PEGrhGCSF临床应用专家共识及争议性问题探讨

骨髓克制临床应用PEG-rhG-CSF专家共识及争议性问题探讨

1概述恶性肿瘤已经成为常见病和多发病，我国恶性肿瘤的发病率持续上升；我国恶性肿瘤中晚期病人相对较多，丧失手术治疗机会，常需采用以化疗为主的综合治疗；化疗最常见的不良反应为骨髓克制，严重粒细胞缺乏会导致发热、感染甚至危害生命；处理好化疗引起的粒细胞缺乏症是保证化疗足剂量、足疗程完毕的关键；2美国感染病学会（IDSA）指南规定，一旦诊断粒缺伴发热，须2h内进行治疗，由于在粒细胞缺乏患者中感染也许进展非常快。

MDAndersonCancerCenterFN是肿瘤急症第一位3粒细胞刺激因子作用机制增进骨髓造血、刺激贮存池粒细胞释放选择性地作用于骨髓中性粒细胞系的造血祖细胞，增进其分化和增殖加速成熟中性粒细胞的生成增进成熟中性粒细胞从骨髓向外周血释放增强成熟中性粒细胞的功能、游走能力和吞噬杀菌能力增长外周血中性粒细胞数量，增强其生理功能，提高机体抵御力，减少感染机会4G-CSFPEGPEG-G-CSF治疗粒缺的重要药物(长期有效)在短效药物N末端共价结合PEG链，在血液中清除收ANC的介导，自我调整作用机制，到达长期有效；血浆半衰期到达47-72小时，每个化疗周期使用一次即可；5长期以来，由于安全性问题、价格问题、患者依从性问题、医保问题等影响了G-CSF在中国的规范化使用张菁，于世英，临床肿瘤学医生对G-CSF使用的认识及化疗和放疗患者使用G-CSF的现实状况调查，TUMOR，:439-444—在评估初次化疗患者发生FN的风险方面，71.4%的医师懂得怎样进行FN风险评估—分别有50.0%、63.0%和2.9%的医师明确一级防止性使用、二级防止性使用和治疗性使用G-CSF的时机临床肿瘤学医师对规范使用G-CSF的认识局限性6

FN的规范化管理7乳腺癌常见化疗方案的FN发生风险乳腺癌常见化疗方案的FN发生风险8肺癌常见化疗方案的FN发生风险9淋巴瘤常见化疗方案的FN发生风险10FN的患者风险原因11中国首个PEG-rhG-CSF专家共识12一级防止对于接受高FN风险化疗方案的患者（FN>20%），无论治疗目的是治愈、延长生存期还是改善疾病有关症状，均提议其防止性使用PEG-rhG-CSF。对于接受FN风险化疗方案（20%>FN>10%）的患者，评估患者危险原因，考虑防止性使用PEG-rhG-CSF当剂量密集或剂量增强方案化疗可以改善患者预后，而减量化疗或延迟化疗却可导致预后不良时则应当考虑防止性使用PEG-rhG-CSF。用药时间：化疗后24-48使用共识推荐13FN高风险患者有必要进行一级防止吗？？14粒细胞刺激因子一级防止疗效评价的系统综述14.LiWangetal.SupportCareCancer()23:3131–3140.评价粒细胞刺激因子用于接受骨髓克制性化疗患者的FN的一级防止疗效。N=5986乳腺癌肺癌结直肠癌淋巴瘤30RCTs直接、间接和混合治疗对比（mixed-treatmentcomparison，MTC）评估第一化疗周期和所有化疗周期的FN发生OR值。Peg-rhG-CSF：Pegfilgrastim,Lipegfilgrastim；

rhG-CSFFilgrastim,Lenograstim:；rhG-CSFPEG-rhG-CSF15PEG-rhG-CSF有效减少第一周期和所有周期FN发生风险（OR=0.27，P=0.001）Pegfilgrastim:PEG-rhG-CSF14.LiWangetal.SupportCareCancer()23:3131–3140.PEG-rhG-CSFvsnorhG-CSF有利于norhG-CSF有利于PEG-rhG-CSFTestforoveralleffectP=0.001OR=0.2716PEG-rhG-CSF减少FN的疗效优于rhG-CSF

（OR=0.60，P=0.03）Pegfilgrastim:Peg-rhG-CSFFilgrastim:rhG-CSFLiWangetal.SupportCareCancer()23:3131–3140.PEG-rhG-CSFvsrhG-CSF（包括乳腺癌患者）有利于PEG-rhG-CSF有利于rhG-CSFOR=0.60P=0.031716.LODOVICOBALDUCCI,etal.TheOncologist;12:1416–1424.随机对照、开放标签、多中心IV期乳腺癌、肺癌、卵巢癌对比PEG-rhG-CSF一级防止和医生决策的FN发生率PEG-rhG-CSF一级防止对比医生决策的研究肿瘤类型

PEG-rhG-CSF一级预防医生决策

实体瘤肺癌193（56%）190（55%）乳腺癌92（27%）93（27%）卵巢癌58（17%）60（18%）使用方法所有周期预防性应用每个化疗周期结束由医生决定化疗减量、化疗推迟或使用PEG-rhG-CSF18图：实体瘤第一周期和所有周期粒缺伴发热的发生率

PEG-rhG-CSF一级防止较医生决策用药明显减少所有周期FN发生率（P=0.001）LODOVICOBALDUCCI,etal.TheOncologist;12:1416–1424.19PEG-rhG-CSF一级防止较医生决策用药有减少各类化疗方案FN发生的趋势LODOVICOBALDUCCI,etal.TheOncologist;12:1416–1424.

不同化疗方案FN发生率

20PEG-rhG-CSF一级防止对比目前粒缺管理的粒缺伴发热及其有关并发症的整合分析研究G.vonMinckwitzetal.EurpJCancer45()608-617.纳入11项研究2210例乳腺癌患者以多西他赛为主的化疗方案方案的FN风险≥15%采用概括线性混合分析模型PEG-rhG-CSF一级预防组：（n=1303），6mg，所有周期评价指标：所有周期FN发生率、第一周期FN发生率、剂量减少≥15%发生率、剂量延迟≥3天、FN有关住院率当前粒缺管理实践组：（n=979），不用rhG-CSF或在任何一个周期使用rhG-CSF或PEG-rhG-CSF21PEG-rhG-CSF一级防止明显减少：FN发生率、第一周期FN发生率、剂量减少、因FN住院率、III/IV级粒缺、III/IV级白细胞缺乏17.G.vonMinckwitzetal.EurpJCancer45()608-617.P＜0.0001P＜0.0001P＜0.0001P=0.0027P＜0.0001P＜0.000122二级防止假如在前一化疗周期中患者发生FN或剂量限制性中性粒细胞减少症，则下一化疗周期可以考虑防止性使用PEG-rhG-CSF若患者存在正在接受治愈性化疗或术后辅助化疗，并且FN也许导致死亡等不良预后原因时，可以考虑防止性使用PEG-rhG-CSF。共识推荐23前一化疗周期中发生FN或3/4度中性粒细胞减少，下一化疗周期是进行化疗减量还是使用rhG-CSF进行支持治疗？？24rhG-CSF用于实体瘤化疗导致的粒细胞减少的二级防止的明显效果：一项前瞻性研究成果前瞻性、多中心、观察性研究，共入组548名各个实体瘤种化疗患者描述实体瘤患者中性粒细胞减少事件（NE）的再次发生的预防策略（周期延迟、剂量降低、应用G-CSF）的疗效，以及鉴别ＮE再次发生的潜在预测因素。研究对象：各个瘤种１８岁以上患者，在第１周期（CycleA）发生ＮＥ且没有应用Ｇ－ＣＳＦ，进入后续４个化疗周期（CycleB→E）。ＮＥ是指影响后续化疗周期（周期延迟、剂量降低、应用G-CSF）的1-4级粒细胞减少事件GILLESFREYERetal.ANTICANCERRESEARCH33:301-308()

25二级防止应用rhG-CSF明显减少ＮＥ26Figure1.IncidenceofneutropeniceventsinthesubsequentcyclesaccordingtotheprophylacticstrategywithorwithoutG-CSFbytheKaplan-Meiercurveforthetimetorecurrenceofneutropenicevent(N=548;allcycles)。二级防止应用rhG-CSF有效防止NE27Figure2.IncidenceofneutropeniceventsinthesubsequentcyclesaccordingtothetypeofG-CSFbytheKaplan-Meiercurveforthetime-torecurrenceofneutropenicevents(N=548;allcycles).

二级防止应用PEG-rhG-CSF较rhG-CSF更有效防止NE28小结rhG–CSF支持与NE再发生的低风险有关（HR：0.32,P＜0.001）。PEG-rhG-CSF提供最有效的保护效应（HR=0.23，P＜0.001）因此，二级防止应用G-CSF对于减少NE的发生有明显的效果，因而是合理的选择。假如二级防止后仍出现FN或3/4度粒细胞减少，需要进行化疗减量或者调整化疗方案29治疗性应用对于接受防止性使用PEG-rhG-CSF的患者出现粒细胞减少后，可继续使用PEG-rhG-CSF进行治疗。对于未接受防止性使用PEG-rhG-CSF的患者，假如存在不良原因应考虑使用PEG-rhG-CSF治疗。不良原因包括：个别-败血症侵袭性真菌感染或其他临床感染治疗期间或既往治疗过程中发生过严重中性粒细胞减少症共识推荐30

新瑞白Ⅱ期临床试验不一样剂量组中性粒细胞的动态变化成果Neulasta（A）Ⅱ期临床试验不一样剂量组中性粒细胞的动态变化成果国内外Ⅱ期临床试验成果提醒：粒细胞低值出现后第三天即可到达正常值，假如仍未有恢复，提议进行G-CSF的补充ANC动态变化规律与原研药物相一致，呈M峰变化。给药后第2d，ANC出现第1峰，在给药后第10-12d，出现ANC第2峰。受试者在化疗第7-9天ANC数量到达最低点。在化疗的9-12天ANC恢复至正常水平，伴随给药剂量的增长恢复时间缩短。在单次给药后，PEG-G-CSF对ANC的作用持续在整个化疗周期31？使用刺激因子与否影响肿瘤预后32G.H.Lyman对G-CSF对肿瘤的化疗剂量和肿瘤患者生存率影响的系统综述和Meta分析入选条件:在1990.1-.8期间接受化疗的成人肿瘤患者使用G-CSF的RCTs的有关研究排除原则：非G-CSF与对照研究的临床试验使用GM-CSF的临床试验研究G-CSF与干细胞与骨髓克制的临床试验诊断白血病的患者终点观测事件:随访两年化疗的剂量强度和死亡率LymanGH.AnnOncol.;24(10):2475-84.331A:相似的化疗计划和化疗方案的RCTsB:剂量密集型化疗RCTsC:剂量减少型化疗RCTsD:比较了强化或是化疗方案替代组与对照组RCTs

G-CSF对肿瘤病人的预后是有积极作用的34每一种圆圈代表一种研究，圆圈的大小代表差异的比例，伴随随访时间的延长，死亡率的相对风险明显减少

G-CSF对肿瘤病人的预后是有积极作用的35总结分子学研究提醒G-CSF也许有肿瘤增殖的风险根据患者的治疗目的和详细状况，在充足的循证医学证据支持下，规范、合理使用G-CSF多种高质量研究以及长期临床实践证明，G-CSF可以减少肿瘤化疗病人感染有关的死亡率，对肿瘤病人的预后是有积极作用的。36？防止FN使用长期有效刺激因子好还是短效刺激因子好371便利性长效绝对优势长期有效rhG-CSF：将rhG-CSF进行化学修饰，单次给药即可缓和中性粒细胞缺乏，一般每一化疗周期只需一次给药。短效rhG-CSF：经肾脏清除，作用时间较短；化疗后需多次用药，直至中性粒细胞水平恢复。382

医院管理规划有效性长期有效小胜一筹去年，在SupportCareCancer上刊登了A.M.Pfeiletal.对长期有效G-CSF的有效性所进行的系统评价研究。该文献纳入了截至，MEDLINE、EMBASE等数据库以及ASCO、ESMO等会议摘要中与长期有效G-CSF应用有关的合计41项研究。基于一项系统性回忆研究的结论Pfeil,AlenaM.,etal."Efficacy,effectivenessandsafetyoflong-actinggranulocytecolony-stimulatingfactorsforprophylaxisofchemotherapy-inducedneutropeniainpatientswithcancer:asystematicreview."SupportiveCareinCancerOfficialJournaloftheMultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer23.2():525-45.39长期有效G-CSF化疗有关中性粒细胞减少（CIN）发生率较低（3/6项研究）或无差异（3/6项研究）。长期有效G-CSF中性粒细胞减少性发热（FN）发生率较低（5/9项研究）或无差异（3/9项研究）。长期有效G-CSF因FN、CIN导致的住院治疗率较低（6/9项研究）或无差异。长期有效G-CSF抗生素使用率较低（2/4项研究）或无差异。基于一项系统性回忆研究的结论2有效性长期有效小胜一筹40基于一项系统性回忆研究的结论1项RCT：在骨痛发生率方面未见差异；在严重骨痛发生率方面，长期有效G-CSF具有优势。2项回忆性研究：在G-CSF有关不良事件方面未见明显性差异；在骨痛发生率方面，长期有效G-CSF具有优势。Pfeil,AlenaM.,etal."Efficacy,effectivenessandsafetyoflong-actinggranulocytecolony-stimulatingfactorsforprophylaxisofchemotherapy-inducedneutropeniainpatientswithcancer:asystematicreview."SupportiveCareinCancerOfficialJournaloftheMultinationalAssoc