医院培训课件：《癫痫丛集发作-文献解读》

文献解读UseofseconddosesofValtoco(diazepamnasalspray)across24

hoursaftertheinitialdoseforout-of-hospitalseizureclusters:Resultsfromaphase3,open-label,repeat-dosesafetystudyFrom:EpilepsiaIF:6.7Date:2022-04.

文章概述癫痫丛集发作是难治性癫痫的一个显著原因，可导致癫痫持续状态及增加死亡的风险。在已发表的报告中，癫痫患者经历癫痫丛集发作的比例各不相同，持续时间也各不相同，可能持续24小时或更长时间。一般被定义为24小时内两次或两次以上的癫痫发作。患者对抢救治疗的反应不同，如果在给药第一剂后癫痫未终止，一些患者需要第二剂药物。FDA批准的用于门诊治疗癫痫丛集发作的三种抢救疗法（直肠地西泮、鼻内咪达唑仑和地西泮鼻喷雾剂）都允许在需要时进行再次给药。分析使用第二剂抢救疗法控制癫痫丛集发作能更好地描述癫痫群集的特征。评估是否以及何时使用第二剂，阐明这些疗法在控制和减轻癫痫发作的程度及持续时间的有效性。方法设计在12个月的治疗期内，根据癫痫丛集发作的需要给予地西泮鼻喷雾剂，在第30天和之后每60天进行一次随访。第365天后，患者可以选择是否继续治疗。本研究的主要目的是评估地西泮鼻喷雾剂治疗癫痫丛集性发作的安全性及有效性。入组标准：1.年龄为6-65岁；2.诊断为癫痫，尽管使用了抗癫痫药物，但平均每隔一个月至少发生一次癫痫丛集发作，医生同意应用苯二氮卓类药物进行抢救治疗。3.其他关键纳入标准包括是否有合格的护理伙伴或医疗专业人员在癫痫发作时给与研究药物治疗，并且在病史、体格检查或心电图中没有临床上显著的异常。排除标准：1.包括活动性重性抑郁症、既往自杀未遂或有自杀意念；2.会危及患者安全的临床重大疾病史；3.有地西泮过敏或不良反应史；3.怀孕；艾滋病毒、乙型或丙型肝炎、酒精或滥用药物的阳性血液筛查。不排除有癫痫持续状态病史的患者，也不排除伴有慢性或间歇性使用苯二氮卓类药物或季节性过敏/过敏性鼻炎的患者。给药：训练护理者和患者如何根据年龄和体重选择剂量，（5、10、15或20mg），并指导他们如果需要控制癫痫群集发作，在第一次给药后4至12小时如何服用第二次给药。研究人员可以根据临床有效性或安全性调整地西泮鼻喷剂的剂量及第二次给药的时间。训练护理伙伴和患者以日记形式记录癫痫发作，了解给如何给药，包括记录癫痫丛集发作发生时间、结束的时间、剂量以及给药的日期和时间，治疗中出现的不良事件，包括给药后在家中发生的至少可能与研究药物有关的（TEAE）也记录在日记中。在研究访视期间，日记中的信息记录在患者的病例报告表上。

评估每位患者在癫痫丛集发作中使用第二剂的次数以及百分比。在分析中，用第二剂治疗的每个患者的癫痫丛集发作的百分比被分组在1%-5%、6%-10%、11%-20%、21%-40%和>40%的范围内。分析：通过在初始给药后<4小时、>4-6小时、>6-8小时、>8-12小时、>12-16小时和>16-24小时进行分组，分析癫痫丛集发作中第二次给药的时间。此外，对于接受第二次给药的患者，总结了该剂量一天内发生的TEAEs。在地西泮鼻喷剂的3期安全性研究完成时，纳入了175名患者，并治疗了163名患者（54.6%为女性；平均年龄23.1岁范围：6-65），并纳入安全人群。共有117名患者完成了研究，总保留率为71.8%（117/163）。没有患者因治疗相关的TEAE或缺乏疗效而停药。46例停药，其中大多数是由于患者退出、失访和研究结束。结果：大多数患者（81.6%）的暴露持续时间≥12个月，研究中的中位持续时间为15.0个月（平均17.4个月；范围：1.8-40.4个月）。根据每个患者接受的总剂量，大多数患者（52.8%）平均每月≥2剂，每个患者每月的平均剂量为2.3（中位数，2.0；范围1-10）。在研究期间，16名患者的剂量调整到一个更高的剂量（即在先前剂量的基础上增加5mg），两名患者的剂量调整到两个剂量水平（在先前剂量的基础上增加10mg），一名患者的剂量减少到一个低的水平（从先前剂量减少5mg）。在163名总体患者中，总共给予4390剂地西泮鼻喷雾剂，共3853个癫痫发作。79名患者在研究期间一次或多次在24小时内使用第二次地西泮鼻喷雾剂；84名患者（51.5%）485例（12.6%）在第一剂后未给予第二剂；因此，研究中的大多数癫痫丛集发作都是用第一剂量控制的。接受第二剂的亚组的基线人口统计学特征与总人口相似。在总人数中82.3%的人暴露持续时间≥12个月。该亚组的保留率为73.4%。每名患者的第二次给药次数范围为1至82次（平均6.1剂）。在使用第二剂的79名患者中，33名患者（41.8%）在研究期间仅接受了一次第二剂。因为患者可以在整个研究的不同时间点使用第二剂，所以计入多个时间类别。第一次给药后4小时内使用的152，不同时间点的第二次给药相似：44次（11名患者）在0-10分钟内给药，23次（13名患者）在>10-30分钟内给药，16次（10名患者）在>30分钟至1小时内给药，28次（17名患者）在>1-2小时内给药，17次（n=10名患者）在>2-3小时内给药，24次（12名患者）在>3-4小时内给药在第一次给药后24小时内（79名患者）共使用了485次第二次给药。安全性在总体安全人群（163）中，有134（82.2%）报告了TEAEs，18.4%的患者报告了TR-TEAEs。使用第二剂79名患者中，67名（84.8%）有TEAE，19名（24.1%）有TR-TEAEs。严重TEAEs28例（35.4%）,其中6例（7.6%）有重大医疗事件，25例（31.6%）需要或延长住院时间；在163名患者中，两名患者的“癫痫丛集”被特别列为严重的TEAE。在使用第二剂的亚组中，记录了一例死亡（癫痫意外猝死）和一例因TEAE（重度抑郁症）而停药的患者。亚组中12名患者（15.2%）在第二次给药后1天内报告了治疗中出现的不良事件。第二次给药后1天内最常见的TEAE（≥2%的患者）是癫痫发作、鼻出血和呕吐（各占2.5%）。4名患（5.1%）在第二次给药后1天内出现TR-TEAEs，最常见且唯一的事件是鼻出血（2.5%）。在这个患有顽固性癫痫的队列中，癫痫丛集发作中使用第二次抢救剂量的总体上相对较低（占癫痫丛集发作的12.6%），在研究期间，大多数需要第二剂的患者只使用了一次或两次该剂，用于一小部分患者。在研究过程中，只有少数患者的安定量上调，这对第二次给药的需要有适度的影响；安全增加初始剂量的能力代表了该药物的一个好处，允许医生满足患者的需求。最后，使用第二剂药物的患者的TEAEs发生率与总体人群相似，因此在癫痫发作群中使用第二剂药物时，似乎没有显著的额外风险。

在整个24小时期间，按时间点划分的第二次给药的使用率一直较低，这表明，第一剂地西泮鼻喷雾剂改变了癫痫发作的自然历史。这可能是因为地西泮的持续生物利用度超过24小时，或者更有可能是因为第一次地西泮剂量“重置”了系统并消除了额外癫痫发作的趋势。4.1局限性癫痫日记用于收集患者和护理伙伴报告的结果。日记的使用有局限性，因为它取决于对说明书的理解、报告的完整性和对癫痫发作的认识等因素。此外，作为一项没有对照的安全性研究，本研究无法测试各组患者之间的统计差异，从而限制了得出强有力结论的能力。然而，由于使用了已证实的药物（地西泮）和与参考制剂（地泮直肠凝胶）相当的生物利用度，在地西泮鼻喷雾剂批准途径中不需要对照。5.结论在癫痫发作群中不经常需要第二剂地西泮鼻喷雾剂，这表明在施用第一剂后获得了持续的治疗效果。因为在24小时内对第二次剂量的需求没有增加，这表明治疗改变了簇的自然历史。如果需要第二次给药，数据支持该剂量的安全性和耐受性。Rescuetherapiesforseizureclusters:Pharmacologyandtargetoftreatments

From:EpilepsiaIF:6.7Date:2022-041概述：

抢救治疗是癫痫丛集发作管理的一个重要组成部分，既可减少长时间的癫痫发作的风险，又可防止发展为癫痫持续状态。此外，有效的抢救治疗可以减少对急救的需求和家庭成员和护理人员/护理伙伴的负担。理想的抢救疗法应该是容易、安全、小剂量有效、快速起效、可持续时间长。FDA批准了三种救援疗法，包括1997年，地西泮直肠凝胶（Diastat）被批准用于年龄≥2岁的患者。咪达唑仑鼻腔喷雾剂（Nayzilam）于2019年5月被批准用于年龄≥12岁的患者。地西泮鼻喷雾剂（Valtoco）于2020年1月批准了用于年龄≥6岁的患者。治疗基于

年龄和体重的剂量

地西泮直肠凝胶6

2-5岁（0.5毫克/公斤）6-11岁（0.3毫克/公斤）12岁以上（0.2毫克/公斤）

6-10公斤，5毫克10-16公斤，5毫克14-25公斤，5毫克

11-15公斤，7.5毫克17-25公斤，7.5毫克26-37公斤，7.5毫克

16-20公斤，10毫克26-33公斤，10毫克38-50公斤，10毫克

21-25公斤，12.5毫克34-41公斤，12.5毫克51-62公斤，12.5毫克

26-30公斤，15毫克42-50公斤，15毫克63-75公斤，15毫克

31-35公斤，17.5毫克51-58公斤，17.5毫克76-87公斤，17.5毫克

36-44公斤，20毫克59-74公斤，20毫克88-111公斤，20毫克地西泮鼻喷雾剂8

6-11岁（0.3毫克/公斤）12岁以上（0.2毫克/公斤）

10-18公斤，5毫克10-18公斤，5毫克14-27公斤，5毫克

19-37公斤，10毫克38-55公斤，15毫克a

56-74公斤，20毫克a

28-50公斤，10毫克51-75公斤，15毫克a

76公斤以上，20毫克a

咪达唑仑鼻喷雾剂7

年龄在12岁以上

所有重量，5毫克a使用一个泡罩包装的两个喷雾器（即两份7.5毫克的喷雾器，总剂量为15毫克，或两份10毫克的喷雾器，总剂量为20毫克，每个鼻孔一个）进行管理。

2苯二氮䓬类药物对γ-氨基丁酸受体的影响苯二氮卓类药物结合部位

α

β

氯通道

α

β

GABA

结合点

、

-γγ-氨基丁酸A（GABAA）受体是异源五聚体氯化物通道，其中有八个亚基已被确认。GABAA受体激活导致氯离子流入、神经细胞膜的超极化至兴奋减少。反复的癫痫发作可以减弱GABAA受体的生理功能。苯二氮卓类药物正向调节GABAA受体，减轻神经元兴奋。苯二氮卓诱导的对GABAA的调节可以发生在含有α1、α2、α3或α5亚单位的受体，以及β和γ2亚单位。临床使用的大多数苯二氮卓类药物的特点是氮与二氮卓环的第一和第四碳结合。一个例外是1,5-苯并二氮卓类的氯巴占，通常用于治疗Lennox-Gastaut和Dravet综合症。动物模型和人类研究的证据共同表明，癫痫可以引起GABAA

受体组成和功能的变化，一项对Lennox-Gastaut综合征患者在2年内使用氯巴占的耐受性进行的事后分析中，只有12%的患者表现出对治疗的耐受性，这是由剂量增加≥40%和癫痫发作率增加共同决定的。3|经批准的救援药物的发展3.1

|地西泮直肠凝胶

地西泮直肠凝胶（Diastat）是FDA批准的第一个用于急救治疗≥2岁的癫痫丛集发作的药物。该制剂被包装成预充的单剂量的给药系统。根据年龄和体重，剂量从5到20毫克不等，目标剂量为0.5毫克/千克（2-5岁的患者），0.3毫克/千克（6-11岁），以及0.2毫克/千克（≥12岁）。如果需要，可以在4小时后再给第二次剂量。两项随机、双盲、安慰剂对照研究，包括总共239名接受治疗的患者，使用地西泮直肠凝胶后，每小时的癫痫发作频率减少（p<.001）。在一项研究中，有四名患者因不良事件（AE）而停止治疗；地西泮组两名患者（嗜睡、皮疹）和安慰剂组两名患者（镇静、癫痫发作）。在另一项研究中，没有因AE而中断治疗的情况。均无呼吸抑制。在一个长期安全性研究中，（N=149，48.3%＜11岁），嗜睡是主要的不良反应，和它很难与发作后的嗜睡症区分开来。地西泮直肠凝胶未导致呼吸系统受损或严重的AE，与参加研究前的治疗相比，在12个月和24个月的随访中护理人员对地西泮直肠凝胶的治疗表示满意。然而，尽管这种直肠制剂具有疗效和安全性，但这种给药途径与社会因素有关，替代给药途径的需求尚未得到满足，特别是对青少年和成年人.3.2

|咪达唑仑鼻喷雾剂

咪达唑仑鼻喷雾剂（Nayzilam，UCB公司）被FDA批准用于治疗年龄≥12岁的癫痫丛集发作的患者。该药物包装在一次性喷雾器中，有预先计量的5毫克剂量（用于所有年龄和体重的病人）。如果需要控制正在进行的癫痫丛集发作，可在初次用药后10分钟内给予第二剂量。对于有呼吸抑制风险的病人，建议在医护人员的监护下使用。该配方包括有机溶剂乙醇、聚乙二醇（PEG）-6、甲醚、PEG-400和丙二醇，以实现咪达唑仑的可溶性。

在一项双盲研究中，292名患者接受了测试剂量（总共10毫克的咪达唑仑鼻喷雾剂）以评估安全性，262名患者被随机分配接受咪达唑仑或安慰剂，与安慰剂相比，活性药物组终点为用药后10分钟内的癫痫终止，以及治疗后10分钟至6小时内不再发作（53.7%vs34.4%），明显终止比例较高。13名患者由于与药物相关的AE（8名患者由于镇静型AE）而中止了试验剂量阶段，包括3名患者的严重AE。这三名患者中的两名出现了有临床意义的呼吸抑制。通过问卷调查，接受咪达唑仑鼻喷雾剂的患者的满意度和焦虑症状随着时间的推移有所改善3.3

|地西泮鼻喷雾剂

地西泮鼻喷雾剂（Valtoco,Neurelis,Inc.）被FDA批准用于治疗年龄≥6岁患者的癫痫丛集发作。地西泮鼻腔喷雾剂以预先计量的一次性喷雾器，根据患者的年龄和体重，剂量有5、10、15和20毫克，6-11岁患者的目标剂量为0.3毫克/公斤，≥12岁的病人，0.2mg/kg。15毫克和20毫克的剂量都需要使用一个泡罩包装中的两个喷雾器（即两个7.5或10毫克的喷雾；每个鼻孔一个）。如果需要，可在第一剂量后至少4小时施用第二剂量，需要一个新的泡罩包装。该制剂包括苯甲醇、脱水酒精、正十二烷基β-D-麦芽糖苷（DDM）和维生素E。维生素E用于促进地西泮的非水溶性。在一项药代动力学研究中，发现与地西泮直肠凝胶相比，接受地西泮鼻喷雾剂治疗的患者变异性较低。在对接受地西泮鼻喷雾剂治疗的癫痫患者进行的药代动力学研究中，没有关于呼吸减弱的报道，而且在以前对健康受试者的研究中也没有观察到。最近发表了地西泮鼻喷雾剂的长期安全性研究。共有163名患者(27.6%)≤

12岁）治疗了3853个癫痫发作群，12.6%的发作群在第一次用药后24小时内使用了第二次用药。在第二次用药中，31.3%是在第一次用药后0-4小时进行的，其中46.2%发生在第一次用药后0-6小时，65.6%发生在第一次用药后0-12小时。30名患者（18.4%）经历了≥1个治疗相关的AE；其中，6.1%的患者发生了治疗相关的鼻部不适，而1.8%的患者发生了治疗相关的嗜睡症。没有患者因治疗相关的AE而退出，没有治疗相关的严重AE，也没有观察到呼吸抑制的病例。根据使用频率对本研究的亚人群进行分析。伴随苯二氮卓类药物的使用。以及季节性过敏或鼻炎的病史或伴随治疗的情况进行分析。报告的结果与整个研究报告的结果相似。作为研究的一部分进行的调查发现，患者和护理人员对地西泮鼻喷雾剂感到满意，与地西泮直肠凝胶相比，他们更愿意在公共场合使用它，一些患者（小到11岁）报告说自行使用了地西泮鼻喷雾剂。4.1

|欧洲药品管理局批准的长期急性惊厥发作的治疗方法

反映了不同地域和监管辖区的差异，在欧盟可用的药剂不同，而且没有专门批准用于治疗癫痫丛集发作的药物。例如，在欧盟直肠给药的地西泮被配制成溶液，适用于治疗需要快速起效但不能静脉注射的≥1岁的病人的癫痫。另一个欧盟的选择是颊部咪达唑仑，被批准用于治疗3个月至<18岁的儿童患者的长时间急性惊厥发作，根据年龄的不同剂量为2.5、5、7.5和10毫克。4.2

|超适应症用药

过去开出的其他药物包括适应症外的口服苯二氮卓类药物，如口服苯二氮卓类药物，例如口腔崩解的劳拉西泮。这种给药途径可能会影响吸收/生物利用度，安全方面的考虑包括误吸，要求护理人员采取预防措施以减少咬伤的风险。注射用咪达唑仑也用雾化器作为鼻腔喷雾剂来使用。该溶液的pH值为~3（而经批准的咪达唑仑鼻内制剂的pH值为5-9，比较中性），因此可能会导致患者的严重不适。于静脉注射的药剂并不适合鼻腔给药，因为静脉注射配方中使用的浓度相对较低，需要大量的剂量，而且鼻腔的表面积也很小。5

|急救疗法的特点

5.1

|给药途径的优点和局限性

抢救治疗的不同给药途径具有潜在的优势和劣势。最近批准的鼻内制剂提供了相对于静脉和直肠制剂快速给药的途径，以及相对于直肠制剂提高了病人/护理人员的满意度和结果使用量，而不影响疗效或安全性。Routeofadminstration

Advantages

Disadvantages

直肠的可以提供相对大的剂量吸收和生物利用度不一致

相对来说没有痛苦

可通过这一途径运送的药物有限

社会接受程度差鼻腔内•快速和简单的管理

•需要输送装置（如雾化器）。

•吸收和起效相对较快

•可能出现的中枢神经系统治疗性不良事件

•不需要病人合作

•吸收和生物利用度不同，取决于

•相对来说没有痛苦

对粘膜健康和特定的苯二氮卓类药物的影响

•避免了第一轮代谢

•制剂需要在一个较高的药物浓度

•社会上可接受的与直肠途径相比

体积小

•可能的直接脑部给药

鼻腔/咽喉不适，炎症。流泪、味觉异常需要提高药物的可溶性颊部•易于使用•有限的药物可以通过这一途径送达

•能够提供相对较大的剂量量•潜在的厌恶

•无痛•吸收不一致

•避免了第一轮代谢•吞咽减少了颊部的输送

•当病人正在经历癫痫发作时很困难

•减少咬人风险的预防措施

•当病人正在经历癫痫发作时很困难•减少咬人风险的预防措施5.2药物的起效时间癫痫丛集发作的抢救疗法的起效时间由尖波减少时的药物血浆浓度决定。而不是达到最大血浆浓度的时间（tmax）或其他药代动力学参数。早期开发地西泮直肠制剂的努力在10-20分钟后（根据脑电图）检测到尖峰波活动的减少，尽管血清水平在15-90分钟后达到峰值，这表明EEG反应的发生比tmax早得多。随后在健康志愿者中进行的一项口服地西泮的研究注意到类似的反应，在给药后15分钟检测到EEG效应，而tmax发生在给药后约