抗凝与抗血小板治疗

抗凝与抗血小板治疗2/8/2025目录一概述二抗凝治疗三抗血小板治疗四新进展2/8/2025目录一概述二抗凝治疗三抗血小板治疗四新进展2/8/2025一概述血栓形成有三个重要原因：（1）血管壁变化，如内皮细胞损伤、抗栓功能减弱等；（2）血液成分变化，如血小板活化、凝血因子激活及纤维蛋白形成；（3）血流变化，如血流缓慢或停滞。2/8/2025【血栓形成有关原因】血小板和凝血因子是血栓形成的必须物质，其功能激活是高凝状态的体现。纤溶活性对血栓的结局起着重要的作用。血流是影响血栓性质的重要原因。静脉血栓/红色血栓动脉血栓/白色血栓心脏附壁血栓2/8/2025【血栓类型与治疗选择】动脉系统血流快，内皮细胞损伤后，血小板粘附、汇集形成反应平台形成动脉血栓抗血小板治疗静脉系统血流慢，血栓形成对血小板依赖小抗凝治疗心脏腔内血流冲刷力介于动静脉之间，依赖程度亦然，更倾向于静脉抗凝为主2/8/2025【药物类型】1.抗凝血药肝素、低分子量肝素及香豆素类2.抗血小板药 （1）克制血小板代谢的药物环氧酶克制药：阿司匹林TXA2合酶克制药和TXA2受体阻断药：奥扎格雷磷酸二酯酶克制药：双嘧达莫（2）阻碍ADP介导的血小板活化的药物：噻氯匹定、氯吡格雷（3）凝血酶克制药：阿加曲班、水蛭素（4）血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断药：替罗非班2/8/2025目录一概述二抗凝治疗三抗血小板治疗四新进展2/8/2025【抗凝治疗】以抗凝血药物通过干扰机体的生理性凝血过程的某些环节而制止血液凝固的治疗手段。临床上应用于防止血栓形成和已形成血栓的深入发展。2/8/2025【抗凝系统】血浆中抗凝物质包括抗凝血酶III（antithrombinIII，AT-III）抗凝蛋白质（蛋白C、蛋白S、血栓调整蛋白、肝素辅助因子、组织因子通路克制剂等）AT-III是血浆中最重要的抗凝物质重要由肝脏合成丝氨酸蛋白酶的克制剂：所含精氨酸残基作用于以丝氨酸为活性中心的凝血因子IIa，VIIa，IXa，Xa，和XIIa等，结合后使之失活，产生抗凝作用。2/8/20252.1肝素（heparin）肝素是直接抗凝血药物体内、体外均具有强大抗凝作用作用迅速：静注后立即起效，延长凝血酶原时间抗凝机制由AT-III介导2/8/2025【药理作用】

肝素的抗凝作用重要依赖于AT-Ⅲ）肝素分子与AT-Ⅲ结合，使AT-Ⅲ构型变化，活性部位充足暴露，迅速与因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ka、纤溶酶等结合，克制其作用抗凝作用外，肝素还具有：①抗动脉粥样硬化作用：调血脂作用（促血管内皮释放脂蛋白酯酶，水解血中乳糜微粒和VLDL）；克制血管平滑肌细胞增生，抗血管内膜增生作用②抗炎作用③抗血小板汇集：克制凝血酶（诱导血小板汇集）2/8/20252.2低分子量肝素（LMWH）1970s发展的新型抗凝血药物LMWH分子链较短，不能与AT-Ⅲ和凝血酶同步结合形成复合物（Ⅹa相对特异性）常用制剂依诺肝素（enoxaparin克赛）达肝素/替地肝素…2/8/20252.3香豆素类（coumarins）

具有4-羟基香豆素基本构造的物质口服抗凝血药常用制剂华法林（warfarin）最常用长期有效抗凝药醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）双香豆素（dicoumarol）2/8/2025【药理作用】抗凝作用间接：香豆素类是维生素K拮抗剂，克制维生素K在肝由环氧化物向氢醌型转化，从而制止维生素K循环长期有效：t1/2分别为6、20~30、45~72和>60小时。口服华法林后至少需要36~48小时才能体现出抗凝作用；停药后,各凝血因子的合成也需一段时间,因此凝血功能也需多后来逐渐恢复。抗血小板汇集作用维生素K循环与香豆素类2/8/2025【肝素与香豆素类比较】2/8/2025目录一概述二抗凝治疗三抗血小板治疗四新进展2/8/2025【血小板功能】基本生理功能：黏附、汇集、释放和分泌颗粒内容物（如ADP、5-HT等）血小板内游离的花生四烯酸（AA）经环氧酶（COX）的作用可生成PGH2，在血栓烷A2（TXA2）合成酶作用下深入生成TXA2（目前已知最强的血管收缩剂和血小板汇集剂之一）。在血管内皮细胞等部位AA经COX和前列环素（PGI2）合成酶的作用生成PGI2（血小板功能的克制剂）。2/8/2025【PGI2与TXA2

】PGI2能激活腺苷酸环化酶，迅速增长血小板内cAMP浓度，减少血小板的敏感性。ADP、TXA2、肾上腺素和凝血酶等可使cAMP水平减少而诱导血小板的汇集PGI2是TXA2生理对抗剂2/8/2025【抗血小板治疗】以抗血小板药物克制血小板黏附、汇集以及释放等。根据作用机制可分为：①克制血小板代谢的药物②阻碍ADP介导的血小板活化的药物③凝血酶克制药④GPⅡb/Ⅲa受体阻断药2/8/20252/8/20253.1克制血小板代谢的药物2/8/2025【药理作用】3.1.1环氧酶克制药阿司匹林（Aspirin）对血小板和血管内皮中COX均有克制作用可使TXA2合成减少血小板中COX对阿司匹林的敏感性明显高于血管内皮中的COX防治血栓形成应当使用小剂量，每日口服50～75mg（300mg如下）小剂量重要克制血小板中的COX而使TXA2合成减少大剂量则同步克制TXA2和PGI2合成2/8/2025【药理作用】3.1.2TXA2合酶克制药和TXA2受体阻 断药利多格雷（ridogrel）&奥扎格雷（ozagrel）强大的TXA2合酶克制药，并具中度的TXA2受体拮抗作用，对血小板血栓和冠状动脉血栓作用比水蛭素及阿司匹林有效。2/8/2025【药理作用】3.1.3磷酸二酯酶（PDE）克制药双嘧达莫（dipyridamole）①克制PDE活性，增长细胞内cAMP含量。②激活腺苷活性，引起腺苷酸环化酶激活，使cAMP增多。③增强PGI2活性，增进血管内皮细胞PGI2生成。2/8/20253.2阻碍ADP介导的血小板

活化的药物2/8/2025【药理作用】噻氯匹定（ticlopidine）①克制ADP诱导的α-颗粒分泌，从而克制血管壁损伤的黏附反应。②克制ADP诱导的血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体复合物与纤维酶原结合位点的暴露，因而克制血小板汇集。③拮抗ATP对腺苷酸环化酶的克制作用等发挥抗血小板作用。氯吡格雷（clopidogrel）噻氯匹定的乙酸衍生物，比噻氯匹定的抗血小板活性高６倍2/8/20253.3凝血酶克制药2/8/2025【药理作用】凝血酶是最强的血小板激活剂。根据药物对凝血酶的作用位点可分为：①双功能凝血酶克制药，如水蛭素可与凝血酶的催化位点和阴离子外位点结合。②阴离子外位点凝血酶克制药，仅能通过催化位点或阴离子外位点与凝血酶结合，发挥抗凝血酶作用。2/8/2025【药理作用】阿加曲班(argatroban)阿加曲班与凝血酶的催化部位结合，克制凝血酶的蛋白水解作用，阻碍纤维蛋白原的裂解和纤维蛋白凝块的形成，使某些凝血因子不活化，克制凝血酶诱导的血小板汇集及分泌作用，最终克制纤维蛋白的交联，并促使纤维蛋白溶解。水蛭素（hirudin）和重组水蛭素（lepirudin）水蛭素以1：1分子比直接与凝血酶的催化位点和阴离子外位点结合克制凝血酶活性，克制凝血酶的蛋白水解功能，因此克制纤维蛋白的生成，也克制凝血酶引起的血小板汇集和分泌，从而克制血栓形成。特异性抗凝血酶2/8/20253.4血小板膜

糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体阻断药2/8/2025【药理作用】GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂阻碍血小板与配体结合，通过克制血小板汇集的最终共同通路发挥抗血小板作用，其抗血小板作用更彻底。阿昔单抗（abciximab,c7E3Fab,ReoPro）较早的PGⅡb/Ⅲa受体单克隆抗体非肽类GPⅡb/IIIa受体拮抗药替罗非班（tirofiban）国内目前唯一一种可以应用于临床的GPI1b／ma受体拮抗剂口服制剂（珍米罗非班、夫雷非班及西拉非班等）。用于AMI、溶栓治疗、不稳定型心绞痛和血管成形术后再梗死等。2/8/2025目录一概述二抗凝治疗三抗血小板治疗四新进展2/8/2025血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体阻断剂具有较阿司匹林强的长处，目前临床应用的为注射剂。口服的GPI1b／ma受体拮抗剂珍米洛非班(Xemilofiban)等的试验成果令人失望．EXCITE试验中7232例冠脉介人手术患者30d和6m重要终点(死亡、心肌梗死和急诊血运重建)无差异此后将通过基础和临床研究寻找安全有效的口服用血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体阻断剂。【GPIIb/IIIa受体阻断剂】2/8/2025【凝血酶克制剂】凝血酶在血栓形成的调整中起重要作用。抗血栓药的研究可针对如下几种方面：（1）抗凝血酶活性（2）凝血酶受体拮抗药（3）克制凝血酶生成药2/8/2025【ACT试验】自身性血栓与接触性血栓自身性血栓形成触发点均来自内皮损伤后III因子暴露，与循环中的VIIa因子结合形成VIIa因子复合物，激活凝血系统接触性血栓从XII因子激活开始，不参与生理性止血。ACT活化凝血时间在具有白陶土（异物）的试管内新鲜血液的凝固时间模拟接触性凝血2/8/2025【ACT试验应用】静脉抗凝药物重要作用是抗Xa和抗IIa活性抗Xa活性对分子量不敏感；抗IIa活性依赖分子量大小戊糖分子量小，只有抗Xa能力，不能延长ACT（-）肝素、LMWH通过AT-III充足灭活IIa延长ACT（+）水蛭素有抗IIa能力，使ACT明显延长（++）机制不一样2/8/2025LMWH具有较肝素剂量易掌握，但其对与血栓结合的凝血酶缺乏