胰腺神经内分泌肿瘤

胰腺神经内分泌肿瘤

pancreticneuroendocrine

neoplansmspNENs消化内科郑清华患者董清玉，住院号：571551因上腹胀痛1年，加重1周在当地医院B超发现胰腺占位我院就诊。流行病学美国NENs发病率为5.25/10万，其中pNENs占NENs的25%～35%。日本pNENs的发病率为2.23/10万，其中无功能pNENs占到全部NENs的47%。中国1954-2011年国内发表的文献，pNENs/GEP-NENs5807/11671例，在pNENs中胰岛素瘤例数最多。1995年至2012年间广州中山大学第一附院诊治的62/178例GEP-NEN资料，也以pNENs最多。pNENs概况及常见病种的临床表现

肿瘤类型所占比例(%)分泌激素恶性比例(%)主要症状功能性pNETs常见胰岛素瘤20～30胰岛素＜10低血糖、中枢神经系统症状胃泌素瘤15～20胃泌素60～90难治性消化道溃疡、上腹部疼痛、腹泻等卓艾综合征肿瘤类型所占比例(%)分泌激素恶性比例(%)主要症状功能性pNETs罕见RFTs胰高糖素瘤1～3胰高血糖素50～80游走性坏死性红斑、糖耐量受损、体重下降生长抑素瘤

0～1生长抑素＞70糖尿病、胆石症、腹泻VIP瘤2～4VIP(小肠血管肽)40～70腹泻、低钾血症、脱水ACTH瘤少见ACTH＞95库欣综合征无功能pNENs10～5040～70肿块压迫引起的相关症状胰岛素瘤胰头、体、尾部的发生率各占1/3，肿瘤大多数较小(82%＜2cm，47%＜1cm)。胰岛素瘤通常引起低血糖相关症状，包括低血糖对中枢神经系统的影响如头痛、意识模糊、视觉和行为异常等，或低血糖引起儿茶酚胺过度释放如出汗、震颤、心悸等。由于症状复杂多样，临床容易误诊，部分患者在出现症状数年后才能明确诊断。当患者出现不明原因的清晨昏迷，Whipple三联征，即低血糖，血糖水平≤2.2mmol/l，进食或静脉推注葡萄糖后症状改善时，应首先考虑该疾病。胃泌素瘤（卓艾综合征Zollinger-Ellisonsyndrome，ZES）多位于十二指肠或胰腺，症状主要由胃酸分泌过多造成。常见的临床表现有单发的十二指肠溃疡、消化道症状、胃食管反流(gastroesophagealrefluxdisease，GEＲD)和腹泻。近年来，由于质子泵抑制剂(protonpumpinhibitors，PPI)的大量使用，多发溃疡已越来越少见，胃泌素瘤的症状也越来越不典型，多数患者是因长期难治的消化道溃疡(pepticulcerdisease，PUD)/GERD而最终确诊，通常从出现症状到确诊需要5.2年。由PUD/GERD引起的腹痛占75%～98%，腹泻占30%～73%，烧心占44%～56%，出血占44%～75%，恶心呕吐占12%～30%，体重减轻占7%～53%。当出现以下PUD时，应当怀疑卓艾综合征:反复出现的、严重的或者家族性的PUD;无幽门螺杆菌感染或非甾体类抗炎药物(NSAIDS)服用史等危险因素的PUD;严重GEＲD相关的PUD;治疗无效或者伴随穿孔、出血等严重并发症的PUD;与内分泌疾病或者腹泻相关的PUD;胃镜下位于黏膜主褶皱的PUD，或者伴随高钙血症及高胃泌素血症;以及服用PPI后腹泻明显缓解的PUD患者。影像学检查肿瘤的位置及转移情况是决定能否进行根治性切除手术的关键。目前推荐的影像学检测手段包括常规的增强CT、MＲI、超声、奥曲肽扫描(somatostatin-receptorscintigraphy，SＲS)、超声内镜(endoscopicultrasound，EUS)、术中超声(intraoperativeultrasound，IOUS)及选择性血管造影等。

胰腺神经内分泌肿瘤的CT表现功能性胰腺神经内分泌肿瘤的特征可总结为体积较小、多呈实性、边界清晰、强化明显等。功能性的神经内分泌肿瘤为富血供肿瘤，平扫常呈等密度，增强扫描时动脉期常呈明显均一强化。。无功能胰腺神经内分泌肿瘤多体积较大，由于患者多出现囊变、出血、钙化，因而CT检查结果往往囊性、实性、囊实性、密度信号等均较为多见，且多见完整包膜结构，动脉期以不均匀或环形增强为主。

付岩宁，常瑞萍.胰腺神经内分泌肿瘤的CT表现及良恶性的鉴别诊断.CHINESEJOURNALOFCTANDMRI，2016，14(4)，87-89

江少凡，神经内分泌肿瘤的影像学诊断.中国CT和MRI杂志[J],2015,13(9),116-120MRI中的

主胰管绕道征?胰腺神经内分泌肿瘤患者26例，瘤灶大小为(4.2±2.6)cm(0.8～9.0cm)，76.9%(20/26)的患者见主胰管绕道征，主胰管最大径为(2.1±1.1)mm(1～4mm)；它表现为主胰管在走行路径上受胰内肿块的推挤而局限性移位，形成一光滑的弧形压迹改变，但主胰管整体连续性仍保存，且主胰管与肿块之间不存在沟通、亦不存在主胰管受侵犯的征象。肖波.主胰管绕道征.胰腺神经内分泌肿瘤的一个重要MRI征象.磁共振成像[J],2015,6(3):194-198.发生在胰头的神经内分泌肿瘤较少出现“双管征”。

江少凡，神经内分泌肿瘤的影像学诊断.中国CT和MRI杂志[J],2015,13(9),116-120

EUS特点:边界清楚，圆形或类圆形的低回声肿块，其内部回声可均匀或不均匀，部分可在肿块周边发现晕环样改变(不连续的高回声边缘)

张湘莲，覃山羽，姜海行，唐国都，超声内镜在诊断消化系统神经内分泌肿瘤中的作用.微创医学[J],2013，8(2),127-130生化检查血清嗜铬粒蛋白(ChromograninA，CgA)是NENs中最常用、最有效的肿瘤标志物，可以指导治疗、评估疗效，还可用于肝转移患者的随访。CgA阴性此时可通过神经元特异性烯醇化酶(neuronspecificenolase，NSE)协助诊断及随访。血清CgA联合胰腺多肽(panoreatiopolypeptide，PP)检测可以使pNENs诊断的灵敏度提高至90%。胰岛素瘤应通过72h饥饿试验(有些研究认为48h即可)进行诊断，即患者饥饿后出现低血糖症状时，满足以下6条即可诊断:(1)血糖≤2.22mmol/L(≤40mg/dl)，(2)胰岛素水平≥6μU/ml(≥36pmol/L)，(3)C肽水平≥200pmol/L，(4)胰岛素原水平≥5pmol/L，(5)β-羟丁酸≤2.7mmol/L，(6)血/尿中无磺脲类药物的代谢产物。上述诊断标准提示，在低血糖状态下，胰岛素分泌没有受到抑制，说明胰岛素瘤能自主分泌胰岛素。胃泌素瘤98%以上的胃泌素瘤患者的空腹血清胃泌素(fastserumgastrin，FSG)水平升高，但特异性不高，87%～90%的患者胃酸分泌过多，100%的患者胃酸pH＜2。怀疑胃泌素瘤的患者，在实验室检查前应当停服PPI，改为服用H2受体阻滞剂，1周后进行检测。胃肠胰神经内分泌肿瘤的分级分级核分裂像KI-67指数（%)G1，1<2%G2，2-203-20%G3，>20>20%目前对于Ki-67应当采用2%还是5%区分G1/G2还存在争议，但根据目前全球通用的指南，本共识仍将2%作为G1/G2的分界标准，但在病理报告中必须注明Ki-67的百分比

注:组织学上分化好的神经内分泌肿瘤，而Ki-67指数高(20%50%)的病例，推荐诊断为高增殖活性NETs，以提供临床医师在治疗上考虑选用不同于NEC的治疗方案手术治疗手术治疗原则(1)局限期pNENs，除非患者合并有危及生命的其他疾病或高手术风险，否则应建议手术切除。胰岛素瘤和＜2cm的无功能性pNENs，在能完整保留主胰管的前提下(肿瘤距离胰管≥3mm)，可考虑行肿瘤剜除术/局部切除术，或保留脾的远端胰腺切除术。对偶然发现的≤2cm的NF-pNETs，是否需要手术治疗尚有争议。手术治疗(2)＞2cm、或有恶性倾向的pNETs，无论是功能性还是无功能性(如胰高血糖瘤、VIP瘤、生长抑素瘤)，应行根治性切除。(3)局部复发、孤立的远处转移、或不可切除的pNETs经治疗后转为可切除病灶，如果患者体力状况允许，应考虑手术切除。(4)转移性G1/G2的NF-pNENs患者，为预防出血、急性胰腺炎、胆道梗阻等肿瘤相关合并症时，可考虑原发灶切除；针对有症状的功能性pNETs患者，减瘤手术(切除＞90%的病灶)有助于控制激素的分泌，但是否可以延长生存目前尚有论。功能性pNETs的手术治疗(1)胰岛素瘤:所有胰岛素瘤，无论大小都应尽量行手术切除，85%～95%的患者通过手术可以达到治愈。(2)胃泌素瘤:根治性切除及周围淋巴结清扫是唯一可治愈的手段，长期治愈率达20%～45%。(3)ＲFTs:大多数ＲFTs较大并且易出现肝转移，建议行开腹胰腺根治术联合淋巴结清扫。（4）库欣综合征的患者可考虑行双侧肾上腺切除术。为避免出现肺栓塞，在胰高糖素瘤的治疗中应考虑围手术期的抗凝治疗。无功能pNENs的手术治疗局限期可切除的无功能性pNENs一般应手术治疗。对＞2cm或表现为恶性的无功能性肿瘤，应当行根治性切除。pNENs肝转移的手术治疗肝脏是pNENs最容易出现远处转移的部位，如果手术可达到几乎没有肿瘤残余(切除＞90%的病灶)，可考虑行原发灶和肝转移灶同期或分期切除［34］。5年生存率为47%～76%，高于未手术切除者的30%～40%［但切除后的复发率可达76%，多数局限在肝内复发。局部治疗通过射频消融(ＲFA)、激光热疗、动脉栓塞和选择性内放射治疗等局部治疗手段控制肝转移灶，肝移植也可考虑。肝动脉(化疗)栓塞TAE/TACE常用于控制pNENs的肝转移灶，有效率超过50%。对于肝转移灶无法切除、伴随的明显症状经SSA治疗无法控制时，可首选TACE。化疗栓塞中常用的药物为多柔比星和顺铂。由于无前瞻性、随机对照临床研究的证据，建议将PＲＲT作为二线治疗。目前尚无高级别的循征医学证据表明SSA、化疗和分子靶向药物等辅助治疗能使pNENs患者获益，故不推荐对根治术后的G1/G2患者进行辅助性药物治疗。对于根治术后的G3患者，医师可根据手术情况决定是否行辅助全身治疗和(或)局部放射治疗。Ｒ2切除术后，对于减瘤术后的患者，应当按照晚期pNENs患者的治疗策略进行全身和局部治疗。全身化疗1.链脲霉素+氟尿嘧啶(5-FU)和(或)表阿霉素2.替莫唑胺+贝伐珠单抗3.顺铂+依托泊苷为pNEC的首选化疗方案替莫唑胺单药或联合卡培他滨±贝伐珠单抗5-FU或卡培他滨联合奥沙利铂或伊立替康等方案可作为二线治疗的选择。(3)分子靶向舒尼替尼和依维莫司对于转移性pNETs具有较好的疗效和耐受性。舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，舒尼替尼可产生6.3～16.7个月的生存获益。依维莫司是一种口服的mTOＲ抑制剂。药物治疗2.7.5无法手术的局部晚期及转移性pNENs的pNENs患者最为常见的转移部位为肝脏，对于高、中分化(G1/G2)无法手术切除的局部晚期及远处转移患者，应采取全身治疗联合局部治疗的多学科治疗模式;但是对于无症状的、肿瘤负荷较低同时疾病稳定的患者，可考虑每3～12个月进行肿瘤标志物和影像学的密切随访，直至疾病明显进展。2.7.5.1抗增殖治疗(1)生物治疗:生长抑素类似物，如SSA可用于治疗进展缓慢的pNETs(G1/G2)和SＲS阳性的pNEC(G3)。α-干扰素单独使用或联合奥曲肽对进展期NETs具有一定疗效，但通常用于二线治疗。控制症状的治疗胰岛素瘤:少食多餐和静脉输注葡萄糖来调节血糖。二氮嗪+利尿剂治疗。长效SS