多重耐药环境下,如何用好亚胺培南课件

NOESK©APE-无法逃避Enterococcusfaecium屎肠球菌Staphylococcusaureus(MRSA)金黄色葡萄球菌(MRSA)Klebsiellapneumonia----Clostridiumdifficile肺炎克雷伯菌----难辨梭菌Acinetobacterbaumannii鲍曼不动杆菌Pseudomonasaeruginosa铜绿假单胞菌Enterobacterspecies肠杆菌属ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.导致MDR致病菌感染的危险因素近90天内使用抗菌药物治疗住院时间≥5天社区/医院科室中抗菌药物耐药率高伴有HCAP危险因素近90天内，住院时间≥2天居住于护理院或长期护理机构家庭静脉输液治疗(包括抗菌药物)30天内慢性透析家庭创伤护理家庭成员携带多重耐药菌免疫抑制性疾病/免疫抑制性治疗耐药菌感染显著增加患者死亡率患者百分比(%)TamVHetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2021;54(9):3717-22一项回忆性队列研究，评估MDR铜绿假单胞菌菌血症患者对临床预后的影响P=0.003P<0.001:///badbugsnodrugs.html;lastaccessFeb12,2021可供选择在减少

10x'20Initiative

细菌耐药性情况越来越糟TheuretzbacherU.IntJAntimicrobAgents.2021;34:15-20在研的抗菌药物及其进展Phase1Phase2Phase3/NDA应对MDR挑战，

在现有药物的根底上，制定更有效的治疗方案!选择适当的抗生素单药治疗联合治疗增加剂量或者延长输注时间大肠杆菌和克雷伯菌属产ESBL率不断上升ESBL(+)%朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2007;7(6):393-399.朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2021;8(6):401-410.朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2021;9(6):401-411.朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2021;10(6):403-413.上海地区细菌耐药性监测2000-2021产ESBL肠杆菌感染增加患者病死率产ESBL肠杆菌感染患者的院内死亡率是非产ESBL肠杆菌感染患者的2倍院内死亡率数据来自SchwaberMJ等2006年发表的一项病例对照研究N=99PitoutJDD.Drugs2021;70(3):313-333产ESBL肠杆菌感染延长住院时间产ESBL肠杆菌感染患者的住院时间比非产ESBL肠杆菌感染患者延长6-10天住院时间(天)LeeSY研究9.7基线：非产ESBL肠杆菌感染患者住院时间SchwaberMJ研究(n=42)(n=99)6.0产ESBL肠杆菌感染患者住院延长时间左边数据来自LeeSY等2006年发表的一项配对研究，右边数据来自SchwaberMJ等2006年发表的一项病例对照研究PitoutJDD.Drugs2021;70(3):313-333产ESBL肠杆菌感染增加治疗费用产ESBL肠杆菌感染患者的治疗费用是非产ESBL肠杆菌感染患者的2-3倍治疗费用($US)(n=42)(n=99)(n=99)左边数据来自LeeSY等2006年发表的一项配对研究，中间数据来自LautenbachE等2001年发表的一项配对研究，右边数据来自SchwaberMJ等2006年发表的一项病例对照研究PitoutJDD.Drugs2021;70(3):313-333起始未充分治疗显著增加患者21天死亡率患者21天死亡率P<0.001起始未充分治疗患者的21天死亡率是起始充分治疗患者的3倍以上TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.起始未充分治疗显著增加产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率，因此，针对此类患者应采用起始充分治疗碳青霉烯类是产ESBL肠杆菌感染的首选治疗药物产ESBL肠杆菌感染抗菌药物的选择感染类型感染起源首选药物可选药物菌血症、肺炎、腹腔感染、复杂尿路感染社区获得性感染厄他培南阿米卡星菌血症、肺炎、腹腔感染、复杂尿路感染院内感染亚胺培南或美罗培南阿米卡星非复杂性尿路感染社区获得性感染磷霉素呋喃妥因、阿莫西林/克拉维酸非复杂性尿路感染院内感染磷霉素呋喃妥因、阿莫西林/克拉维酸PitoutJDD.Drugs2021;70(3):313-333厄他培南碳青霉烯类药物有效治疗产ESBL肠杆菌感染碳青霉烯类治疗产ESBL肠杆菌感染的临床有效率达80-100%临床有效率(n=42)(n=35)12.PitoutJDD.Drugs2021;70(3):313-333左边数据来自LeeSY等2006年发表的一项配对研究，病例组为产ESBL大肠埃希菌和克雷伯菌属导致的各部位感染(除外尿路感染)；右边数据来自EndimianiA等2004年发表的一项研究，该研究对35例产ESBL肺炎克雷伯菌血流感染患者进行调查碳青霉烯类药物有效降低产ESBL肠杆菌感染患者病死率采用碳青霉烯类治疗，产ESBL肠杆菌感染患者14天病死率下降83%13.PatersonDLetal.ClinicalInfectiousDiseases2003;39:31–7病死率(%)(n=42)(n=29)83%碳青霉烯类起始治疗的患者21天死亡率最低OR=1.48P=0.40OR=0.55P=0.24OR=0.14P=0.01OR=4.05P<0.001氨基糖苷类(n=20)环丙沙星(n=16)百分比(%)TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.抗菌药物中介或耐药率(%)接种物效应哌拉西林/他唑巴坦0-53存在阿莫西林/克拉维酸37->80存在接种物效应即在高接种菌量时药物对细菌的MIC值比标准接种菌量时明显升高的现象PitoutJDD.Drugs2021;70(3):313-333产ESBL肠杆菌对氟喹诺酮类的耐药率高，

替加环素治疗产ESBL肠杆菌感染的临床数据有限抗菌药物药物不能作为首选的原因氟喹诺酮类在全球范围内，产CTX-M肠杆菌对氟喹诺酮类的耐药率高达55-100%替加环素虽然体外研究显示，替加环素对产ESBL肠杆菌具有良好的抗菌活性但目前替加环素能用于治疗产ESBL肠杆菌感染的临床数据非常少且研究显示，替加环素在尿液中所能达到的浓度不能有效治疗产ESBL肠杆菌尿路感染PitoutJDD.Drugs2021;70(3):313-333

无论我们是否愿意…日趋增加的ESBLs,AmpC氟喹诺酮耐药导致碳青霉烯的使用…选择适当的抗生素单药治疗联合治疗增加剂量或者延长输注时间应对MDR挑战，

在现有药物的根底上，制定更有效的治疗方案!铜绿假单胞菌(4912株)对抗菌药的敏感性CHINET2021汪复,等.中国感染与化疗杂志.2021;10:325-334.鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的敏感率都缺乏60%敏感率(%)鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的敏感率都缺乏60%，单药治疗可能疗效不佳鲍曼不动杆菌对碳青霉烯的敏感率位居前列N=19801株2.李耘等.中国临床药理学杂志.2021;27(5):348-351数据来自Mohnarin2021年度报告：非发酵革兰阴性杆菌耐药监测，致病菌来自全国114家医院临床非重复致病菌指南推荐抗菌药物联合治疗MDR致病菌肺炎ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.对MDR铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌肺炎的治疗，2005年ATS指南推荐联合治疗方案抗菌药物联合应用的结果汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：111-114抗菌药物联合在体外或动物实验中可以获得四种作用无关作用：两种抗菌药物联合后总的作用不超过联合中作用较强者，即两药联合后未取得效果累加作用或相加作用：两种抗菌药物联合的结果，相当于两者作用相加的总和协同作用：两种抗菌药物联合时所得到的效果比两药作用相加更好拮抗作用：两种抗菌药物联合时其作用互有抵消不同抗菌药物联合方案汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：111-114氨基糖苷类多粘菌素类四环素类氯霉素类大环内酯类繁殖期杀菌剂静止期杀菌剂快效抑菌剂慢效抑菌剂常可获得协同作用可能导致第一类药物活性减弱1234可获得累加或协同作用常可获得累加作用可产生累加作用联合用药时抗菌药物应具备的条件汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：111-1144抗菌谱应尽可能广，这对病因未明的严重感染尤为重要123联合应用的两者中至少一种对病原微生物具较好的抗菌活性，另一种药物也不宜为病原菌对其高度耐药者病原菌对两者无交叉耐药性，体外试验呈协同或累加作用两者具相似的药代动力学特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于两者在体内发挥协同作用为使抗菌药物联合时在体内到达满意的协同作用，用于治疗的药物最好具备以下条件：联合治疗方案SongWetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2003;21:8-12有效率(%)对30株铜绿假单胞菌(其中15株为MDR菌株)的体外研究研究采用ETI评估不同抗菌药物联合的体外抗菌活性，ETI=甲药3h血浆浓度/联合时甲药的MIC+乙药3h血浆浓度/联合时乙药的MICETI<0.5差；0.5≤ETI<1一般；1≤ETI<8好；ETI

≥8非常好。有效率为好和非常好的比例OkazakiMetal.JInfectChemother.2002;8:37–42氨曲南美罗培南头孢他啶庆大霉素哌拉西林左氧氟沙星+磷霉素不动杆菌感染治疗：

如果碳青霉烯敏感，那么首选碳青霉烯CurrentOpinioninInfectiousDiseases2021,23:332–339二线用药头孢哌酮/舒巴坦多西环素利福平奈替米星莫西沙星百分比1.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2021;36:243–2462.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：24FICIs(局部抑菌浓度指数之和)=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC文献中FICIs的判断：FICIs≤0.5协同作用；0.5<FICIs≤4.0相加作用；4.0<FICIs拮抗作用国内FICIs的判断：FICIs≤0.5协同作用；0.5<FICIs≤1.0相加作用；1.0<FICIs≤2.0无关作用；2.0<FICIs拮抗作用碳青霉烯与舒巴坦联合

对MDR鲍曼不动杆菌具有杀菌作用亚胺培南(1XMIC)亚胺培南(1XMIC)+舒巴坦(1XMIC)4.SongJYetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2007;60:317–322碳青霉烯类与舒巴坦联合对鲍曼不动杆菌的

协同作用最好头孢哌酮/舒巴坦多西环素利福平奈替米星莫西沙星百分比N=40株5.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2021;36:243–246病死率(%)OR=0.58P=0.496OR=0.27P=0.204OR=0.23P=0.012含碳青霉烯类含氨苄西林/舒巴坦碳青霉烯类+氨苄西林/舒巴坦是(n=12)是(n=5)是(n=26)否(n=29)否(n=24)否(n=17)KuoLCetal.ClinMicrobiolInfect2007;13:196–198.一项对2003-2005年55例MDR不动杆菌菌血症患者的回忆性分析HsuehPR,etal.Unpublisheddata时间(小时)菌落计数(LogCFU/mL)百分比N=40株+头孢哌酮/舒巴坦KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2021;36:243–246MIC下降幅度N=40株+头孢哌酮/舒巴坦3.783.653.18KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2021;36:243–246抗菌药物治疗鲍曼不动杆菌感染的给药剂量药物名称给药剂量给药途径亚胺培南500mgq6h—1gq6-8hIV美罗培南500mgq8h—1hq8hIV多利培南500mgq8hIV舒巴坦6g/天IV多粘菌素E500mg/kg/天分2-4次给药1-3百万单位q8hIV吸入替加环素首次给药100mg,随后50mgq12hIV2.FishbainJetal.ClinicalInfectiousDiseases2021;51(1):79–84MDR鲍曼不动的联合用药方案KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2021;36:243–246选择适当的抗生素单药治疗联合治疗增加剂量或者延长输注时间应对MDR挑战，

在现有药物的根底上，制定更有效的治疗方案!动物研究显示，当碳青霉烯类药物T>MIC达给药间隔的40%时，具有较好的杀菌活性另一项对重症感染患者的研究显示，当血药浓度达4ⅹMIC时，具有最正确杀菌活性JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2021;63:560–563.%T>4ⅹMICMICJaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2021;63:560–563.平均血浆浓度(mg/L)时间(h)JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2021;63:560–563.延长输注时间显著增加t>MIC时间%t>4ⅹMICMIC值JaruratanasirikulSetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2021)63,560–563一项对9例疑心有导管相关性肺炎患者进行的随机交叉研究MIC=4mg/L%T>4ⅹMICP<0.05P<0.05JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2021;63:560–563.参