瑞复美RRMM临床研究解读

瑞复美RRMM全球临床研究解读MM-009/MM-010研究设计来那度胺：25mg/天，d1-21*MM-009：n=177MM-010：n=176地塞米松：40mg/天第1-4周期：d1-4、9-12、17-20自第5周期起：d1-4*安慰剂:d1-21*MM-009：n=176MM-010：n=175地塞米松：40mg/天第1-4周期d1-4、9-12、17-20自第5周期起：d1-4*持续治疗直至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应两项大型、平行、随机、III期临床研究（MM-009/MM-010）评估了来那度胺联合地塞米松治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的疗效和安全性。主要终点：至疾病进展时间（TTP）*注：28天为一个周期DimopoulosM,etal.NEnglJMed.2007;357:2123-32.

WeberDM,etal.NEnglJMed.2007;357:2133-42.次要终点：总生存（OS），总缓解率（ORR）、安全性特征MM-009MM-010来那度胺+地塞米松(n=177)地塞米松(n=176)来那度胺+地塞米松(n=176)地塞米松(n=175)中位年龄(范围),岁64(36–86)62(37–85)63(33.0–84.0)64(40.0–82.0)男性,%59.959.159.158.9存在溶骨性病灶,n(%)NRNR136(77.3)140(80.0)中位自诊断至入组时间(范围),年3.1(0.5–14.7)3.1(0.0–19.7)3.4(0.4–15.7)4.0(0.3–26.6)DS分期III期,n(%)114(64.4)116(65.9)115(65.3)110(62.9)ECOG评分<2,n(%)157(88.7)163(92.9)150(85.2)144(82.2)既往治疗数≥2,n(%)109(61.6)109(61.9)120(68.2)118(67.4)β2M≥2.5mg/l,n(%)125(70.6)125(71.0)125(71.0)127(72.6)DimopoulosM,etal.NEnglJMed.2007;357:2123-32.

WeberDM,etal.NEnglJMed.2007;357:2133-42.患者基线特征DimopoulosMA,etal.Leukemia.

2009;23(11):2147-52.MM-009/010汇总分析：瑞复美+地塞米松组

比地塞米松组总缓解率提高近3倍Len+Dex

(n=353)Dex

(n=351)患者（%）p<0.001ORR:60.6%ORR:21.9%2.0%2.8%CRVGPRPR32.3%瑞复美+地塞米松组治疗RRMM延长OS至38个月+23.1月总生存（月）汇总两项研究的长期随访结果（生存患者中位随访时间48个月）：尽管地塞米松组47.6%患者在试验揭盲后交叉到来那度胺组，两组OS仍有显著差异38.0个月vs31.6个月（p=0.045）1如果不考虑交叉因素，来那度胺组比地塞米松组延长OS达23.1个月21.DimopoulosMA,etal.Leukemia.

2009;23(11):2147-52.2.Ishak,etal.ModelingoverallsurvivalintheeventofpatientcrossoverfromDexamethasonetoLenalidomideinphaseIIImultiplemyelomatrials.BSH2008;Abstract327.患者（%）总生存（月）P=0.045100806040200020406080安慰剂/Dex,

中位值31.6个月

Len/Dex,中位值38.0个月瑞复美+地塞米松组治疗RRMM

3倍延长至疾病进展时间汇总两项研究的长期随访结果（生存患者中位随访时间48个月）：TTP：13.4个月vs4.6个月（p<0.001）DimopoulosMA,etal.Leukemia.

2009;23(11):2147-52.患者比例（%）+8.8个月P<0.001TTP（月）来那度胺+地塞米松(中位TTP：13.4个月）安慰剂+地塞米松(中位TTP:4.6个月）10075502500102030瑞复美+地塞米松组治疗RRMM：

不良反应可预测易管理不良事件发生率>5%的≥3级不良事件

n(%)Len+Dex(n=353)Dex(n=351)p值中性粒细胞减少125(35.4)12(3.4) <0.05血小板减少46(13.0)22(6.3) <0.05贫血38(10.8)21(6.0) <0.001肺炎32(9.1)19(5.4)–所有血栓事件*6(15.9)19(5.4) <0.05高甘油三酯血症27(7.6)27(7.7)–乏力23(6.5)17(4.9)–肌肉无力20(5.7)11(3.1)–低钾血症20(5.7)5(1.4)–* 不强制抗凝.DimopoulosMA,etal.Leukemia.2009;23:2147-2152.周围神经病变

(1.4)(3级)瑞复美中性粒细胞减少、血小板减少

和血栓性事件发生风险随时间延长而下降SanMiguelJF,etal.ClinLymphomaMyelomaLeuk.2011;38-43时间（月）中性粒细胞减少血小板减少血栓栓塞事件平均风险率（/100人月）0369121518212427012399

MM-009/010亚组分析：

首次复发使用瑞复美StadtmauerEA,etal.EurJHaematol.2009;82:426-32.首次复发应用瑞复美+地塞米松可获得更高质量的缓解80706050403020100患者（%）1次既往治疗>1次既往治疗P=0.06P=0.02539.8%27.7%OPR:56.8%ORR:66.9%CRVGPRPR来那度胺二线治疗比多线治疗无论CR或VGPR率均更高20.319.527.111.815.929.1首次复发应用瑞复美+地塞米松能进一步延长至疾病进展时间或总生存期近7个月StadtmauerEA,etal.EurJHaematol.2009;82:426-32.StadtmauerEA,etal.2009：来那度胺治疗组中位生存42个月，是在RRMM患者中，迄今为止所有报道中最长的中位OS数据1次既往治疗（Len+Dex），中位数为17.1个月≥2次既往治疗（Len+Dex），

中位数为10.6个月P=0.026P=0.0410255075100患者（%）至疾病进展时间（月）01020301次既往治疗（Len+Dex），中位数为42.0个月≥2次既往治疗（Len+Dex），中位数35.8个月0255075100患者（%）总生存期（月）0204080601212

MM-009/010亚组分析：

持续使用瑞复美持续瑞复美治疗可以进一步提高缓解水平在最佳疗效达到CR/VGPR的患者中，82%的患者首次疗效仅为PR并在持续治疗中获得CR/VGPR在最初疗效达到PR的患者中，50.5%的患者（n=94）通过持续治疗最终获得CR/VGPRHarousseauJL,etal.Hematologica2010;95:1738-1744.2.6（3）34.2（39）20.2（23）7.0（8）7.0（8）3.5（4）4.4（5）7.0（8）8.8（10）5.3（6）达到CR/VGPR患者%（n)(n=114)*患者因PD以外的其他原因中断治疗1.SanMiguelJF,etal.ClinLymphomaMyelomaLeuk.2011;11:34-43.

2.OehrleinK,etal.Blood.2012;120:[abstract4069]回顾性单中心分析，67例RRMM患者2

PD，疾病进展。MM-009/MM-010汇总数据的亚组分析1持续瑞复美治疗的患者OS显著延长0203050701040602550751000生存比例（%）20.5个月Len>12个月Len<12个月和AE*p=0.00342.9个月p=0.05941008060402000102030405060患者比例（%）时间（月）患者持续治疗(n=174)患者中断治疗*(n=38)50.9个月35.0个月时间（月）1515

MM-009/010亚组分析：

不同年龄组年龄情况不影响

瑞复美+地塞米松的疗效-ORR和TTP缓解率

(%)年龄

<65岁年龄

65-75岁年龄

>75岁p<0.001p<0.001p<0.001LonialS,etal.Haematologica.2007;92:172[abstract663].Len+Dex和单独用Dex在不同年龄组中的缓解率和TTP无显著差异。在所有年龄组中，Len+Dex比单用Dex更有效。TTP(中位值，月)11.24.713.34.713.34.7MM-009和MM-010的亚组分析PR+nCRCRLonialS,etal.Haematologica.2007;92:172[abstract663].*p值为Len/DexvsDex不同年龄段组间的比较患者

(%)PFS(周)P<0.001*Len+Dex,年龄

<65岁Len+Dex,年龄

65-75岁Len+Dex,年龄

>75岁Dex,年龄

<65岁Dex,年龄65-75岁Dex,年龄>75岁年龄情况不影响瑞复美+地塞米松的疗效-PFSMM-009和MM-010的亚组分析年龄对不良反应的发生率无影响对所有的3个年龄组,3级或4级的血细胞减少在Len+Dex组更常见。MM-009和MM-010的亚组分析瑞复美+地塞米松各年龄组不良反应类似不良事件发生率

(所有的等级),%年龄

(<65岁)年龄(65–75岁)年龄(>75岁)Len+Dex

(n=192)Dex

(n=198)Len+Dex

(n=125)Dex

(n=121)Len+Dex

(n=36)Dex

(n=32)中性粒细胞减少血小板减少症贫血中性粒细胞减少性发热40.6*18.222.01.68.612.618.70.047.2*29.6*43.2*3.24.17.428.90.041.7*22.258.32.83.29.735.50.0*p<0.05Len+DexvsDex使用

Fisher’s精确检验.LonialS,etal.Haematologica.2007;92:172[abstract663].1919既往接受沙利度胺治疗的患者WangM,etal.Blood.2008;112:4445-51.既往接受过沙利度胺治疗并不影响瑞复美的疗效* 中位既往治疗数：2‡

中位既往治疗数：3既往接受沙利度胺‡既往未接受沙利度胺*患者（%）64.627.514.3p<0.001p<0.00137.139.219.0MM-009和MM-010的亚组分析既往是否对沙利度胺敏感不影响瑞复美的PFS与OS

GuglielmelliT,etal.EurJCancer.2011;47:814-8.2222

MM-009/010亚组分析：

既往接受SCT的患者Chanan-KhanA,etal.Blood.2006;108[abstract3554].是否既往行SCT并不影响瑞复美+地塞米松的ORR既往行ASCTLen+Dex既往行ASCTDex既往未行ASCTLen+Dex既往未行ASCTDexn210204143147ORR(CR+nCR+PR),%63.3*23.555.2*20.4CR,%13.3‡2.516.1‡1.4在中位随访16.8个月后,所有亚组中位总生存均未达到Len+Dex和

Dex组间的所有统计学差异:p<0.001.*p=0.128既往行ASCTvs既往未行ASCT.‡p=0.483既往行ASCTvs既往未行ASCT.ASCT=自体造血干细胞移植.MM-009及MM-010的亚组分析

MM-009及MM-010亚组分析Chanan-KhanA,etal.Blood.2006;108[abstract3554].是否既往行SCT不影响瑞复美+地塞米松的PFS患者比例(%)至疾病进展时间(周)*P<0.001Len+Dex(既往行移植)Len+Dex(既往未行移植)Dex(既往行移植)Dex(既往未行移植)10080604020002550751001252525

MM-009/010亚组分析：

肾功能不全患者瑞复美可克服肾功能不全的影响不同肾功能水平的患者的总有效率相似DimopoulosMA,etal.Cancer.2010;116:3807-3814.正常/轻度肾功能不全,CLCr＞60mL/min;中度肾功能不全,CLCr＞

30mL/min并<60mL/min;重度肾功能不全,CLCr<30mL/min患者(%)MM-009和MM-010的亚组分析肾功能不全瑞复美可克服肾功能不全的影响DimopoulosMA,etal.Cancer.2010;116:3807-3814.MM-009和MM-010的亚组分析轻或无RIvs.中度RI：P=0.246轻或无RIvs.重度RI：P=0.141中位PFS轻或无RI11.1个月中度RI9.5个月重度RI7.8个月RI：肾功能损害患者（%）PFS（无进展生存期,月）10075502500102030使用瑞复美后大多数患者肾功能得以改善基线时中至重度肾功能损伤的患者72%有CLcr(肌酐清除率)的改善。来那度胺+地塞米松治疗的患者1%经历了肾功能恶化。a

数据总数未为100%，因为有四舍五入的情况DimopoulosMA,etal.Cancer.2010;116:3807-3814.轻度或无（n=243）中度（n=82）重度（n=14）肾功能

轻或无RI中度RI重度RI患者（%）RI：肾功能损伤10080604020010.59970308614不良事件,%肾功能受损程度无(n=158)轻度(n=125)中度(n=42)重度(n=16)白细胞减少 31 39 43 38血小板减少 7 16* 19* 38**血栓事件 11 12 14 6肾功能不全的患者可以安全使用瑞复美*p<0.05vs无肾功能损害；**p<0.001vs