张国-肝纤维化评估现状与评估技术共识

肝纤维化评估现状与评估技术共识广西自治区人民医院消化内科张国HBV,HCVinfectionsAlcoholObesity(NAFLD)ParasitesDrugs/toxinsAutoimmuneattackCholestasisMetabolicdiseaseVenousobstructionCryptogenicInjuryMyofibroblastactivationCarcinogenesis肝纤维化、肝硬化、肝癌发展三部曲肝纤维化程度的评估是判断病情、决定治疗、随访疗效的关键环节病原学临床评估血液生化影像学组织病理综合诊断肝纤维化诊断肝纤维化评估“金标准”-肝穿刺活检评分KnodellIshakScheuerMETAVIR0无纤维化无纤维化无纤维化无纤维化1汇管区扩大有些PF±短纤维隔汇管区扩大PF无纤维隔2多数PF±短纤维隔PF，纤维隔形成PF，少量间隔3桥接纤维化P-P/P-C多数PF，偶有P-P纤维隔伴小叶，结构紊乱间隔纤维化4肝硬化PF伴明显P-P和P-C可能或肯定肝硬化肝硬化5明显P-P/P-C偶有结节6可能或肯定肝硬化注：PF为汇管区纤维化；P-P汇管桥接纤维化；P-C为汇管-中央桥接纤维化创伤性纤维化诊断评估系统肝脏炎症活动度分级和纤维化程度分期炎症活动度（G）纤维化程度（F）级汇管区及周围小叶内期纤维化程度0无炎症无炎症0无1汇管区炎症变性及少数坏死1汇管区纤维化扩大2轻度碎屑坏死变性，点、灶状坏死2汇管区周围纤维化，小叶结构保留3中度碎屑坏死融汇坏死或桥接坏死3纤维间隔伴小叶结构紊乱、无肝硬化4重度碎屑坏死广泛桥接坏死，多小叶坏死4早期肝硬化中华医学会传染病分会（1995年）不适用于日常随访样本获取困难，取样误差(1/50,000)创伤性观察值变异病变不均匀性13524金标准-肝穿的局限性Cadraneletal.hepatology2000:32,Wongetal.AnnInternMed2000:133,DiensatagJ,Hepatology2002,Afdahl2004.血清生化学标记物(直接标记物)透明质酸(HA)：血清HA含量可能对是否肝硬化具有鉴别作用粘连蛋白(LN)：诊断的敏感性和特异性不及Ⅳ-C胶原家族III型前胶原：与肝组织炎症相关，不推荐用于纤维化的临床检测IV型胶原：对HCV患者具有较好的精确性(AUC:0.83)IV型胶原7S片断：

与IV型胶原相似或略优血清生化学标记物(直接标记物)基质金属蛋白酶及其抑制剂(MMP2和TIMP1)

检测肝硬化的准确性较高(AUC:0.97)，但对轻度和中度肝纤维化的准确性较差，适合于晚期肝纤维化的临床应用细胞因子(TGF-β和TNF-β)少数研究认为有用，与其它的ECM检测相比较，精确性较低血清肝纤维化标志物诊断的局限性非肝脏特异性主要反映基质更新而非其沉积肝内外炎症活动影响其水平肝窦内皮细胞功能不全及胆道排泄受阻可影响其清除率单一血清肝纤维化标志物的诊断意义有限

联合多指标的无创诊断模型模型提出学者评估内容应用Fibro-testImbert-BismutF，2002载脂蛋白O，巨球蛋白，肝珠蛋白，总胆红素，GGTCHB,CHCFibroSpectIIPatelK，2002HA,TIMO,巨球蛋白CHCAPRIWaiCT,2003AST,PLT非酒精性肝病TPRIALT,AST,PLTCHBForns指数Forns,2002PLT,Age，GGT，TC临床应用少FibroMeterCalesP,2005PLT,PT,A2M,AST,HA,Age,UreaHepasoreAdamsLA,2005Age，Gender，A2M,HA,TB,GGTFIB-4SterlingRK,2006Age，PLT,AST,ALTGUCIAST,PT,INR,PLTSHASTAHA,AST,ALBS指数ZhouK,2010GGT,PLT,ALB慢乙肝患者肝纤维化无创诊断模型的评价倪燕君,王吉耀,中国临床医学,2010,17(5):614-617HBV患者N=112例肝纤维化无创诊断模型的局限性对区分有无显著肝纤维化，特别是肝硬化，有一定价值，可减少肝活检需求计算公式较复杂、不易记忆对肝纤维化不能精确分级以科研用途为主，缺乏临床实用性肝纤维化无创影像学检查B超/CT/MRIFibroScan

瞬时弹性成像ARFI

（AcousticRadiationForceImpulse）弹性超声成像技术，也称为声触诊组织量化技术(virtualtoughtissuesquantification，VTQ)MRE

(magneticresonanceelastography)核磁共振弹性成像超声弹性成像技术单点剪切波速度测量（FibroScan&ARFI）2D剪切波弹性成像静态应力型弹性成像一维瞬时剪切波成像

概念最初于1990年提出经历4个成像阶段EFSUMB，2013《超声弹性成像分类及应用指南》VS=1.1m/s正常~3kPaVS=1.7m/s肝纤维化~9kPaVS=3.6m/s肝硬化~40kPaFibroScan基本原理激发瞬时弹性剪切波（50Hz）超声换能器（发射及接受超声波）2003，法国爱科森（ECHOSENS）公司发明并推出2013.4获美国FDA正式批准与认证目前已成功获得EASL,AASLD,APASL及中国肝病学会指南推荐FibroScan简介ARFI简介（声波冲辐射力成像）西门子ACUSONS2000彩超Vs=2.39m/s基本原理：横向剪切波的速率代表组织质地EurJGastroenterolHepatol.2010;22(9):1074-84.声触诊组织成像(VTI)与量化(VTQ)测量剪切波速率（m/s）发生脉冲目标区域产生横向剪切波MRE采用测量肝组织的弹性反映肝组织硬度的方式来评判肝纤维化程度，即通过肝脏的生物力学特征来反映其病理学特征刘茜玮，谢晟，中国医疗器械信息，2011，第10期磁共振弹性成像MRE瞬时弹性成像技术（TE）临床应用专家共识（2015年）8个方面

26条推荐意见推荐意见1：严格按标准程序实施TE检测。推荐意见2：患者应当在检查前禁食2小时以上，以减少进食对检测结果的影响（A1）推荐意见3：操作者需经过规范培训且至少有100～500次检测经验，方可独立完成检查（A1）推荐意见4：应根据患者特征选择合适的探头，通常M型探头适用于大多数患者，但对BMI值高、儿童及肋间隙过窄的患者，可酌情选用XL型或S型探头，以增加检查的成功率，但分析结果时应考虑到不同探头对结果的影响（A1）TE应用注意事项7条推荐意见5：一次成功的检查应该进行10次有效激发，成功率应达60%且IQR/M≤0.30推荐意见6：孕妇、体内有植入起搏器的患者不宜进行此检查。也不建议在肝炎急性发作期或存在胆汁淤积、肝脏淤血等情况下实施此检查推荐意见7：解读检查结果时，应充分考虑相关因素对肝纤维化判断的影响，如病因、ALT、TBil水平及使用探头类型等TE应用注意事项推荐意见8:不进行肝活检的慢性乙型肝炎患者，推荐行TE检查以评价肝纤维化程度（A1）推荐意见9:异常ALT和（或）TBil会使肝纤维化患者的LSM值升高（A1），但对于肝硬化患者，若肝病相对稳定，轻度ALT升高（＜3倍）对LSM检测值影响不大（A1）推荐意见10:通常在ALT及TBil均正常的情况下，LSM7～8.5kPa可以确定显著肝纤维化（F2）（B1）、排除及确诊肝硬化的界值为11～14kPa（B1）TE在慢性HBV感染者的应用8条推荐意见11:ALT及TBil均正常者，

LSM<5kPa则需进行肝活检、但不需进行抗病毒治疗

LSM

>9kPa，不需进行肝活检即可确定进行抗病毒治疗

LSM值为6～9kPa时则需进行肝活检进行肝纤维化及炎症的评价（当ALT升高时，LSM为7～12kPa则需进行肝活检）（A2）推荐意见12:TE检查还可作为慢性HBV感染者抗病毒治疗疗效评价的手段之一（A1）TE在慢性HBV感染者的应用推荐意见13:不行肝活检的慢性HCV感染者行TE检查可用以评价肝纤维化程度（A1），对检测结果分析时需充分考虑可能的影响因素如ALT和TBil等对检测结果的干扰（A1）推荐意见14:显著肝纤维化（METAVIR≥F2）LSM临界值

7～8.5kPa，肝硬化（METAVIR为F4）LSM临界值11～14kPa，F3（桥接样纤维化）LSM临界值分别8.5～8.6kPa（A1）/9～10.8kPa（PPV和NPV分别为71%～89%和78%～95%）；

LSM为7.1kPa时，诊断F2的阳性预测值为88%；LSM为12.5kPa时，诊断肝硬化的阴性预测值为98％（A1）推荐意见15:慢性HCV感染者治疗及随访期间最好间隔1年进行一次TE检查（C1）TE在慢性HCV感染者的应用推荐意见16:LSM临界值

7.9kPa而诊断为F3肝纤维化

LSM为10.3

kPa则诊断为肝硬化（B1）推荐意见17:LSM

≥9.8kPa则考虑为进展性肝纤维化，应进行临床干预，LSM在

7.9～9.8kPa则应行肝组织活检以评价肝纤维化状态（C1）推荐意见18:肥胖患者应用XL探头可提高检测成功率，应适当调低（低1～2kPa）诊断的LSM临界值（B1）TE在NAFLD中的应用推荐意见19:TE可用于酒精性肝病肝纤维化的评价，但要考虑活跃饮酒及肝脏炎症活动对检测结果的影响推荐意见20:TE检测的临界值:

LSM≥

8.0kPa诊断为进展性肝纤维化（F3）LSM≥12.5kPa诊断为肝硬化（F4）（B1）TE在酒精性肝病中的应用TE在胆汁淤积性肝病中的应用推荐意见21:TE可用于胆汁淤积性肝病患者肝纤维化的评价（A1）推荐意见22:胆汁淤积性肝病肝纤维化

≥F1LSM临界值为

7.1～7.3kPa

≥F2LSM临界值为

8.8kPa≥F3LSM临界值为

9.8～10.7kPa≥F4LSM临界值为

16.9～17.3kPa（B1）推荐意见23:LSM值预测食管静脉曲张发生的风险可作为需要内镜筛查的指征（A1）。LSM＞21.0kPa对食管胃底静脉曲张预测的PPV及NPV分别为92.5%

及90.7%（B1）推荐意见24:TE检测还可预测HCC发生的风险，通常随着LSM值增高，发生HCC的风险明显增高（A1）推荐意见25:基线LSM≥14kPa，且随访中LSM均数每升高1kPa，发生失代偿、HCC及死亡的相对危险性分别为1.07、1.11及1.22（B1）推荐意见26:LSM增高＞2.1kPa/年为PBC不良预后的预测因素（B1）

TE在预测肝病相关事件中的应用肝病分类≥F1≥F2≥F3F4建议行肝活检慢性HBV感染

7.5～8

11～14

6～9慢性HCV感染

7.5～811～14

NAFLD

7.910.37.9～9.8ALD

8.012.5

胆汁淤积性肝病7.1～7.38.89.8～10.716.9～17.3

不同肝纤维化分期（Metavir）的LSM参考值（kPa）《2015年欧洲肝病学会和拉丁美洲肝病学会临床实践指南:无创性检查对肝脏疾病严重程度与预后的评估》推荐意见15个方面

61条推荐意见无创诊断应由肝病专科医生根据患者的临床状况，结合其他检测结果(生化、影像及内镜检查)综合判读，并注意每次检测是否达到推荐的质量标准以及可能出现的误判(A1)由于适应范围广(＞95%)及重复性好，血清学标志物可应用于临床。但最好在患者空腹时采血［尤其是包含透明质酸(HA)的指标］，对于专利检测项目需遵循生产商操作意见(A1)TE

快速、简单、安全、易学，可广泛应用。它的主要不足是无法对有腹水及肥胖者进行检测，操作者经验不足也会限制其应用(A1)TE应由有经验的操作者(＞100次检测)按照标准的流程进行操作:患者应空腹至少2h，仰卧位，右臂充分外展，探头置于第9-11肋间腋中线，至少检测10次(A1)肝脏硬度的各种无创性检查方法使用注意事项5.正确解读TE结果需考虑以下因素(A1)①四分位数间距(IQＲ)/中位数(＜30%)②血清转氨酶水平［＜5倍正常值上限(ULN)］③BMI(＞30kg/m2，或皮肤到肝脏包膜距离＞25mm时，需使用XL探头)④无肝外胆汁淤积⑤无右心衰竭或其他原因引起的肝脏淤血⑥无持续过量的酒精摄入

肝脏硬度的各种无创性检查方法使用注意事项尽管pSWE/AＲFI或2D－SWE等替代技术可克服TE的不足，但准确解读其结果的质控标准还未被很好地界定(A1)目前临床中对pSWE/AＲFI结果的正确解读，应考虑到潜在的混杂因素:禁食至少2h、转氨酶水平(＜5×ULN)、无肝外胆汁淤积及右心衰竭(B1)对常规临床应用，磁共振(MＲ)弹性成像价格高昂且耗时较多，似乎更适合于研究(A1)

肝脏硬度的各种无创性检查方法使用注意事项肝纤维化分级的界点评估对于病毒性肝炎［包括人类免疫缺陷病毒(HIV)－HCV合并感染］的患者，肝纤维化存在

2种临床治疗相关的界点:检测到显著纤维化和硬化。随着高选择性新型抗病毒药物有效性的提高，HCV感染患者肝纤维化相对于肝硬化而言已不再作为能否抗病毒治疗的评价界点(A1)对于非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者，检测到肝硬化被视为最重要的临床界点。NAFLD患者检测中度肝纤维化的临床意义仍需进一步界定(A1)对其他病因所致的慢性肝病患者，检测到肝硬化仍是最主要的临床相关界点(A1)检出肝硬化提示应开始监测门静脉高压(portalhypertension，PH)相关并发症及规律筛查肝细胞癌(HCC)(A1)血清学标志物对于肝纤维化分级诊断的效能肝纤维化血清学标志物在慢性病毒性肝炎患者(相比HBV和HIV－HCV合并感染，其更倾向于HCV)有较好的效能，对

NAFLD患者则效能较低，而对其他慢性肝病则无效(A1)血清学标志物检测对于肝硬化的诊断效能明显优于肝纤维化(A1)应注意HIV相关血小板减少症、抗逆转录病毒治疗所致高胆红素血症或者血清GGT水平升高可使HIV－HCV合并感染患者出现假阳性结果(A2)FibroTest、APＲI和NAFLD纤维化评分是目前应用最为广泛的公认的专利性及非专利性试验(A2)TE对于肝纤维化分级的诊断效能TE可被认为是测量肝硬度(liverstiffness，LS)的首选无创性检测方法(A1)TE对病毒性肝炎具有很好的诊断效能，且在HBV、HCV及HIV-HCV合并感染中诊断效能基本一致(A1)TE对NAFLD及其他慢性肝病的诊断效能相对较差(A1)TE对肝硬化的检测效能高于显著肝纤维化(A1)TE是慢性肝病患者诊断肝硬化的一种可靠手段，通常其排除肝硬化的效能优于确诊肝硬化(阴性排除准确率＞90%)(A1)其他无创技术对于肝纤维化分级的诊断效能pSWE/AＲFI对肝硬化的诊断效能优于显著肝纤维化，且其对慢性丙型肝炎(CHC)的诊断效能要优于慢性乙型肝炎(CHB)、HIV－HCV合并感染、NAFLD及其他肝脏疾病(A1)pSWE/AＲFI对于显著肝纤维化及肝硬化的诊断效能等同于TE(A1)2D－SWE是目前正在深入研究的一项有前景的诊断技术，它对病毒性肝炎肝纤维化的无创检查分期方面的诊断效能至少等同于TE和pSWE/AＲFI(B1)MＲ弹性成像与TE对肝纤维化诊断的优劣尚存在争议，需进一步的数据验证(A1)不同方法联合检测的情况［LS和(或)血清学标志物］在不同的有效方法中，TE联合血清学标志物应是最接近且最有效的诊断方法(A2)对CHC患者检测，如果TE和血清学标志物结果一致，则显著肝纤维化的诊断准确性增高，但对于肝硬化的诊断则不然;如果检测结果不一致且无法解释，导致可能需要调整治疗方案，则需要进行肝活组织检查。此情况对CHB及NAFLD患者同样适用(A1)无创检查在病毒性肝炎肝脏疾病分期中的应用所有的

HCV感染者条件允许时均应行TE检测以排除肝硬化，若无法行TE时可行血清生物学标志物检测(A1)HCV感染者经无创诊断方法确诊肝硬化后应常规行HCC及PH筛查，一般不需要诊断性肝活组织检查(A1)TE检测较血清学标志物更能准确预测CHB患者肝纤维化及肝硬化的进展情况(B1)对于高病毒载量(HBVDNA＞2000IU/ml)但ALT正常的CHB患者，TE是确诊肝纤维化最好的方法(A1)TE可用来排除非活动性携带者［HBeAg阴性、低病毒载量(HBVDNA＜2000IU/ml)且血清ALT正常］的严重肝纤维化和肝硬化，对TE检测可疑患者考虑行肝活组织检查ALT显著升高(＞10×ULN)的患者(A1)

无创检查在NAFLD肝脏疾病分期中的应用NAFLD患者应常规行肝纤维化检测，尤其是合并代谢综合征、2型糖尿病等具有肝纤维化高危因素的患者(A1)无创评估手段包括血清学标志物或TE可作为低风险患者判定是否出现严重肝纤维化或肝硬化的首选方法(A1)基于临床经验及组织学证实，无创检测方法判定严重肝纤维化的准确性低于肝活组织检查(A1)NAFLD患者应每隔3年行血清学标志物或TE检测用于肝纤维化进展的预后评估(B1)

无创检查在其他肝脏疾病分期中的应用TE可作为酒精性肝病患者排除严重肝纤维化和肝硬化的方法(B2)TE可考虑作为原发性胆汁性肝硬化(primarybiliarycirrhosis，PBC)或原发性硬化性胆管炎(primarysclerosingcholangitis，PSC)患者肝纤维化的无创检测手段(B2)由于LS检测副作用的严重性，可用TE作为PBC和PSC患者肝纤维化随访研究的检测手段，但最理想的复查时间间隔仍需更多研究(B2)PSC患者检查

LS前需排除未缓解的严重胆总管或肝总管狭窄，因为梗阻性胆汁淤积会影响LS检测(A1)目前尚无明确证据推荐何种无创检测手段用于自身免疫性肝炎患者(A1)无创检查，不论TE还是血清学标志物均可用于诊断HCV和HIV－HCV合并感染者的严重肝纤维化/肝硬化，并且根据无创诊断的疾病分期可筛选出需优先治疗的患者(A1)如TE和血清学标志物联合检测结果一致，则其对于显著肝纤维化的诊断准确性最高(A2)非专科医师在开始治疗前应对患者进行无创检测，以确保已发生严重肝纤维化/肝硬化者能转诊到专科诊室，并能得到相应评估(A1)对于怀疑有肝硬化的高病毒血症(HBVDNA＞2000IU/ml)患者，应进行TE或血清学标志物检测(A1)对于

HBVDNA＞2000IU/ml，且TE、血清学标志物等肝纤维化无创评估发现有进展期肝纤维化或肝硬化者，无论其ALT水平是否正常，均应考虑抗病毒治疗(A1)无创检查方法在制订病毒性肝炎治疗方案决策中的应用对于治疗过程中或获得持续病毒学应答(SVＲ)后的非肝硬化患者，无创检测并不包含在常规检查项目中(A1)由于HCV肝硬化患者获得SVＲ后常规进行无创检查有较高的假阴性率，不能用于明确哪些患者不再需要筛查HCC，亦不能用于肝硬化逆转的诊断(A2)在获得SVＲ之后进行常规检测，尚未能建立预测低风险肝脏相关事件的阈值(A1)无创检查方法，无论血清学标志物还是TE均可用于检测抗病毒治疗期间肝纤维化的改善情况。无创诊断预测肝纤维化的改善与组织学之间的相关性尚待明确(B2)对肝纤维化的非侵入性检查结果进行判读时，需考虑到抗病毒治疗所致ALT正常化而产生的影响(A1)无创检查方法在病毒性肝炎治疗应答监测中的作用无创检查方法在监测肝脏疾病进展过程中的作用无创检查不能代替肝静脉压力梯度(HVPG)评估PH，也不能代替上消化道内镜评估静脉曲张(A1)在无法进行HVPG检查时，TE可用于临床显著PH危险程度分层(A2)尽管TE有助于识别HCC高风险的患者，