止血抗凝机制

止血与抗凝机制血栓止血中心血管中流动的血液不凝固血管破损（出血）能止血生理状态下机体内存在着复杂的凝血系统和抗凝系统凝血血栓抗凝出血ChemicalmediatorsReleasedbyplateletsPlateletscoverandadheretoexposedsubendothelialsurface+ActivationofcoagulationfactorsinplasmaProthrombin(II)Thrombin(IIa)Fibrinogen(I)Fibrin1234FormationofahemostaticplugDamagetovesselexposecollagentosubendotheliumPlateletadhesionandreleaseofgranulesPlateletaggregationandformationoffibrinplug132止血与抗凝平衡止血三要素AT-III纤溶酶血管TFPI（激活/抑制物）（内皮细胞）PC凝血因子其他血小板止血要素抗凝系统纤溶系统一、血管壁的止血与抗凝作用

血管壁的止血作用

1.血管壁的完整性

是防止出血的重要保证血管内皮细胞之间及内皮下胶原与Vitc有关血小板参与血管壁的完整性和维持通透性血管舒缩功能神经的舒缩功能

张力增强-收缩张力减弱-舒张体液的舒缩功能缩血管活性物质：去甲肾上腺素，血管紧张素,儿茶酚胺，TXA25-HT,ET

舒血管活性物质：激肽，PGI2,乙酰胆碱,低血氧，酸中毒，NO内皮细胞的促凝功能收缩血管激活血小板（胶原，FnvWF）活化凝血机制（TF）增加局部血黏度内皮细胞的抗凝功能ThrombomodulinTM(血栓调节蛋白）t-PA,u-PATFPI类肝素样物质:硫酸乙酰肝素，硫酸皮肤素血管舒张活性物质：PGI2，NO类别试验名称异常所示主要缺陷一般项目毛细血管脆性试验血管脆性、通透性出血时间血管收缩能力、内皮-血小板相互作用血管壁结构甲襞毛细血管镜毛细血管袢形态、数量、结构、血流状态及对各种刺激的反应病理学检查血管及周围组织的显微及超微结构、免疫组化血管内皮功能vWF测定

抗原测定vWF抗原含量

多聚体分析vWF多聚体能力vWF瑞斯托霉素辅因子分析（vWF:Rcof)vWF功能TM抗原、活性、数量内皮细胞合成TM的功能及质量6-酮-前列腺素F1a内皮合成PGI2的能力及代谢内皮素测定内皮合成释放ET的能力血管内皮细胞的结构及功能检查凝血-抗凝系统

IIaCa2+

VIII---------------VIIIaIIIPlt------------------PF3Ca2+

IIaXaV——————————————VaCa2+正常凝血过程（瀑布学说）PF3

磷脂

凝血酶原(II)凝血酶(IIa)

纤维蛋白原(I)可溶性纤维蛋白稳固性纤维蛋白

[内源性途径]胶原等带负电荷表面PKaPKXII——————XIIaHMWK[外源性途径]组织损伤释放组织因子（III）XIXIaIIaIXIXaVIIaVIIXIIIXIIIa参加因子：所需时间：X

Xa（凝血旁路）VIII、IX、XI、XIIV、X、II、IIII、VIICa2+、PF3、磷脂3~8min抗凝系统（一）细胞抗凝机制单核-巨噬细胞吞噬清除凝血过程有关物质和产物（二）体液抗凝机制

血液中存在多种抗凝物质及抗凝系统

1．抗凝血酶III（antithrombinIII，AT-III）

AT-III灭活IIa、IXa、Xa、Ⅺa、

XIIa、激肽释放酶肝素

2.组织因子途径抑制物

(tissuefactorpathwayinhibitorTFPI)

TF

ⅦaⅩaTFPI灭活Ⅶa、TF、Ⅹa

TF

Ⅶa3.蛋白C系统蛋白C（ProteinC,PC）蛋白S（ProteinS,PS)血栓调节素（thrombomodulin,TM）活化蛋白C抑制物(activatedproteinCinhibitor,APCI)血管内皮细胞蛋白C蛋白Ca

凝血酶血栓调节素APCI灭活Va、Ⅷa、X激活纤溶系统血管内皮细胞蛋白S蛋白C系统抗凝机制其它①

肝素辅因子-Ⅱ（HC-Ⅱ）抗凝谱同AT-Ⅲ活性仅AT-Ⅲ的1/3在肝素协同下作用可扩大1000倍②肝素（heparin）生理状态下血液中含量甚微最重要的抗凝作用是增强AT-Ⅲ和HC-Ⅱ效应（三）纤维蛋白溶解系

（fibrinolysis，纤溶系统）

主要作用：分解纤维蛋白（原），清除血管内由于纤维蛋白沉积引起的阻塞，保持血流通畅最重要的生理性抗凝系统XIIaPK纤溶酶原纤溶酶u-PAt-PA＋＋

inhibitorsoffribrinolysis①plasminogenactivationinhibitor,PAI

与t-PA或u-PA结合，抑制其对纤溶酶原的激活

②inhibitorofplasmin

肝合成的α2抗纤溶酶

(α2-antiplasmin,α2-AP)

凝血因子

纤溶系统血小板抗凝系统血管内皮细胞

血栓形成Thrombosis血管壁损伤、内皮细胞的损伤，抗栓能力减弱动脉粥样硬化、动脉炎、静脉内膜炎、高脂血、高血压、免疫反应血液成分改变，血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成血流状态的改变：缓慢、停滞、局部形成涡流血栓形成过程血小板黏附---活化聚集---血液凝固、纤维蛋白形成三、抗血小板药（Antiplateletdrugs）

抗栓药（Antithromboticdrugs）一、抗凝血药（Anticoagulants）二、纤维蛋白溶解药(Fibrinolytics)一、抗凝血药（Anticoagulants）凝血酶间接抑制剂：肝素、低分子肝素凝血酶直接抑制剂：达比加群，比伐卢定X因子抑制剂：利伐沙班，阿哌沙班，依度沙班香豆素类Coumarin肝素抗凝（一）1916年McLean发现肝素肝素的抗凝需要血浆中的一种辅因子，1968年抗凝血酶III（AT）70年代，肝素/AT相互作用的反应机制（肝素通过高结合力的戊多糖结合到AT-III）。AT分子上的精氨酸抑制丝氨酸中心。肝素/AT-赖氨酸，使精氨酸构象改变，AT从缓慢-快速的抑制物，肝素分离出来，重复利用。戊糖合成数量可以用于预防和治疗静脉血栓的临床评价肝素对凝血因子的作用肝素治疗检测监测静脉输注UFH的最优指标目前仍不清楚，APTT仍然是最传统和常见的指标。部分研究提示抗活性X因子（anti-Xa）分析检测UFH抗凝效果优于APTT。ApTT试验从1950年开始用于肝素的检测。初始的治疗目标范围是正常aPTT的1.5-2.5倍，后来的推荐的治疗目标范围是是依据与鱼精蛋白所滴定的0.2-0.4u/ML肝素浓度或与抗Xa分析的0.3-0.7u/ML肝素浓度一致。一般在静脉输注后6小时检测，持续的静脉输注根据APTT结果进行调整，当与溶栓药物或抗血小板药物联合应用时，要适当调整肝素的剂量。肝素相关的出血事件处理主要的出血事件的发生要应用肝素的逆转剂，硫酸鱼精蛋白是被推荐，1mg的鱼精蛋白中和100u肝素。由于肝素半衰期短，只有在肝素输注肝素过量几小时后才推荐计算鱼精蛋白的累计剂量。对应重复剂量持续输注的病人出现紧急出血情况，常用鱼精蛋白25mg。鱼精蛋白常见的副作用包括：过敏反应，低血压，心动过缓，呼吸困难。缓慢静脉输注<=5mg/分钟，可避免上述不良反应。华法林华法林是一种双香豆素衍生物不同活性消旋异构体R和S型异构体抑制VK环氧化还原酶抑制PC,PS的合成。桥接抗凝维生素K依赖因子半衰期II72HVII6HIX24HX48HPC12HPS24H给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5d以上，即在给予肝素的第2天或第3天即给予华法林，并调整剂量，当INR达到目标范围并持续2d以上时，停用普通肝素或低分子肝素。

抗凝出血相关因素出血病史、年龄、肿瘤、肝脏和肾脏功能不全、卒中、酗酒、合并用药尤其是抗血小板药物。初始用药还是长期抗凝监测凝血频率抗凝强度（INR值增高1分，ICH风险增高一倍）评估出血危险因素有多种方法，其中HAS-BLED评分系统被推荐用于房颤患者。评分为0-2分者属于出血低风险患者，评分≥3分时提示患者出血风险增高2）广谱抗菌素：抑制肠道菌丛产生维生素K；3）肝功能↓，凝血因子合成↓。降低香豆素类抗凝作用的药物：肝药酶诱导剂(加速双香豆素类灭活);苯巴比妥，苯妥英钠，利福平。增强香豆素类抗凝作用的药物：1）乙酰水杨酸，保泰松：竞争与血浆蛋白结合；【药物相互作用】华法林抗凝出血处理（一）华法林抗凝出血处理（二）

有效的抗凝逆转药物，维生素K1是首选的药物，常用剂量5mg-10mgIV，在0-24小时内，能够纠正多数病人的INR值。其他方案包括：新鲜冰冻血浆（FFP),凝血酶原复合物（PCCs)和重组活化VII（rFVIIa)。PCC有三种不同的化学组成：3因子-PCC(含有FII,IX,X),4因子-PCC(含有FII,VII,IX,X),和活化的PCC(APCC,由活化的凝血因子组成，FEIBA),PCC比FFP能够快速的逆转INR值。发生血栓的风险率：4-因子-PCC为1.8%，而3-因子PCC为0.7%，rFVIIa逆转INR值的证据尚不充分，少数病例系列研究的显示，能够不同程度的降低INR值。华法林相关的ICH，推荐4-因子PCC联合VK5mg-10mg，快速纠正INR值，ICH预后不良，伴有广泛出血和病死率高。非-维生素K依赖的新型口服抗凝药物直接的凝血酶抑制剂：达比加群（Dabigatran）直接的Xa抑制剂：利伐沙班（rivaroxaban），阿哌沙班（apixaban）依度沙班（edoxaban）优点1）具有与华法林相似的抗凝效应。2）较低的出血风险3）与食物、药物较少发生相互作用，4）可预测的抗凝效应。5）在稳定治疗剂量时免于传统的抗凝检测。潜在的缺点：在出现危机生命出血或急性外科手术时缺乏逆转抗凝的特异性抗体。二、纤维蛋白溶解药(Fibrinolytics)

链激酶:Streptokinase

尿激酶:Urokinase

组织型纤维蛋白溶酶原激活剂:t-pA,(Humantissue-typeplasminogenactivator)纤溶酶原纤溶酶与纤维蛋白结合的纤溶酶原ⅫaKa(+)(+)链激酶-纤溶酶原复合物尿激酶(+)(+)氨甲苯酸，氨甲环酸(-)纤维蛋白溶解系统和激活因子及药物作用部位组织型纤溶酶原激活因子（t-pA）(+)凝血酶纤维蛋白原降解产物纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白降解产物三、抗血小板药（Antiplateletdrugs）一抑制血小板花生四烯酸代谢

环氧酶抑制剂：阿司匹林；吲哚美辛酸血栓素A2抑制剂拮抗剂二血小板膜受体抑制剂抑制ADP活化血小板：噻氯匹定，氯吡格雷血小板膜GPIIb/IIIa受体拮抗剂：阿昔单抗，替罗非班，肽类凝血酶抑制剂：水蛭素类胶原受体，5-HT,血清素受体（赛庚啶）；三增加血小板内cAMP的药物：双嘧达莫（潘生丁），西洛他唑四其他前列环素

PGI2TXA2TXA2AspirinAAPGG2,PGH2PlateletTXA2bindstoreceptorsonotherplateletstherebyinitiatingreleaseofadditionalaggregatingagents.DAGIP3ATPcAMP5`-AMPDipyridamolePGI25-HTADPBalancebetweenlevelsofPGI2andTXA2influenceswhetherplateletaggregatesorcirculatesfreelyHealthy,intactendotheliumreleasesPGI2intoplasma.PGI2bindstoplateletmembranereceptorscausingsynthesisofcAMP.cAMPinhibitsreleaseofgranulescontainingaggregatingagents.Thrombin,TXA2andexposedcollagencausereleaseofAAfromplateletmembrane.TXA2issynthesizedfromAAandreleasedfromtheplatelet.Thispathwayisinhibitedbyaspirin.EndothelialcellsCollagenfibersGranules

阿司匹林(Aspirin):环氧酶抑制剂1）防治外周血管手术后血栓形成：小剂量(40-80mg/日):抑制血小板的COX→TXA2↓→抑制血小板聚集，防止血栓形成。注：大剂量(300mg/日)或长期应用→抑制血管内皮细胞中