肺部真菌流行病学课件

肺部真菌感染的流行病学－

引发对临床治疗的思考？浙江大学医学院附属第一医院呼吸科王雪芬2025/1/191肺部真菌流行病学议题肺部真菌感染的流行病学

---肺部真菌感染最主要病原菌是？当前新兴的检测方法权威指南建议的治疗方案2025/1/192肺部真菌流行病学一个简单问题您认为下列哪种真菌是肺部真菌感染最主要病原菌？A念珠菌B隐球菌C曲霉菌D毛霉菌E其他2025/1/193肺部真菌流行病学国内文献的答案地区 时间 人群 诊断标准 病原谱 念珠菌 曲霉菌 隐球菌 毛霉菌重庆一院 00.1－03.6 COPD 3次痰 95.45% 2.3% 0 2.3%重庆中山 00.1-04.12 住院 2次痰 97% 3% 0 0PUMCH 86-96 住院 *3次痰/血/肺 79.5% 11.8% 0.78% 3.9%长春 01.1-04.6 脑卒中 3次痰 90.7% 3.11% 6.13% 0郑州 98.2－03.2 住院 3次痰 86.3% 6.8% 0 6.8%湖北 96.10-00.12 肺癌 3次痰 100%海口 02.8-03.8 住院 3次痰 97.5% 2.5%*符合上述条件者共127例(血培养阳性3例,肺部组织学检查阳性6例,BALF阳性1例,痰菌丝孢子阳性者42例次,痰培养3次阳性者94例次)2025/1/194肺部真菌流行病学国内文献解读多以3次痰培养阳性作为肺部真菌感染的判定标准。按照这样标准，念珠菌第一位，其次是曲霉菌。但是，如果把血培养/肺组织作为诊断标准的补充（PUMCH），念珠菌比例下降（100%-78.9%%)，曲霉菌比例上升（0－11.8%）。2025/1/195肺部真菌流行病学国外文献的答案1988年－1997年，回顾性研究肺部真菌感染（140例）诊断标准：胸部影像学＋下列任一条1.肺组织病理或培养阳性2.胸水或血培养阳性，无肺外感染证据肺部真菌感染种类：曲霉菌57%，隐球菌21%，念珠菌14%。Chen，etal.Chest2001，1202025/1/196肺部真菌流行病学国外－国外文献的差异在哪儿？采用的肺部真菌感染诊断标准不同国内：痰培养（3次）国外：肺组织病理或培养阳性2025/1/197肺部真菌流行病学国内有病理证据的文献结果北京协和医院：1953年－1993年3447例尸检85例深部真菌感染，其中70%（60/85）为肺部真菌感染，霉菌（毛霉菌＋曲霉菌）占85%，类酵母菌（念珠菌＋隐球菌）占15％。中国人民解放军总医院：1954年－1991年2780例尸检深部真菌感染75例曲霉菌感染率最高53.49％，其次是念珠菌33.27%，新型隐球菌和毛霉菌各占6.98%和5.81%。杜斌等。中华医学杂志1996，76(5)：352-354；曾木英等。北京医学1994，16(1)：47-48

2025/1/198肺部真菌流行病学痰培养能否作为念珠菌肺炎的诊断标准？人类口腔正常定植菌，正常人20％－55％痰中可以分离出念珠菌属念珠菌肺炎少见发病率大约0.23－4.5％25例ICU患者的尸体解剖研究：10例（40％）念珠菌培养阳性，只有2例（8％）是真正的念珠菌肺炎El-EbiaryM.AmJRespirCritCareMed1997,156:583-590

2025/1/199肺部真菌流行病学微生物科限制痰念珠菌报告对愈后没有影响美国Ilinois大学微生物室2001年11月前，把呼吸道标本分离出的所有“酵母菌”都报告给临床医生2001年11月后仅报告隐球菌和丝状真菌病人的住院时间、花费、不必要的抗真菌治疗有显著下降（p<0.05）病人的住院病死率不但没有增加，反而有所下降（从18.7%降到14.3%，p=0.37）BarenfangerJ.JClinMicrobiology2003,41(12)：5645-56492025/1/1910肺部真菌流行病学152例肺部真菌感染－病原谱的再评价单中心：PUMCH；回顾性研究2002年1月－2006年6月出院/死亡诊断“肺部真菌感染152例”确诊：38例probabale:24例Possible:35例colonization:55例曹彬，等，中华结核和呼吸杂志。2007年4月2025/1/1911肺部真菌流行病学152例肺部真菌感染－确诊38例病原菌 例数 百分比曲霉菌 15 39.5%

曲霉菌球 6APA＋CNPA 9隐球菌 13 34.2%毛霉菌 4 10.5%*其他霉菌 4 10.5%念珠菌 2 5.3%*枝顶孢霉、尖端赛多孢、皮炎芽生菌、毛孢子菌各一例曹彬，等，中华结核和呼吸杂志。2007年4月2025/1/1912肺部真菌流行病学Probable,possible,colonization三组比较

probabale(n=24) possible(n=35) colonization(n=55) p值年龄 49.717.8 53.218.6 6017.6 0.02性别（M/F） 12/12 19/16 33/22 0.688基础病白血病 4 3 1 0.054恶性肿瘤 3 3 1 0.233粒缺 4 3 0 0.54糖皮质激素 13 20 5 <0.001APACHEII 13.95.3 13.54.4 11.33.8 0.015病原学

曲霉菌 14 3 3 <0.001曲霉菌＋念珠菌 9 4 2 0.001念珠菌 0 28 50 <0.001毛霉菌 1 0 1 0.488住院病死率 58.3% 25.7% 16.4% 0.043曹彬，等，中华结核和呼吸杂志。2007年4月2025/1/1913肺部真菌流行病学“念珠菌肺炎”愈后危险因素分析 存活组(n=62) 死亡组(n=16) p值年龄 56.218.1 63.418.8 0.177性别（M/F） 33/29 9/7 1.0基础病白血病 2 2 0.185恶性肿瘤 3 1 1.0粒缺 1 2 0.387糖皮质激素 19 3 0.535APACHEII 10.83.5 16.13.0 0.001*非白念株菌感染 22 4 0.557抗真菌药 58 14 0.597氟康唑 49 13 1.0曹彬，等，中华结核和呼吸杂志。2007年4月接受抗真菌药比例92.3%，接受氟康唑79.5%。但是，病死率并没有下降。2025/1/1914肺部真菌流行病学EORTC/MSG定义的价值主要目的：统一国际标准不同医疗单位交流的需要临床研究（抗真菌药物）需要局限在血液病和恶性肿瘤患者（粒缺）还不能满足临床需要2025/1/1915肺部真菌流行病学肺部真菌感染悬而未决的临床问题？COPD、支扩、糖尿病、免疫功能正常人群发生的侵袭性曲霉菌肺炎的特点？影像学？诊断？治疗？愈后？念珠菌支气管炎，念珠菌肺炎？临床诊断和疑似诊断？存在吗？发病率多少？能自愈吗？2025/1/1916肺部真菌流行病学口腔念珠菌病食道念珠菌病几乎总是侵袭免疫功能低下患者并向食道外播散念珠菌血症;念珠菌在血液中存在侵袭性念珠菌病;念珠菌侵袭血液和内脏器官（包括肺脏）原发的念珠菌肺炎？（吸入念珠菌，仅累及支气管和肺组织）念珠菌感染重要吗？2025/1/1917肺部真菌流行病学美国院内菌血症前4位病原体的发病率和病死率4发病率/病死率(%)凝固酶阴性葡萄球菌金黄色葡萄球菌肠球菌念珠菌4.EdmondMBetal.ClinInfectDis.1999;29:239-244.一项美国院内血流感染3年分析结果念珠菌血症的发病率和病死率2025/1/1918肺部真菌流行病学念珠菌血症延迟治疗的后果美国华盛顿大学医学院：呼吸科、感染科2001年1月－2004年12月134例念珠菌菌血症总病死率：31.8％(50例死亡)MorrellM,etal.AAC2005,49(9):35402025/1/1919肺部真菌流行病学念珠菌血症延迟治疗的后果MorrellM,etal.AAC2005,49(9):35402025/1/1920肺部真菌流行病学小结不同真菌引起的临床类型不同曲霉菌：肺部真菌感染念珠菌：念珠菌菌血症肺部真菌感染曲霉菌占首位其次：隐球菌和毛霉菌念珠菌肺炎、念珠菌支气管炎？2025/1/1921肺部真菌流行病学针对如此的结论，新的检测方法有？2025/1/1922肺部真菌流行病学GM抗原检测方法介绍2025/1/1923肺部真菌流行病学

半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）是曲霉菌细胞壁的主要成分，于疾病侵袭过程中被释放出来（4天达到峰值，可持续9天甚至更长）。近来，GM检测引入了一种商用夹心酶联免疫吸附法该法使用鼠单克隆抗体EB-A2，识别GM分子的1→5-β-D-呋喃半乳糖苷侧链来起到检测的作用GM试验的原理

GM抗原检测是一种早期诊断侵袭性曲霉病（IA）的非侵入性血清试验。1997年开始在欧洲应用，2003年5月被美国FDA批准用于成人患者，已在血液系统恶性肿瘤成人患者中被确认有效。2025/1/1924肺部真菌流行病学

2008年IDSA曲霉病治疗指南中明确指出，GM检测不仅能够促进IA的早期诊断，其系列测定也有助于治疗监测。此外，联合血清半乳甘露聚糖抗原测定与早期CT检查肺浸润，将提高IA的检出，并可尽早开始抗真菌治疗。GM介绍2025/1/1925肺部真菌流行病学2008年IDSA曲霉病治疗指南指出

多种方法用于诊断曲霉感染诊断方法特点优势劣势培养可明确区分曲霉和其它丝状真菌血培养作用有限，某些播散性感染常常为假阳性全身使用抗真菌治疗或其它原因易导致假阴性细胞学检查、组织病理学检查可获取明确的曲霉病诊断证据需侵入性手段获取标本全身使用抗真菌治疗或其它原因易导致假阴性CT检查晕轮征、空气-新月征等有助于早期诊断其它某些真菌或细菌感染也有可能出现相似征象在免疫正常宿主相关研究较少GM试验是诊断侵袭性曲霉病的替代指标是建立早期诊断的有效辅助检查，尤其适用于存在高危因素患者的筛查时有一定假阳性G试验可早期检出侵袭性真菌感染对曲霉不具特异性有一定假阳性PCR检测有较好的前景目前方法尚未标准化，尚在研究阶段联合GM检测与CT检查提高侵袭性肺曲霉病的检出率可提示早期开始抗真菌治疗的时机——14、WalshTJetal.ClinInfectDis.2008;46:327-60.2025/1/1926肺部真菌流行病学呼吸科常见送GM检测的入选标准COPD病人，尤其是反复出现咳嗽，呼吸困难和使用激素者。上述症状反复加重，肺部新出现渗出阴影，抗生素治疗效果差；尤其是呼吸支持宿主出现气道高阻力，高度警惕合并曲菌病可能支扩病人反复咯血，肺部阴影进展，抗生素治疗效果差免疫功能正常宿主出现咳嗽，喘息，发热，肺部阴影进展快，抗生素治疗效果差，尤其是有曲菌孢子吸入环境接触者（房屋专修，拆迁房屋，木工，淹溺等）2025/1/1927肺部真菌流行病学非中性粒细胞缺乏的病人肺泡灌洗液GM检测有助于诊断侵袭性曲霉感染，且优于血清GM检测及肺泡灌洗液培养或直接检测肺泡灌洗液GM检测血清GM检测肺泡灌洗液培养或直接检测23/2611/2615/26灵敏率(%)22、MeerssemanWetal.AmJRespirCritCareMed.2008;177:27-34.2025/1/1928肺部真菌流行病学GM检测结果判断界值吸光度（A）指数(I）=A测定/A标准血清

I≧1.5阳性

I1－1.5可疑

I﹤1阴性连续两次大于1也考虑阳性；现界值更改为：I﹥0.5考虑曲霉感染可能；北医采取单次﹥1.0或连续两次﹥0.8为阳性标准，GM测定的灵敏度和特异度均较高。浙南地区根据08年检验结果采用单次>0.8,连续两次>0.5的方案，单次>0.5定义为可疑2025/1/1929肺部真菌流行病学GM试验的临床价值单次GMI双次GMI≥1.5≥1.0≥0.8≥1.0≥0.8≥0.5灵敏度36.4%81.8%81.8%45.5%72.7%99.9%特异性93.2%86.7%80.0%93.3%93.3%53.5%P值0.1280.0010.020.0540.0010.0362025/1/1930肺部真菌流行病学GM检测结果影响因素假阳性：使用半合成抗生素、食用牛奶制品、新生隐球菌感染，指状青霉、黄青霉等与曲霉可有交叉反应等。所以送GM标本的病人要避免这些因素的干扰。假阴性：抗真菌药物早期使用、免疫反应低下、病变局限、患者体内产生了GM抗体，与GM结合后使GM被细胞吞噬或从肾脏清除速度加快。所以GM结果阴性也不能排除曲霉菌感染的可能，还要结合临床症状和原发病等因素

2025/1/1931肺部真菌流行病学标本采集和保存—血清标本纳入研究的患者每周2次用真空采血管采不抗凝静脉血2ml，采血后24h内离心分离血清并置一20℃备检。注意无菌操作，血清勿污染，未开封血清2－8℃可保存5天。连续检测GM抗原直到治疗后症状和体征好转、体温下降至正常后2w，或患者死亡，或排除IA诊断为止。所有患者还同时进行影像学检查，痰或血的病原菌培养，部分患者收集支气管肺泡灌洗液进行培养及肺活检进行组织培养或病理学检查。

2025/1/1932肺部真菌流行病学指南关于治疗侵袭性真菌感染的推荐建议2025/1/1933肺部真菌流行病学2008年IDSA曲霉病治疗指南推荐曲霉病治疗建议感染类型首选药物替代药物备注侵袭性肺曲霉病伏立康唑两性霉素B脂质体，两性霉素B脂质复合物，卡泊芬净，米卡芬净，泊沙康唑，伊曲康唑基于相关临床资料缺乏，联合用药不推荐作为初始治疗气管支气管曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病慢性坏死性肺曲霉病(亚急性侵袭性肺曲霉病)同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病由于慢性坏死性肺曲霉病疗程通常要延长数月，因此口服给药的三唑类药物(如伏立康唑和伊曲康唑)优于静脉剂CNS曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病在各类侵袭性曲霉病中该感染的死亡率最高其他*同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病*其他包括：侵袭性窦曲霉病、心脏曲霉菌感染(心内膜炎、心包炎和心肌炎)、曲霉菌骨髓炎和脓毒性关节炎、皮肤曲霉病、曲霉菌性腹膜炎等3.WalshTJetal.ClinicalInfectiousDiseases.2008;46:327–60.2025/1/1934肺部真菌流行病学2008年IDSA曲霉病治疗指南推荐的经验性及抢先抗曲霉治疗建议感染类型首选药物替代药物备注经验性及抢先抗真菌治疗两性霉素B脂质体、卡泊芬净、伊曲康唑、伏立康唑——抢先治疗是经验性抗真菌治疗的逻辑延伸，这一概念界定了有侵袭性真菌感染证据的高危患者(如出现肺浸润或GM检测结果阳性)3.WalshTJetal.ClinicalInfectiousDiseases.2008;46:327–60.2025/1/1935肺部真菌流行病学2008年IDSA指南的疗程建议