次，不良反应为视网膜病变与心脏传导阻滞，应定期检查眼底和心电图。3.生物制剂可治疗RA的生物制剂主要包括肿瘤坏死因子-a(TNF-a)拮抗剂、IL-1和IL-6拮抗剂、抗CD20-抗以及T细胞共刺激信号抑制剂等。(1)TNF-a拮抗剂包括依那西普、英夫利西单抗和阿达木单抗。此类药起效快，能抑制骨破坏。依那西普的用法是25mg,皮下注射，每周2次，或50mg,每周1次。英夫利西单抗的用法是3~10mg/kg,第0、2、6周各1次，之后每4~8周1次，剂量为3mg/kg。阿达木单抗用法是每次40mg,皮下注射，每2周1次。(2)IL-6拮抗剂托珠单抗(tocilizumab)主要用于中重度RA,对TNF-a拮抗剂反应欠佳的患者可能有效。推荐的用法是4~8mg/kg,静脉输注，每4周1次。(3)IL-1拮抗剂阿那白滞素(anakinra),推荐剂量为100mg/d,皮下注射。生物制剂可有注射部位反应或输液反应，有增加感染和肿瘤的风险，偶有药物诱导的狼疮样综合征以及脱髓鞘病变等。用药前应逬行结核筛查，除外活动性感染和肿瘤。4.糖皮质激素其强大的抗炎作用能迅速缓解关节症状及全身炎症，RA使用糖皮质激素应采用中小剂量(强的松＜20mg/d)、短疗程，作为DMARDs起效前的“桥梁”。使用糖皮质激素必须同时应用DMARDs,若伴有心、肺、眼和神经系统等器官受累的重症患者，可短期使用中到大量激素(强的松30~40mg/d),一旦缓解迅速减至小剂量维持(强的松＜10mg/d)。关节腔注射糖皮质激素有利于减轻关节炎症状，但可能增加关节感染的风险，一年内不宜超过3次。使用糖皮质激素应注意补充钙剂和维生素D以防止骨质疏松，警惕感染、高血压、血糖增高等副作用。(三)外科手术治疗包括关节置换和滑膜切除手术，前者适用于较晚期有畸形09:18|Lb963/1302并失去功能的关节。滑膜切除术可使病情得到一定的缓解，但当滑膜再次增生时病情又趋复发，所以必须同时应用DMARDs。三、中医治疗（一）辨证论治症状:肢体关节游走性疼痛，肿胀重着，屈伸不利。舌质淡红，苔白腻，脉濡或浮缓。治法:祛风除湿，通络止痛。方药:羌活胜湿汤加减。风邪偏盛、关节游走疼痛者，加桑枝；湿邪偏盛、关节肿胀者，加白芥子、茯苓。病在颈项上肢者，加姜黄、葛根，病在下肢者，加牛膝、木瓜。1.风湿痹阻证症状:肢体关节冷痛、肿胀，遇寒加重，得温痛减，关节拘急，屈伸不利，晨僵、畏寒。舌质淡，苔白或白腻，脉弦紧、弦缓或沉等。治法:温经散寒，祛湿通络。方药:乌头汤加减。关节疼痛剧烈者，加嶄蛇搜风通络，关节冷痛明显者，加附子、干姜。2.寒湿痹阻证症状:关节红肿热痛，晨僵，发热，口渴，纳呆，大便黏滞不爽，小便黄，舌质红，苔黄或黄腻，脉濡数或滑数。治法:清热除湿，祛风通络。方药:宣痹汤合三妙散加减。关节肿胀明显者，加海桐皮通络化湿，发热明显者，加金银花、白花蛇舌草、连翘。3.湿热痹阻证症状:关节肿痛日久不消，屈伸受限，肢体顽麻，晨僵，皮下结节，肌肤紫暗，舌质暗红或有瘀斑、瘀点，苔白或厚腻，第二节类风湿关节炎脉沉细涩或沉滑。治法:活血化瘀，祛痰通络。方药:身痛逐瘀汤合指迷茯苓丸加减。关节疼痛剧烈者，加乳香、延胡索、土鳖虫。伴见血管炎者