晚期野生型或未知型非鳞NSCLC的合理治疗选择

晚期野生型或未知型非鳞NSCLC的合理治疗选择主要内容晚期野生型或未知型非鳞NSCLC一线治疗模式诊治原则优选一线治疗模式晚期野生型或未知型非鳞NSCLC药物选择晚期野生型或未知型非鳞NSCLC的未来治疗主要内容晚期野生型或未知型非鳞NSCLC一线治疗模式诊治原则优选一线治疗模式晚期野生型或未知型非鳞NSCLC药物选择晚期野生型或未知型非鳞NSCLC的未来治疗个体化治疗时代下NSCLC的诊断目标

尽可能找到驱动基因（降低未知型比例）MartinR,etal.Lancet2013;382:709-19Wadhwa,et.al.NatureReviewsClinicalOncology10,643–655(2013).基因/位点分子通路传统检测方法EGFR基因18-21外显子突变EGFRARMS

PCR、桑格测序HER2基因20外显子非移码插入突变EGFR-HER2较难精准判断ALK基因融合ALKFISH，IHC，qPCRMET14外显子跳切ALK较难精准判断MET基因扩增HGFRFISH，IHCROS1基因融合ROSFISH，IHC，qPCR2013-2015中国NSCLC患者EGFR检测率及突变率MATQ42015IMSOncologyAnalyzerReportEGFR检测率逐年提高，截止2015年仍有55%NSCLC患者未能进行EGFR检测中国EGFR突变型NSCLC患者比例中国NSCLC患者EGFR检测率截止2015年近80%NSCLC患者为野生型或未知型患者Lee.etal.JAMA2014;311(14):1430-1437.0.11.01011.5710.906.8110.648.1211.676.5611.6611.4510.62100123851575271172011090767371069121752711918109109817561.24(0.94-1.64)2.85(2.05-3.98)0.50(0.25-0.97)1.25(0.88-1.78)1.42(0.82-2.47)2.07(1.58-2.71)0.56(0.28-1.13)1.39(1.06-1.82)1.45(1.09-1.94)1.96(1.37-2.78)1.41(1.10-1.81)INTEREST2008,2010IPASS2009,2011ML203222012

TITAN2012First-SIGNAL2012TORCH2012KCSG-LU08-012012TAILOR2013DELTA2013CTONG-08062013总体I2=79.1%;P<0.001数据来源TKI化疗EGFR野生型，例数PFSHR(95%CI)倾向TKI倾向化疗权重，%2014JAMA荟萃分析TKI治疗野生型患者显著增加41%的疾病进展风险一线“尝试”EGFR-TKI显著增加疾病进展风险NSCLC诊治原则（指南推荐）：分子检测后选择治疗方式1、GregoryA,etal.JournalofOncologyPractice2006;12::90-942、AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.3、NCCNGuideline2016V4.4、石远凯等，中国肺癌杂志2016;19(1):1-14ASCO2016指南考虑用EGFRTKI进行一线治疗的非小细胞肺癌患者应该进行肿瘤EGFR突变检测来确定适合一线使用EGFRTKI还是一线使用化疗药物治疗

ESMO2014指南进行个体化治疗决定前应有足够的组织材料进行组织学诊断和分子检测在疾病进展时应考虑重新检测应当系统检测EGFR/ALK——在晚期非鳞非小细胞肺癌患者组织中进行标准检测[I,A].NCCN2016指南对晚期非鳞NSCLC及不吸烟/小标本鳞癌的治疗强调了治疗前必须检测EGFR/ALK，并指出“多重/下一代测序项目应该包含这2个靶点的检测”中国晚期原发性肺癌诊治专家共识2016版对于晚期NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌推荐进行EGFR/ALK检测EGFR敏感突变阴性或突变状况未知的患者，首选化疗化疗仍然是晚期野生型或未知型NSCLC的标准一线治疗方案对于EGFR突变状态未知的东亚裔腺癌、不吸烟

患者，无论其体力状态如何，可接受EGFR-TKINCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyTMAsianConsensusStatement.Non-SmallCellLungCancerV.1.2009.能接受后续治疗的患者才最有可能从治疗中获益接受多线治疗与仅接受一线治疗相比生存期可延长16.3个月SunJM,etal.JournalofThoracicCancer.2010;5(4):540-545.StinchcombeTE,etal.JThoracicOncol2009;4:243-250.100例接受一线含铂两药化疗~75例

临床获益(DCR)~38例接受二线治疗“观察并等待”2-3个月仅50-60%患者能接受二线治疗很多患者由于症状及体力状态的快速恶化而不能接受更多的治疗SunJM,etal.JTC,2010StinchcombeTE,etal.JTO,2009如何最大化患者一线疗效获益？策略一：持续治疗（即一线诱导+继续维持治疗）策略二：早二线治疗（即一线诱导后换药维持治疗）QoLPFSOS一线诱导治疗等待并观察二线治疗后续治疗后续治疗后续治疗二线治疗一线诱导治疗继续维持治疗一线诱导治疗早二线治疗三PoleV.etal.AnnofOncol2014;25:1283-1293.PFS：显著延长OS：可能延长QoL：持续改善与“早二线治疗”相比，持续治疗更有优势HR=0.70(0.56-0.88)P=0.0020.00.20.40.60.81.0OS0612182430时间(月)364248力比泰(n=325):中位15.5个月安慰剂(n=156):中位10.3个月PARAMOUNT：力比泰继续维持JMEN：力比泰换药维持1.00.80.60.40.20.0061218243036力比泰(n=359)：中位16.9个月安慰剂(n-180)：中位14.0个月OS时间(月)HR=0.78(0.64-0.96)P=0.0191CappuzzoF,etal.LancetOncol2010;11:521–29.

Paz-AresL,etal.JClinOncol.

2013Aug10;31(23):2895-902.

持续治疗（即一线诱导+继续维持治疗）可最大限度地利用有效的一线药物避免换药治疗带来的风险，可使后续治疗有更多选择PFSCaiHQ.etal.ClinLungCancer2013;14(4):333-41.荟萃分析显示持续治疗有改善生存获益趋势降低18%的死亡风险、降低46%的疾病进展风险OS持续治疗即一线诱导+继续维持治疗NCCNGuidelinesV6.2015晚期野生型或未知型NSCLC优选一线治疗模式：持续治疗（一线诱导+维持治疗）2016NCCN指南持续治疗(I类)vs.早二线治疗(2B)2014ESMO专家共识持续治疗(A级)vs.早二线治疗(B级)NCCNGuideline2016V4.BesseB,etal.AnnOncol.2014Aug;25(8):1475-84.主要内容晚期野生型或未知型非鳞NSCLC一线治疗模式诊治原则优选一线治疗模式晚期野生型或未知型非鳞NSCLC药物选择晚期野生型或未知型非鳞NSCLC的未来治疗非鳞NSCLC患者：力比泰/顺铂疗效更优ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51OS(非鳞癌)OS(鳞癌)2008年JMDB：首次证明NSCLC组织学类型与药物疗效相关JMIL-JMDB汇总人群中，力比泰治疗非鳞癌疗效更优JMIL为桥接设计，JMIL研究本身不具有足够的统计学效力检测中国患者OS的显著差异OS基于汇总数据集进行分析，包括JMIL中256例中国患者以及JMDB中1252例非鳞癌患者数据OS(JMIL-JMDB汇总数据,ITT)总生存期（月）无事件发生概率1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0061218243036ACGCA/C

vsG/C校正HR(95%CI):0.87(0.77,0.98),p=0.023A/C中位(95%CI):11.76(10.68,13.01)G/C中位(95%CI):10.94(10.15,11.79)WuYL,etal.2013CSCO

健择1250mg/m2

，第1天和第8天;顺铂75mg/m2

，第1天12个中心的256例中国随机患者:非鳞状NSCLCIIIB或IV期ECOGPS评分0或1既往未接受过化疗1:1随机分配力比泰500mg/m2，第1天;

顺铂75mg/m2

，第1天每3周为一个周期，最多6个周期主要终点：OS*次要终点：PFS、ORR、安全性等JMIL研究设计力比泰/顺铂一线治疗非鳞癌耐受性优势显著PujolJL,etal.Oralabstractpresentedat2012ESMO.Vienna,Austria.中性粒细胞减少p<0.001贫血(血红蛋白)P=0.001血小板减少(血小板)P<0.001白细胞减少P=0.019患者(%)恶心P=0.004呕吐p=1.0脱水(任何分级)P=0.075脱发

(任何分级)P<0.001疲乏P=0.143发热性中性粒细胞减少P=0.002患者(%)3/4级非血液学毒性反应3/4级血液学毒性反应Overallsurvival(months)20105015CombinationchemotherapySCLCandNSCLCPlatinumdoubletsNSCLCE1594PlatinumdoubletswithPemetrexedNon-squamousNSCLCJMDBPemetrexedmaintenanceNon-squamousNSCLCPARAMOUNT16.9m11.8m8-10m6-8mPaz-AresL,etal.JClinOncol.

2013，10;31(23):2895-902.

PARAMOUNTPARAMOUNT：首次证明力比泰持续治疗显著改善非鳞患者疗效获益

一线治疗仅治疗4-6周期一线持续治疗诱导治疗+继续维持治疗16.9mvs14.0mP=0.01914.4mvs2.8mP＜0.001PARAMOUNT：力比泰持续治疗不影响患者生活质量和体力状态GridelliC.etal.JThoracOncol2012;7:1713-17210.90.80.70.60.70n=4450.73n=6820.75n=5830.76n=5220.77n=2650.78n=2410.80n=1600.79n=1490.80n=1080.78n=980.78n=480.80n=360.81n=660.81n=830.78n=1290.78n=13212341234567力比泰安慰剂平均指数评分*标度-0.59——+1.0力比泰/顺铂诱导治疗周期数力比泰继续维持治疗周期力比泰继续维持治疗组与安慰剂组治疗后ECOGPS改善/稳定率相似(83.3%vs.87.5%)*EQ-5DU.K.人群为基础指数评分体力状态评分变化（继续维持阶段）患者百分比（%）PARAMOUNT：晚期非鳞NSCLC化疗一线首选方案各指南一致推荐一线力比泰/顺铂诱导治疗后力比泰继续维持治疗最高推荐强度：A级（或者I类）最强证据级别：I级1.KulkarniS,etal.JThoracOncol.2016Mar21.《中华肿瘤杂志》中国晚期原发性肺癌诊治专家共识2016版GregoryAM,etal.JOncolPrac.2016;12(1):90-94.NationalComprehensiveCancerNetwork®(NCCN®)2016V4ReckM,etal.AnnOncol.2014;25(8):1475-84.Meta分析显示力比泰持续治疗显著改善晚期非鳞癌患者疗效获益SandlerA,etal.NEnglJMed2006;355:2542-2550.贝伐单抗持续治疗可改善患者生存OS010 203040501.00时间(月)0.80.60.40.2贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇(n=417)卡铂/紫杉醇(n=433) 中位PFS12.3月vs

10.3月HR=0.79(95%CI:0.67–0.92)P=0.003ECOG45991.00.80.60.40.2061218243036OS时间

(月)贝伐单抗+卡铂/紫杉醇(n=138)卡铂/紫杉醇(n=138)中位OS24.3月vs17.7月HR0.68(95%CI0.50–0.93)p=0.0154BEYOND贝伐珠单抗持续给药直至疾病进展(PD)JMIL:培美曲塞中国注册临床研究（入组时间2009.11~2010.10）培美曲塞+顺铂吉西他滨+顺铂R1:1最多6个周期PDPD中国大陆患者未化疗IIIB/IV期NSCLC非鳞癌ECOGPS0–1贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂6个周期PD*紫杉醇+卡铂1:1贝伐珠单抗单药PD中国大陆患者未接受治疗,晚期,IIIB/IVNSCLC非鳞癌ECOGPS0–1BEYOND：贝伐珠单抗中国注册临床研究（入组时间2011.5~2012.5)Wu,etal.LungCancer2014在开放标签的贝伐珠单抗进展后阶段患者可根据目前获批二、三线药物接受治疗(仅适用于贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇组)Zhou,etal.APLCC2014中国人群的两大III期临床设计RBEYOND&JMIL：基线特征相似BEYONDJMIL特征Bev+Pac+CabPac+CabPem+CisGem+Cisn138138126130年龄,岁中位年龄575657.355.9年龄范围

30–7523–7431-7932-77性别,%男性54565655女性46444445ECOGPS,%025202621175807479吸烟状态,%未吸烟/既往吸烟50565555吸烟者50444545组织学,%腺癌99989797大细胞癌1111混合细胞癌0122疾病分期,%复发3200IIIB671515IV91918585未知0100Zhouetal.LancetOncol2011;Moketal.NEJM2009;Zhouetal.JClinOncol2015;33:2197-2204.Wuetal.LungCancer2014.Wuetal.2013WCLC.n=133BEYONDORR翻倍提升！JMIL两组ORR没有差异n=121n=116n=136P>0.05P<0.0001ORRORR贝伐珠单抗联合化疗

相比其他单纯化疗ORR翻倍提升！Zhouetal.LancetOncol2011;Moketal.NEJM2009;Zhouetal.JClinOncol2015;33:2197-2204.Wuetal.LungCancer2014.Wuetal.2013WCLC.备受关注的问题两种维持治疗方案如何选择？晚期非鳞NSCLC突变未知或野生ECOGPS0/1力比泰+顺铂q3w×4~6力比泰维持贝伐单抗维持一线诱导阶段继续维持阶段紫杉醇+卡铂+贝伐q3w×4~6

力比泰持续治疗

贝伐单抗持续治疗1008060402000369121618212427时间(月)PFS(%)Pem+Cb(n=182)：中位4.4个月Pac+Cb+Bev(n=179)：中位5.5个月HR=1.06;95%CI=0.84-1.35；P=0.610ZinnerRG，JThoracOncol.2015;10(1):134-4210080604020006121824303642时间(月)OS(%)Pem+Cb(n=182)：中位10.5个月Pac+Cb+Bev(n=179)：中位11.7个月HR=1.07;95%CI=0.83-1.36；P=0.615两组PFS与OS结果相似没有出现预期以外的毒性，两组的毒性特征都代表了各自方案的特点，两组耐受性良好依据一--PRONOUNCE研究

PARAMOUNT

vs.ECOG4599疗效相似DomenicoGaletta,etal.ClinicalLungCancer2015,16(4):262-73中位PFS(月)95%CICP8.17.5-10.8CbTB8.36.1-11.506121824300.00.20.40.60.81.0月HRCPvsCbTB0.79(95%CI0.53-1.17)Log-rankP=0.24依据二--ERACLE研究（Ⅲ期）PARAMOUNT模式vs.ECOG4599模式PFS与OS一致中位OS(月)95%CICP14.010.5-20.3CbTB14.410.9-19.106121824300.00.20.40.60.81.0月HRCPvsCbTB0.93(95%CI0.60-1.42)Log-rankP=0.73力比泰组有更高比例患者接受继续维持治疗中位继续维持治疗周期数最长继续维持治疗周期数力比泰组接受继续维持治疗的最长周期数为32个周期分层因素:性别、吸烟状态、随机时的疗效既往未治疗的IIIB-IV期非鳞癌NSCLCA组:贝伐珠单抗N=125例

B组:贝伐珠单抗+力比泰

N＝128例贝伐珠单抗b

+力比泰b+顺铂bn=376例根据RECISTc标准的CR/PR/SD一线诱导4个周期

q3wRPD继续维持治疗q3w直至PD随访N=253例主要终点:PFSBarlesiF,etal.AnnOncol.

2014Feb27.Bev+Pem维持中位PFS：10.2个月Bev维持中位PFS：6.6个月HR(95%CI)=0.58(0.45-0.76)P<0.0001月PFS0612183000.20.40.60.81.024自诱导起的PFS自诱导起的OSBev+Pem维持中位OS：19.8个月Bev维持中位OS：15.9个月HR(95%CI)=0.88(0.64-1.22)P=0.32月OS0612182400.20.40.60.81.0303642AVAPERL：力比泰联合贝伐单抗PointBreak*贝伐珠单抗联用培美曲塞的III期研究:主要终点:OS次要终点:ORR,疾病控制率,PFS,TTP,安全性,QoL,药代动力学,转化性研究1.PatelJ,etal.JClinOncol.2013;31:4349-4357.既往未治疗

IIIB或IV期

非鳞状NSCLC

(n=900)贝伐珠单抗

15mg/kg

+培美曲赛

q3w4周期R治疗至PD1:1贝伐珠单抗

15mg/kgq3w治疗至PD贝伐珠单抗

15mg/kgq3w

+卡铂

+培美曲赛贝伐珠单抗15mg/kgq3w

+卡铂

+紫杉醇分层因素疾病分期、可测量、ECOG评分、性别PI:JPatel研究设计PointBreak*贝伐珠单抗联用培美曲塞的III期研究1.PatelJ,etal.JClinOncol.2013;31:4349-4357.疗效(含)贝伐珠单抗维持治疗中位OS(月)无贝伐珠单抗维持治疗Primaryendpoint:OSSecondaryendpoints:PFS,ORR,safety,pharmacokinetics,biomarkers1LNSCLCstageIIIBorIV

(n=1,282)Avastin15mg/kgAvastin15mg/kg+PemetrexedPD4cyclesRandomise1:1:1Avastin15mg/kg

+carbo/pacliPDPDPemetrexedE5508：力比泰联合贝伐单抗纳入分析2005-2015发表的29项研究，共5890例患者A+紫杉vsA+非紫杉2767例vs.3123例贝伐搭配伙伴分析（2015JTOMETA）JThoracOncol.2015;10:1142–1147PFSOS生存分析：ORR、PFS、OSA+紫杉vsA+非紫杉均可以使患者获益但没有显著性差异2015JTOMETAJThoracOncol.2015;10:1142–1147ORRP=0.65P=0.06P=0.5P=0.61P=0.59P=0.40P=0.5P=0.66P=0.50P=0.03贝伐珠单抗亚洲人群一线治疗疗效趋于一致

中位PFS/TTP(月)1050SAiL

ChinaAVAiL

Asian

(15mg/kg)AVAiL

Asian

(7.5mg/kg)JapanJO19907BEYONDPFS≈9个月ORR/DCRSAiL

ChinaAVAiL

Asian

(15mg/kg)AVAiL

Asian

(7.5mg/kg)JapanJO19907BEYONDDCR≈95%中位OS(月)20100SAiL

ChinaAVAiL

Asian

(15mg/kg)AVAiL

Asian

(7.5mg/kg)OS≈23个月BEYONDJapanJO19907ORR≈50%WJOG5208L：

奈达铂(Nedaplatin)

+Docvs.顺铂+DocTakehitoShukuya,2015ASCOabstract8004主要研究终点OS

PFS安全性WJOG5208L：缺陷与争议研究初步设计入组患者250例，但中期分析时将患者数增加到350例，最终结果统计学差异值得思考（增加100例）患者基线：ND组较CD组入组更多的0分患者ND组较CD组的PFS仅延长0.4月，但OS延长2.2月，主要来自于三、四线患者接受治疗比例的差异ND(N=177)CD(N=172)PS0，%45.836.61，%54.5263.4ND(N=177)(%)CD(N=172)(%)2线治疗78.076.73线治疗53.740.14线治疗27.725.0SetoT,etal.2015WCLCAbstractORAL01.01.(+10%)主要内容晚期野生型或未知型非鳞NSCLC一线治疗模式诊治原则优选一线治疗模式晚期野生型或未知型非鳞NSCLC药物选择晚期野生型或未知型非鳞NSCLC的未来治疗Checkmate057:Nivolumab

VS多西他赛治疗晚期非鳞NSCLC研究设计R多西他赛

75mg/m2q3wN=290Nivolumab3mg/kgIVq2wN=2922012.10-2013.12IIIB/IV非鳞NSCLC先前接受过治疗的患者的肿瘤标本需进行PD-L1检测先前接受过含铂双药化疗先前接受过培美曲塞/贝伐单抗/厄洛替尼维持治疗的患者可入组先前接受过TKI治疗的患者允许检测ALK易位或EGFR突变状态ECOGＰS评分0-1N=582主要终点：OS次要终点：ORRPFS安全性根据PD-L1表达情况预测治疗疗效12W后疾病症状改善情况NEnglJMed2015;373:1627-39.NEnglJMed2015;373:1627-39.Checkmate057研究结果：OS和PFSOSPFSNEnglJMed2015;373:1627-39.Checkmate057研究结果：有效率多西他赛NEnglJMed2015;373:1627-39.Checkmate057研究结果：不同亚组分析患者的ＯSNEnglJMed2015;373:1627-39.SupplementaryAppendixCheckmate057:PD-L1不同表达丰度为评估标准患者的PFSNivo单抗NEnglJMed2015;373:1627-39.SupplementaryAppendixCheckmate057:PD-L1不同表达丰度为评估标准患者的OSTheORRandmOSare31%and17.2monthsinPD-L1positive(≥1%)patientswhileonly9%and10.4monthsinPD-L1negative(<1%)Patients.PD-L1expressionispredictiveofbenefitwithnivolumab.Nivo单抗BarghaeiH,etal.JClinOncol2016;34(suppl)

:2016ASCOabstr90252016ASCO9025:Nivolumab

VS多西他赛

治疗晚期NSCLCCheckMate017/0572年的数据更新RPD/toxicityPD/toxicity晚期鳞状NSCLC

CheckMate017(n=272)晚期非鳞

NSCLCCheckMate057(n=582)

多西他赛

75mg/m2q3wNivolumab3mg/kgq2w♦OS♦ ORR,PFS,安全性，

根据PD-L1表达状态评估患者疗效

生活治疗

主要终点：次要终点：研究设计CheckMate017(SQNSCLC)和CheckMate057(non-SQNSCLC)2年后的OS和PFS（最少随访时间2年）100CheckMate017 Che80Nivolumab %601-yrO1-yrOS=42%

Docetaxel S,O402-yrOS=22%

1-yrOS=36%20=5%2-yrO012 18 24 30 3639 0 6 12Time(months) T100CheckMate017 Che80%60Nivolumab S,Docetaxel PF401-yrPFS=21% 1-yrP2-yrPFS=16%

201-yrPFS=7%2-yrPFS=NS

1-yrPFS=5%OSPFSOS,

%1008060402001-yrOS=24%2-yrOS0 6PFS,

%12 18 24 30 3639Time(months)10080604020006DocetaxelNivolumabS=10%18 24 30ime(months)3639ckMate05712 18 24 30Time(months)0063639ckMate057S=51%2-yrOS=25%FS=19%2-yrPFS=12%2-yrPFS=1%NC：notcalcuable(随访到该时间点时已无患者)BarghaeiH,etal.JClinOncol2016;34(suppl)

:2016ASCOabstr9025CheckMate017(2LSQ):2yrOSrate22vs5%2yrPFSrate16%vsNSCheckMate057(2LNSQ):2yrOSrate25vs10%2yrPFSrate12vs1%BarghaeiH,etal.JClinOncol2016;34(suppl)

:2016ASCOabstr9025OS（%）29229010810112312395868679总人群＜1%≥1%≥5%≥10%HR0.750.910.620.480.4395%CI（0.63,0.91）（0.67,1.22）

（0.47,0.83）（0.43,0.68）（0.30,0.62）CheckMate057(non-SQNSCLC)：根据PD-L1表达评估患者2年的OS率NEnglJMed2015;372:2018-28.KEYNOTE-001:Pembrolizumab治疗晚期NSCLCPembrolizumab495名晚期NSCLC患者182名training组313名validation组171先前接受过治疗223先前接受过治疗90先前未接受过治疗11先前未接受过治疗PanelA：≤1%PanelB：1%~49%PanelC：≤50%NSCLC的表达情况：分3类RPD/毒性/otherPD/毒性/other晚期

NSCLC•先前经治/未接受治疗者均可入组PD-L1（+）

TPS≥1%由

IHC法检测

(22C3抗体)(n=550)Pembrolizumab10mg/kgq2wStratification• PD-L1TPS1–49%vs.≥50%次要终点Pembrolizumab2mg/kgq3w主要终点

OS,PFS

ORR,DOR,由PD-L1表达探索疗效

PD/毒性/otherPembrolizumab10mg/kgq3w研究设计KEYNOTE-001:Pembrolizumab治疗晚期NSCLCPembrolizumabproportionscore(PS)所有人群（356名）NEnglJMed2015;372:2018-28.KEYNOTE-001的PFS：PS＞50%的患者PFS获益更佳先前接受过治疗的患者（294名）先前未接受过治疗的患者（62）名）PS＞50%的患者中位PFS：A所有人群：6.3个月(95%CI,2.9to12.5),B先前接受过治疗组：6.1个月(95%CI,2.1to12.5）,C先前未接受过治疗组：12.5个月(95%CI,2.4to12.5)PembrolizumabNEnglJMed2015;372:2018-28.KEYNOTE-001的PFS：PS＞50%的患者OS获益更佳所有人群（356名）先前接受过治疗的患者（294名）先前未接受过治疗的患者（62）名）PS＞50%的患者中位OS：A所有人群：

未达到(95%CI,13.7月to未达到),B先前接受过治疗组：

未达到(95%CI,9.3月to未达到）,C先前未接受过治疗组：

未达到(95%CI,未达到to未达到)PD-L1表达＞50%的患者，PFS和OS明显获益，或可成为pembrolizumab治疗晚期NSCLC疗效预测指标。先前未接受过治疗的患者先前接受过治疗的患者OS先前未接受过治疗的患者先前接受过治疗的患者PFSHuiR,etal.JClinOncol2016;34(suppl):2016ASCOabstr90262016ASCO报道KEYNOTE-001研究OS和PFS随访更新结果HuiR,etal.JClinOncol2016;34(suppl):2016ASCOabstr90262016ASCO报道KEYNOTE-001ORR更新结果TPS：tumourproportionscoreKEYNOTE-001主要研究结果及结论在PD-L1(+)先前经治或未接受治疗的NSCLC中，

Pembrolizumab治疗可使患者OS显著获益研究数据表明，PD-L1表达可作为Pembrolizumab治疗的预后生物标记物

在PD-L1（+）(TPS≥1%)NSCLC中，Pembrolizumab治疗可使患者获益先前未接受治疗

vs先前接受过治疗的患者:

mOS（月）:

22.1vs.10.6months

18-monthOS率:

58.2vs.36.6%

24-monthOS率:

44.5vs.30.4%HuiR,etal.JClinOncol2016;34(suppl):2016ASCOabstr9026PembrolizumabKEYNOTE-010:PembrolizumabVS多西他赛治疗先前经治PD-L1（+）晚期NSCLC——探究疗效RStratification• PD-L1TPS1–49%vs.≥50%晚期

NSCLC经两线含铂双药化疗治疗进展后的患者PD-L1TPS≥1%经

IHC检测

(22C3抗体)(n=1033)多西他赛75mg/m2q3w(n=343)Pembrolizumab2mg/kgq3w(n=344)主要终点

OS,PFS次要终点ORR,根据PD-L1表达评估疗效Pembrolizumab

10mg/kgq3w(n=346)PD/毒性/otherLancet2016;387:1540–50Lancet2016;387:1540–50KEYNOTE-010的PD-L1（+）患者的OS和PFSTPS≥50%的人群所有人群OSPFSTPS≥50%的人群所有人群中位PFSP2mg：10.4月，p=0·0008P10mg：12.7月，p<0·0001多西他赛:8.5月P2mg：14.9月，p=0·0002P10mg：17.3月，p<0·0001多西他赛:8.2月P2mg：5月，p=0·0001P10mg：5.2月，p<0·0001多西他赛:4.1月P2mg：3.9月P10mg：4月多西他赛:4月TPS：tumourproportionscore2016ASCO报道KEYNOTE-010PD-L1表达与OS的关系BaasP,etal.JClinOncol2016;34(suppl):2016ASCOabstr9015OS,

%A100806040200

Pembrolizumab0510 15 20Time(months)25Median,mo(95%CI) HR(95%CI)9.7(8.9,11.6) 0.74(0.68,0.98)8.6(8.9,11.6) –DocetaxelOS,

%B100806040200

Pembrolizumab0510 15Time(months)2025Median,mo(95%CI)HR(95%CI)9.8(8.8,12.6)0.88(0.61,1.46)Docetaxel9.9(7.6,14.7)–OS,

%C1008060402000510 15Time(months)2025HR(95%CI)

Pembrolizumab16.8(10.0,117.8)0.68(0.38,0.96)Docetaxel8.2(6.8,14.0)–OS,

%D1008060402000510 15Time(months)2025Median,mo(95%CI)HR(95%CI)Pembrolizumab16.6(11.2,NR)0.61(0.38,0.73)Docetaxel8.2(6.8,10.9)–Median,mo(95%CI)TPS：1–24%TPS：25–49%TPS：50–74%TPS：75–100%

POPLAR研究:AtezolizumabVS多西他赛治疗先前经治晚期NSCLC开放性、II期对照临床研究Lancet2016;387:1837–46RPD/toxicityPD/toxicity2013.8.5-2014.3.3113个国家，61个中心先前接受过以铂类为基础的化疗药发生进展的NSCLCECOGPS0-1

(n=582)

多西他赛

75mg/m2q3wAtezolizumab1200mg

，IV研究设计(n=142)(n=135)主要终点

治疗总人群和PD-L1亚组患者都OS探索性分析

生物标记物Lancet2016;387:1837–46POPLAR研究中:肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞PD-L1的表达情况Lancet2016;387:1837–46POPLAR研究中:总人群的OS和PD-L1不同亚组患者的OS

Median12・6monthsMedian9・7months不良事件发生率对比Lancet2016;387:1837–46POPLAR研究中:PD-L1不同亚组患者的OS

Atezolizumab多西他赛肿瘤细胞PD-L1表达分层情况：TC3≥50%,TC2≥5%and<50%,TC1≥1%and<5%,andTC0<1%)肿瘤浸润性免疫细胞PD-L1表达分层情况：IC3≥10%,IC2≥5%and<10%,IC1≥1%and<5%,andIC0<1%).与多西他赛组相比，At