基因多态性与环磷酰胺课件

殷秋忆20211011GSTP〔-〕心脏上蛋白丙烯醛加合物累积毒性：严重的心肌心包炎心脏填塞心律失常心力衰竭机制：直接损伤内皮氧化应激损伤线粒体缺乏GSTP心型脂肪酸结合蛋白和肉毒碱脂酰转移酶的减少CTX的治疗窗较窄，不良反响包括心脏毒性、肝毒性、神经毒性、性腺抑制、膀胱毒性、骨髓抑制等,且其疗效和不良反响的个体差异大。药物基因组学的研究进展提示,与CTX体内过程有关的代谢酶和转运体等的基因多态性,可能与CTX疗效及不良反响的个体差异密切相关。

相关基因：

CYP2B6、CYP2C19

ABCB1、CBR1

GSTA1、CYBA、ABCC2、NCF4NCF4

B-cellNHLCYP2B6CYP2C19为证实Yuleetal.CTX及其代谢产物的去除下降可导致儿童B-cellNHL复发风险升高METHODSRESULTSDose5vsdose1CPCL(3.68±1.43vs1.83±1.07L/h/m2〕Dose5vsdose1CPAUC(4.7±1.7vs10.3±5.3mg/ml.min〕Dose1Cmax9.8-114.6ug/ml〔15-120min〕Dose5Cmax〔15-60min〕RESULTSDose5vsDose1所有代谢产物的AUC0-6h显著增加Dose1DCCPAUC0-6h对无进展生存期具有负相关影响〔再度恶化患者vs无病生存患者〕Doses1and5DCCPAUC0-6h分别高74%and38%RESULTS与CYP2B6纯合子野生型相比dose1

(1.54±0.11

vs2.20±0.31L/h/m2)dose5

(3.12±0.17vs4.35±0.37L/h/m2)2.

CYP2B6*6对CTX

CL有显著影响，至少1个变异的等位基因与CL下降有关RESULTSCYP2C19*17对CTX

CL无显著影响，略有下降趋势与CYP2C19野生型纯合子相比dose1(1.49±0.19L/h/m2vs1.94±0.19L/h/m2)dose5(3.12±0.36L/h/m2vs

3.86±0.25L/h/m2)RESULTSRESULTS(C)Dose

1

DCCPAUC0-6h与生存率的关系(D)

Dose

5

DCCPAUC0-6h与生存率的关系相关基因多态性对CP代谢产物CXCP、DCCP、KetoCP、AUC未发现有影响结论本研究结果不支持CXT代谢与儿童B-cell

NHL复发之间的联系。证实了CYP2B6基因型对CTX药代动力学有影响。CTX的药理学变化对临床结果没有明确的影响。R-CHOPvs(R)-ACVBP毒性比较分别研究R-ACVBP、R-CHOP与SNP的相关性SNPR-ACVBPR-CHOPABCB1rs2229109NE减少性发热呕吐腹泻呕吐黏膜炎CBR1rs20572NE减少性发热治疗延期rs9024NE减少性发热GSTP1rs1695NE减少性发热SLC22A16rs714368治疗延期结论Yaoetal.的研究未发现ABCB1SNP与≥3血液毒性和胃肠毒性的关系〔CTX和多柔比星治疗的乳腺癌患者〕，可能由于未覆盖本文研究的rs2229109，因此rs2229109被认为是特异的多态性。CBR1的变异型可预测相关化疗毒性.CBR1的两个SNP位于21号染色体，位置靠近，处于高锁链状态，可能是两个变异型产生相同的结果的原因。ABCB1andCBR1多态性与CHOP相关方案产生的骨髓及消化道毒性相关。106例新诊断DLBCL方案：R-CHOP21SNPs：15个基因

19个多态型基因多态性与EFS的关系Figure1aGSTA1rs3957357CT/TT(3-yearEFS:69.4%〕GSTA1rs3957357CC(3-yearEFS:40.9%)Figure1bCYBArs4673TT(3-yearEFS:42.9%〕CYBArs4673CT/CC(3-yearEFS:62.9%)基因多态性与EFS的关系Figure1cABCC2rs17222723

AT/AA(3-yearEFS:37.5%)ABCC2rs17222723TT(3-yearEFS:65.3%)相关基因多态性与2-4度心脏毒性的关系123/658(18.6%)NCF4rs1883112AG/GG基因型〔P=0.023〕为2-4级心脏毒性的独立风险因子结论许多基因多态性影响烷化剂的解毒〔GSTA1rs3957357〕和阿霉素药效学〔CYBArs4673〕，可预测接受R-CHOP21治疗的DLBCL患者的EFSNCF4rs1883112(NADPH氧化酶和调节ROS产生相关)，可作为R-CHOP21毒性的潜在保护基因参考文献DRossi,SRasi,SFranceschetti,etal.AnalysisofthehostpharmacogeneticbackgroundforpredictionofoutcomeandtoxicityindiffuselargeB-celllymphomatreatedwithR-CHOP21.Leukemia(2021)23,1118–1126.CleliaMadeddua,MartinoDeiddab,AlessandraPirasb,etal.Pathophysiologyofcardiotoxicityinducedbynonanthracyclinechemotherapy.ItalianFederationofCardiology,2021,Vol17(suppl1).LarsP.Jordheim,VincentRibrag,HervéGhesquieresetal.SinglenucleotidepolymorphismsinABCB1andCBR1canpredicttoxicitytoR-CHOPtyperegimensinpatientswithdiffusenon-Hodgkinlymphoma.haematologica2021;100:e205.GarethJ.Veal,MichaelCole,GirishChinnasw