GMP检查要求课件

简洁、务实、提质、高效GMP检查要求2010-0422

新修订药品GMP认证情况的通报新版GMP认证的一些工作要求《药品生产现场检查风险评定指导原则》解析GMP检查要求2010-0433新修订药品GMP认证的总体情况

340家(含29家药用辅料），

126家；部分或全部通过，占全部企业（311家）总数的41.2%,

药品GMP证书195张。

GMP检查要求国家总局共43家，通过23家，占总数的53.5%，取得证书40张省局共301家，通过114家，占总数的37.9%，证书155张GMP检查要求按无菌药品8个主要类别进行分析：GMP检查要求剂型共有企业家数通过企业数该剂型占企业的%备注大容量10880%

粉针剂16531.3%

冻干粉针剂11436.4%

小容量注射剂311238.7%

无菌原料药15853.3%

滴眼剂12650%

血液制品11100%疫苗22100%

GMP检查要求非无菌药品生产企业，新修订药品GMP认证情况按5个主要类别进行分析：GMP检查要求口服制剂药品生产企业，目前已通过50家，取得《药品GMP证书》64张GMP检查要求剂型总数目前通过企业数取得新版张数口服制剂

5064片剂1054249胶囊剂1073848颗粒剂973335合剂2188丸剂351010散剂1655口服溶液剂191112GMP检查要求

企业总数通过新版家数取得新版家数占该剂型企业总数%原料药94283929.80%中药饮片63303047.60%毒性饮片26161661.50%直接口服333100%医用氧374410.80%外用软膏剂82225%GMP检查要求2010-041111从总认证情况看，已通过新修订药品GMP认证的企业新建企业或新建车间、生产线居多，华药、石药、神威药业、石家庄四药等大型企业占主流，GMP检查要求2010-041212认证未过半，产能不降低。通过率只有41.2%，长期不生产，实际通过比例要高于该比例。通过的企业数量未过半，但供应能力已超过六成，认证不通过尚未影响药品供应。GMP检查要求各地市新版GMP认证进展不均衡

从地域分析，按照通过率,前三位：邯郸、石家庄、邢台。衡水、廊坊、保定、张家口、承德、唐山、秦皇岛、沧州依次递减。按照通过企业数：前三位：石家庄、保定、邯郸。唐山、廊坊、邢台、衡水、张家口、承德、沧州、秦皇岛依次递减。

GMP检查要求各市企业数证书数量通过率石家庄289232.18%保定203528.57%邯郸81234.78%廊坊51029.41%唐山6920.69%邢台5731.25%沧州3715.79%承德3725%衡水3530%秦皇岛2416.67%张家口3425%GMP检查要求企业对新版GMP认证理念有待加强

从检查结果来看，本质问题仍集中在质量控制与保证体系的有效性方面，特别是偏差、变更、产品质量年度回顾、风险评估、验证。GMP检查要求二、关于新版GMP认证的一些工作要求GMP检查要求严格认证程序，把好认证质量关提高受理质量提高检查方案质量提高检查检查质量提高办公会质量提高整改质量GMP检查要求提高认证受理工作的质量第一时间受理，一是加强业务培训，要求企业固定1名申报资料人员（质量管理人员）二是各市严报初审关，-----申报资料完整性-----日常监管等信息

近三年来日常监督管理情况：监督检查发现的主要问题及整改是否到位；有无涉案被处罚情况；抽验不合格情况；该企业目前整体运转现状。GMP检查要求凡由原药品经营企业（批发）开办中药饮片生产企业申请GMP认证的，受理前，由企业所在地设区市局出具企业关键人员（法定代表人、企业负责人、质量负责人、质量管理负责人、质量授权人）是否有《药品管理法》第76、83条情形的书面证明文件（加盖公章）。GMP检查要求三是将日常监管初审意见纳入受理环节中。指导中心有重点的制定现场检查方案。GMP检查要求进一步提高认证现场检查方案的质量一是根据新版GMP要求和企业日常生产质量管理状态，质量安全、诚信等级分类。二是结合日常监管初审意见，提出针对性重点检查要求，指导中心有重点的制定现场检查方案。三是省药品审评认证中心，制定有针对性的，有侧重点的个性化现场检查方案，动态、静态、常态三者有机结合；四是根据企业类型和剂型、品种特点，选派专业性强的检查员GMP检查要求加大整改落实力度

一是企业整改资料和市局整改意见--共享空参会人员提前研究，发表意见，提高会议质量。

二是要求各市局严格把关，落实整改，报告不得照搬。GMP检查要求三是《企业整改报告》内容要求：（1）缺陷项现场情况详细描述；（2）原因分析和风险评估；（3）整改与预防措施。GMP检查要求启用《告诫信》目的：提效，检查组如实反映企业检查情况条件：整改期长（原则上超过一个月），需要生产过程中确认的，有效整改计划，对药品质量风险可控的；

先行通过认证，发《告诫信》给市局和企业。由市局监督落实整改达标后方可生产。如：厂房设施改造或验证GMP检查要求提高药品GMP认证办公会效率制定《GMP认证办公会工作程序》，明确工作流程和参加人员，确定每月10日和25日左右召开两次办公会，中心的现场检查意见和企业缺陷项目整改资料及意见于每月5日和20日前上报。综合认证现场情况、整改情况进行高标准、全方位的评定。GMP检查要求视频资料的要求

企业基本情况视频：不超过3分钟。内容包括：企业基本情况、厂房设施、主要设备仪器情况、产品工艺特点等--检查组。企业整改情况视频：时间不超过5分钟，主要内容包括：整改的硬件设施、整改关键点以及整改前后的对比视频。缺陷项条款字幕、不加附音乐。--市局GMP检查要求提高GMP认证后的跟踪检查质量通过跟踪检查、GMP回头看等工作，加大对新版认证一年后企业的检查力度。防止质量管理松懈，滑坡或质量问题事件。2013年抽查10家，在开展新版式GMP认证回头看检查中，发现在偏差管理、变更管理、年度质量回顾，CAPA等方面，理念上、执行力上还是存在差距。GMP检查要求加强对检查员的管理和考核。出台考核管理办法一是对现有检查员重新资格确认、培训考核和予以聘用，发给《河北省药品GMP检查员证》。条件：遵纪守法、廉洁公正、工作能力强、业务水平高、有责任心和大局意识GMP检查要求二是选拔和培养新的检查员，

条件：大学本科，药学相关专业。着重培养基层人员，日常监管第一线人员，如生产企业集中的县局――安国、三河、藁城等。三是设立分类检查员库，按照检查能力分为组长库、骨干检查员库、一般检查员库，资格检查员库，为实行机选选派检查组做好基础，GMP检查要求

四是加强考评每季度对检查员现场检查能力和出勤情况、廉政情况进行考核评估，省局升级并通报表扬，降级并通报批评。年底评出十名最佳检查员GMP检查要求五是建立六个药品GMP认证检查员示范基地实习时间原则上为一周，企业--实习检查员进行考核及评价。1．无菌制剂生产企业（中药类、化药类）2．口服制剂生产企业（中药类、化药类）3．原料药生产企业（无菌、非无菌）-4、中药饮片生产企业；GMP检查要求提高认证现场检查质量一是检查组必须严格遵守认证检查纪律，严格按照程序、标准进行现场检查。不能走过场。按照检查方案进行。检查时间不得随意缩短或延长，现场的问题，及时与中心、安监处联系解决。GMP检查要求二是开展认证检查工作。严禁降低标准，放宽要求，现场检查不低于２０条缺陷。2014年以来GMP认证现场检查缺陷项条款不足10条进行了汇总排名：最低７条一个组，８条三个组，９条７个组。GMP检查要求三是领会药品GMP的实质和内涵，避免机械搬用条款，注重系统性问题。对企业的检查注重偏差、变更、产品质量年度回顾、风险评估等、注重系统性问题。关注药品GMP（合规性）；通过细节，关注的整个的企业理念、企业的管理意识、制度的执行落实。GMP检查要求

四是组长负责制：

客观全面原则

全局的观念

检查基于风险/系统GMP检查要求五是检查报告内容全

缺陷项目内容详细，

准确的汇总检查中的发现，

企业知道怎么改进？GMP检查要求省内一些要求：GMP检查要求中药饮片认证现场检查：每个炮制项有必须动态生产，至少有三个品种的验证。直接口服中药饮片，至少有三个品种的验证，其它品种生产前进行验证并由当地市局核实，下发《告诫信》告知企业和当地市局。中药饮片除涉及液质联动仪（千里光、川楝子、苦楝皮）、ＤＮＡ检测（乌梢蛇、蕲蛇）项目外，均不可委托检验。GMP检查要求直接口服饮片

《药品GMP证书》中不再标识具体品种，加附品种表；凡发证后需新增品种的，设区市局药品生产监管部门负责备案；２０１０版药典中收录的十个品种：人参、平贝、延胡索、花蕊石、雷丸、血蝎、紫河车、猪胆粉、鹿茸粉、三七粉。GMP检查要求现场检查动态要求制剂每个剂型、原料药每个品种必须现场动态；自上次认证五年未生产的剂型，必须一个品种三批验证，现场动态。如该品种未生产时间少于5年，且在验证周期内的，需提供近一年的验证数据。GMP检查要求原料药认证应按品种进行动态检查，现场检查时影响产品质量的关键工序应能动态生产。企业申报多品种原料药共线生产时，保障5天现场检查期间影响产品质量的关键工序能动态生产，不能保障的，应分次申请认证。GMP检查要求中止检查按照《河北省药品生产质量管理规范认证管理办法实施细则》中第二十一条：“现场检查如发现涉嫌违规，及时移交市局，上报省局，在检查报告中详细记录，省局根据情况决定是否中止现场检查活动。中止现场检查的，省局根据市局调查处理结果，决定是否恢复认证检查。”

GMP检查要求应备案而未备案在现场认证检查中发现认证企业依法应备案而未备案的（违反《药品生产监管管理办法》第46、47条），经现场检查认为符合要求的，按照程序予以办理，同时将该情况移交当地市局，各市局依据《药品生产监管管理办法》第56条之规定依法予以处理。GMP检查要求老厂新建《关于药品GMP认证检查有关事宜的通知》（食药监药化监〔2013〕224号）合理解决改造过程中新旧车间的生产衔接问题受理--认证现场检查--符合要求的，待药品品种注册补充申请生产地址变更后--发给《药品GMP证书》GMP检查要求委托检验按照《关于药品GMP认证过程中有关具体事宜的通知》（国食药监安[2004]108号）GMP检查要求药品生产企业对放行出厂的制剂产品必须按药品标准项下的规定完成全部检验项目。除动物试验暂可委托检验外，其余各检验项目不得委托其他单位进行。菌、疫苗制品的动物试验不得委托检验。GMP检查要求药品生产企业在对进厂原辅料、包装材料的检验中，如遇使用频次较少的大型检验仪器设备（如核磁、红外等)，相应的检验项目可以向具有资质的单位进行委托检验。GMP检查要求二是确认备案――，药检所例外；确认每批检验――查物料受托方资质--药品生产企业（许可证、GMP证书）；---第三方实验室（国家权威部门发放实验室认可证书--CNAS证书和CQC证书和计量认证合格证书）。是否具备委托检验项目的检验仪器。GMP检查要求是否有书面委托检验合同；企业如委托省或市级食品药品检验所因特殊情况无法提供《委托检验合同》的，可依据法定的《检验报告书》予以备案。GMP检查要求企业申请1998版延期认证的，允许其延期至2015年12月31日。GMP检查要求

共线：

激素类与普通类药品生产，原则上不允许共线；

抗肿瘤与普通类药品生产，原则上不允许共线；舒巴坦钠原料药共线:与青霉素类或头孢类配伍.GMP检查要求

三、《药品生产现场检查风险评定指导原则》解析

旨在规范药品检查行为，指导药品检查员对发现的缺陷进行科学评定。GMP检查要求严重缺陷主要缺陷一般缺陷对使用者造成危害或存在健康风险；与药品GMP要求有严重偏离，给产品质量带来严重风险；与药品GMP要求有较大偏离,给产品质量带来较大风险；指偏离药品GMP要求,但尚未达到严重缺陷和主要缺陷程度的缺陷。有文件、数据、记录等不真实的欺骗行为；不能按要求放行产品，或质量受权人不能有效履行其放行职责；存在多项关联主要缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不能有效运行存在多项关联一般缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不完善。GMP检查要求

产品风险分类

高风险产品1．治疗窗窄的药品；2．高活性、高毒性、高致敏性药品（包括微量交叉污染即能引发健康风险的药品，如青霉素类、细胞毒性、性激素类药品）；3．无菌药品；4．生物制品（含血液制品）；5．生产工艺较难控制的产品（是指参数控制的微小偏差即可造成产品不均一或不符合质量标准的产品，如：脂质体、微球、某些长效或缓释、控释产品等）。GMP检查要求

风险评定应遵循以下原则：

（一）所评定的风险与缺陷的性质和出现次数有关---文件（二）所评定的风险与产品风险类别有关---注射剂与原料药（三）所评定的风险与企业的整改情况有关

当企业重复出现前次检查发现的缺陷，表明企业没有整改，或没有采取适当的预防措施防止此类缺陷再次发生，风险等级可根据具体情况上升一级。如--多次整改-验证GMP检查要求严重缺陷主要缺陷一般缺陷厂房（4条）厂房（6条）厂房（4条）设备（4条）设备（6条）设备（4条）生产管理（3条）生产管理（15条）生产管理（3条）质量管理（3条）质量控制（12条）质量管理（1条）原辅料检验（1条）原辅料检验（6条）原辅料检验（1条）成品检验（3条）成品检验（3条）成品检验（3条）记录（1条）记录（2条）记录（4条）无菌产品（4条）无菌产品（20条）无菌产品（2条）人员（3条）包装材料检验（3条）包装材料检验（2条）稳定性（4条）留样（2条）稳定性（4条）留样（1条）GMP检查要求对比严重缺陷主要缺陷一般缺陷空气净化系统存在不足导致产生大范围交叉污染，未及时采取有效的纠正预防措施，仍继续生产。存在可能导致局部或偶发交叉污染的空气净化系统故障。非专用设备用于高风险产品生产时，生产设备的清洁方法未经有效验证专用生产设备的清洁方法（包括分析方法）未经验证原辅料与包装材料未经质量管理部门事先批准即用于生产，产品已放行。原辅料与包装材料未经质量管理部门事先批准即用于生产，但产品尚未放行。无清场操作规程/清洁操作规程，或该规程未经验证。书面清洁规程内容不完整，但厂区处于可接受的清洁状态。一次接收的物料由多个批次构成，未考虑分开取样、检验与批准放行。一次接收的包装材料由多个批次构成，未考虑分开取样、检验与批准放行。未保存成品留样。无原辅料留样。成品或原料药留样数量不足。贮存条件不正确。稳定性考察数据不全。当稳定性考察数据显示产品未到有效期就不符合质量标准时，未采取措施。无持续稳定性考察计划。稳定性试验的检验方法未经验证或确认。持续稳定性考察的批次不足。样品数量不足以完成检验。GMP检查要求

严重缺陷(举例)

一、厂房（一）空气净化系统生产需要时不运行.（二）空气净化系统存在不足导致产生大范围交叉污染，未及时采取有效的纠正预防措施，仍继续生产。（三）高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），未采用专用和独立的厂房。（四）洁净区内虫害严重。GMP检查要求

二、设备

（一）用于高风险产品生产的关键设备未经确认符合要求，且有证据表明其不能正常运行。（二）纯化水系统和注射用水系统不能正常运行，难以保证稳定提供质量合格的工艺用水并造成药品质量受到影响。（三）有证据表明产品已被设备上的异物（如润滑油、机油、铁锈和颗粒）严重污染，且未采取措施。（四）非专用设备用于高风险产品生产时，生产设备的清洁方法未经有效验证。---配液罐

专用生产设备的清洁方法（包括分析方法）未经验证。--GMP检查要求

三、生产管理

（一）无书面的工艺规程或工艺规程与注册要求不一致。（二）生产处方或生产批记录显示有重大偏差或重大计算错误，导致产品不合格并投放到市场。（三）伪造或篡改生产和包装指令、记录，或不如实进行记录。---中药饮片生产企业GMP检查要求

四、质量管理

（一）没有建立有效的质量管理系统，质量管理部门不是明确的独立机构，缺乏真正的质量决定权，有证据表明质量管理部门的决定常被生产部门或管理层否决。（二）产品未经质量管理部门放行批准即可销售。（三）原辅料与包装材料未经质量管理部门事先批准即用于生产，产品已放行。GMP检查要求伪造/篡改或不如实记录五、原辅料检验伪造/篡改或不如实记录检验结果。六、成品检验（一）质量标准内容不完整。--标准未及时更新（二）批准放行销售前，未按照质量标准完成对成品的全项检验。---中药饮片（三）伪造/篡改或不如实记录检验结果／伪造检验报告。七、记录伪造/篡改记录或不如实进行记录。GMP检查要求八、无菌产品（一）产品灭菌程序未经验证。（二）未做培养基灌装试验或未模拟全部无菌生产工艺进行培养基灌装试验以证明无菌灌装操作的有效性。（三）培养基灌装试验失败后仍继续进行无菌灌装生产。（四）未对首次无菌检查不合格进行彻底调查，就根据复试结果批准放行产品。

GMP检查要求主要缺陷；主要集中在人员、生产管理（15）、质量控制（12）、无菌产品（20）。GMP检查要求

主要缺陷(举例)

一、人员（一）聘用或委托无足够资质的人员履行质量管理部门或生产部门的职责。

生产负责人(三年/一年)/质量负责人(五年/一年)/QP(五年/QC)（二）质量管理部门与生产部门人员不足，导致偏差或检验结果超标多次发生。(QA1人)（三）与生产、质量管理有关的人员培训不足，导致多次发生相关的GMP偏差。(B级更衣室,连续微生物超标)GMP检查要求厂房（一）存在可能导致局部或偶发交叉污染的空气净化系统故障。（二）高风险产品未对空气净化系统的过滤器更换、压差监控进行维护/定期确认。

如初中效三月或二倍压差清洁更换,（三）高风险产品的辅助系统（如：纯蒸汽、压缩空气、氮气、捕尘等）未经确认符合要求。如洁净度监测

GMP检查要求（四）有证据表明洁净区内未密封的孔洞表面存在污染（长霉、霉斑、来自以往生产的粉尘等）。（五）原辅料取样没有足够的预防措施以防止原辅料取样中的污染或交叉污染。（六）无微生物／环境监控的标准操作规程（SOP），易受污染的非无菌产品生产洁净区未设纠偏限度。GMP检查要求设备（一）设备未在规定的工艺参数范围内运行。（二）用于关键生产工艺的设备未经确认符合要求（三）在线清洁（CIP）设备及在线灭菌（SIP）设备确认内容不完整，不能证明其运行有效性。（四）与无菌产品接触的设备或管道垫圈不密封。（五）关键设备无使用记录。--工作日志（六）专用生产设备的清洁方法（包括分析方法）未经验证。GMP检查要求

生产管理

（一）关键生产工艺的验证研究／报告内容不完整（缺少评估/批准）。（二）无清场操作规程/清洁操作规程，或该规程未经验证。（三）工艺规程上的主要变更未经批准／无书面记录。（四）生产中的偏差无书面记录，或未经质量管理部门批准。（五）未对生产收率或物料平衡的偏差进行调查。GMP检查要求（六）未定期检查测量器具／无检查记录。（七）不同的中间物料缺少适当的标识，易造成混淆。（八）不合格的物料和产品标识、贮存不当，可能引起混淆（九）非自动化管理仓储系统，物料接收后，到质量管理部门批准放行期间，待包装产品、中间产品、原辅料和包装材料未能存放于待检区。（十）未经质量管理部门的批准，生产人员即使用待包装产品、中间产品、原辅料和包装材料。GMP检查要求（十一）生产批量的变更未经有资质的人员准备／审核，或生产批量未在验证的范围之内变更。（十二）批生产记录、批包装记录的内容不准确／不完整，易对产品质量造成影响。（十三）无包装操作的书面规程。（十四）包装过程中出现的异常情况未经调查。（十五）打印批号、未打印批号的印刷包装材料（包括储存、发放、打印和销毁）控制不严。GMP检查要求

质量控制

(一)设施、人员和检验仪器与生产规模不匹配。例如：质检实验室无红外光谱仪，原料药的红外鉴别委托某制药有限公司检验，但实验室中无人能对红外图谱进行解释，不能判别实际检测的图谱与标准图谱是否一致；（二）质量控制人员无权进入生产区域。（三）无物料取样、检查和检验的SOP或相关SOP未经批准。（四）质量管理部门未能正确核对生产与包装的文件记录，即批准放行产品。（五）偏差或超出趋势的情况未按照SOP正常调查并做书面记录。（六）原辅料与包装材料未经质量