新生儿坏死性小肠结肠炎治疗的矛盾与对策-崔其亮

从先进科室到卓越科室新生儿坏死性小肠结肠炎治疗的矛盾与对策儿科崔其亮概述新生儿常见而严重的胃肠道急症，也是肠穿孔和SIRS的主要原因之一以胃肠道缺血坏死及常见并发症——肠穿孔为其特征，是新生儿期死亡的主要原因之一90%-95%发生在胎龄<34周的早产儿多发生在经胃肠喂养后病因及发病机制尚未完全明了概述发病率美国：VLBW5%-15%，病死率22%ELBW的病死率可达50%Japan：1-2%Austria：7%Argentina：14%HongKong：28%(VLBW)我国大陆：病死率10%-50%概述

胎龄:

<30wks31-33wks>34wks足月儿

诊断日龄:

20days11days5.5days3days发病日龄与胎龄、体重相关通常发生在>7d的早产儿(多发生在生后2～3周)有约25%病例发生在生后1个月危险因素早产(脐血管置管、Apgar评分低、PDA)肠道喂养与细菌定植缺血后再灌注损伤炎症介质作用缩血管药物、换血治疗其他疾病：红细胞增多症、多胎、先天性心脏病、心律失常等病理学???低氧,酸中毒,心输出量下降内脏缺血

高渗喂养

粘膜水肿/溃疡

肠道免疫力异常 细菌定植肠壁感染扩散门脉系统、淋巴系统

气肿、门脉积气

内毒素释放

肠道透壁坏死 败血症、DIC、休克

穿孔

临床表现突然发病:足月儿或早产儿急性灾难性病情恶化呼吸困难休克/酸中毒腹胀明显血培养阳性潜在发病:通常为早产儿病情变化在1-2d喂养不耐受大便性状改变间歇性腹胀大便潜血(+)NEC的BELL分期NEC基本诊治方案√

√√治疗矛盾与对策

——禁食与喂养

NEC一般处理常规禁食与胃肠减压：可疑病例2-3d轻症10-14d重症14-20d待腹胀消失，肠鸣恢复，大便潜血阴转，临床一般症状好转，开始恢复饮食治疗矛盾与对策

——禁食与喂养

问题——禁食多久？禁食后如何喂养？治疗矛盾与对策

——禁食与喂养可能降低发生NEC风险延长肠外营养肠管萎缩院内感染迟出院经肠喂养延迟经肠和经口喂养治疗矛盾与对策

——禁食与喂养

Brotschi等多中心回顾性研究对象：Bell分期Ⅱ期的保守治疗NEC患儿分组：禁食<5d组(n=30)

禁食>5d组(n=17)观察：并发症发生率结果：急性期过后，短期禁食组有较低的并发症发生率，导管相关性败血症发生率明显降低BarbaraBrotschi1,OskarBaenziger1,BernhardFrey，etal.EarlyenteralfeedinginconservativelymanagedstageIInecrotizingenterocolitisisassociatedwithareducedriskofcatheter-relatedsepsis.J.Perinat.Med.2009,37:701-705治疗矛盾与对策

——禁食与喂养不同禁食期的并发症BarbaraBrotschi1,OskarBaenziger1,BernhardFrey，etal.EarlyenteralfeedinginconservativelymanagedstageIInecrotizingenterocolitisisassociatedwithareducedriskofcatheter-relatedsepsis.J.Perinat.Med.2009,37:701-705

MChauhan,GHenderson,WMcGuire.Enteralfeedingforverylowbirthweightinfants:reducingtheriskofnecrotisingenterocolitis.Arch.Dis.Child.FetalNeonatalEd.2008;93;162-166不同方法经肠喂养和发生NEC的风险治疗矛盾与对策

——禁食与喂养MChauhan,GHenderson,WMcGuire.Enteralfeedingforverylowbirthweightinfants:reducingtheriskofnecrotisingenterocolitis.Arch.Dis.Child.FetalNeonatalEd.2008;93;162-166VLBW喂配方奶与人乳发生NEC的风险比较治疗矛盾与对策

——禁食与喂养治疗矛盾与对策

——禁食与喂养

策略——禁食时间尽可能缩短母乳喂养为佳适量喂养缓慢加奶：增加量<20ml/kg.d

持续喂养治疗矛盾与对策

——抗生素应用

NEC抗生素应用由缺氧缺血所致的NEC，抗生素作用不大由感染所致的NEC，抗生素虽有一定疗效，但因致病菌尚不肯定，故选择药物无一定标准抗菌素应用Cotton等：NICHD的研究(2009)对象：19个中心5693例ELBW中4039例(71%)存活>5d方法接受初始经验性抗生素治疗，疗程中位数5d(1-36d)2147例(53%)接受延长经验性抗生素治疗结果生后3d内初次培养结果为无菌延长经验性应用抗生素治疗可能增加NEC或死亡的风险(校正多变量分析)建议：谨慎使用延迟疗法Cotton,etal.Pediatrics2009;123:58–66抗菌素应用初始经验性抗生素治疗天数Cotton,etal.Pediatrics2009;123:58–66抗菌素应用初始抗生素疗程及接受延迟经验治疗的婴儿比例与NEC或死亡的结果Cotton,etal.Pediatrics2009;123:58–66抗菌素应用抗生素疗程与NEC或死亡的关系Cotton,etal.Pediatrics2009;123:58–66抗菌素应用生后7d内气管插管婴儿抗菌素疗程与NEC或死亡的多元回归分析Cotton,etal.Pediatrics2009;123:58–66

中国细菌耐药性监测(CHINET,2010)上海华山医院上海瑞金医院北京协和医院卫生部北京医院浙医一附院上海儿科医院湖北同济医院伤口脓液（5.2％）无菌体液（4.0％）生殖道分泌物（1.7％）粪便标本（1.2％）脑脊液（1.0％）其他（8.2％）尿液标本（19.9％）血液标本（11.9％）呼吸道标本（46.9％）临床分离菌在各类标本的分布(CHINET,2010)G-菌种分布(CHINET,2010)细菌株数％细菌株数％大肠埃希菌922526.91摩根菌属1950.57克雷伯菌属552916.13产碱杆菌1070.31不动杆菌属552316.11少动鞘氨醇单胞菌940.27铜绿假单胞菌508014.82金杆菌属920.27肠杆菌属19615.72罗尔斯顿菌属740.22嗜麦芽窄食单胞菌16614.85气单胞菌属760.22变形杆菌属9072.65多源菌属530.15流感嗜血杆菌7342.14普罗威登菌属460.13沙雷菌属4371.27志贺菌属1490.43其他假单胞菌4201.23丛毛单胞菌140.04其他嗜血杆菌3951.15奈瑟菌属110.03沙门菌属3551.04博特菌属130.04柠檬酸杆菌属3501.02黄杆菌属160.05伯克霍尔德菌属3200.93其他2180.64莫拉菌属2270.66合计34282100.0G+菌种分布(CHINET,2010)细菌株数％金葡菌445232.81肠球菌属404629.82凝固酶阴性葡萄球菌307822.69（血液脑脊液等无菌体液）肺炎链球菌9446.96

-溶血性链球菌8085.96草绿色链球菌（血液及无菌体液）1861.37其他540.40合计13568100.0G-杆菌构成(1958株)呼吸道标本菌种构成(1274株)9225株大肠埃希菌耐药率

(CHINET,2010)抗菌药物耐药率(%)G-杆菌构成(1958株)呼吸道标本菌种构成(1274株)5529株克雷伯菌属耐药率

(CHINET,2010)抗菌药物耐药率(%)G-杆菌构成(1958株)呼吸道标本菌种构成(1274株)5080株铜绿假单胞菌耐药率

(CHINET,2010)抗菌药物耐药率(%)

新生儿NI病原学特点

新生儿败血症细菌学特点古锐:中国实用儿科杂志,2007,22(1)

细菌耐药问题吴茜:中华妇幼保健临床医学杂志,2008,4:(2).ESBL与产ESBL菌[1]

ESBL与产ESBL菌[2]产ESBL菌：携带耐药质粒菌种常见产ESBL菌：克雷伯菌、阴沟杆菌、大肠埃希菌等复旦儿科医院(2002)：分别为70%、66.7%、64.3%中山一院(2003)：早产儿(73.1%)，呼吸道(61.5%)Paterson等(2004)：既往使用头孢类与使用碳青霉烯类抗生素出现ESBL肺炎克雷伯菌感染危险之比为3.9:1.5克雷伯菌对大部分头孢、青霉素类耐药，产ESBL菌多为多重耐药

ESBL与产ESBL菌[3]易感ESBL阳性菌因素：ICU儿科：特别是早产儿血液科应用广谱抗生素：尤其是三代头孢侵入性操作：机械通气等长期或预防性使用抗生素史长期住院临床研究证明ESBL死亡率更高：40%vs18%

ESBL与产ESBL菌[4]

AmpC酶与产AmpC酶菌[1]AmpC酶水解：青霉素、头霉素、1-3代头孢、单环类、加酶抑制剂(克拉维酸、舒巴坦等)分类：按产生方式：诱导高产酶、持续高产酶、持续低产酶按作用原理：诱导型、结构型、质粒型发生率：有结果显示30-50%肠杆菌属产AmpC酶国内监测(2004)：17%常见于G-杆菌：阴沟、枸橼酸杆菌占的比例越来越高，有的医院排名在第6、7位

AmpC酶与产AmpC酶菌[2]产AmpC酶肠杆菌感染死亡率更高死亡率%15%32%P=0.03非耐药菌产AmpC霉耐药菌

耐药细菌用药

抗生素治疗原则重度脓毒症和脓毒性休克治疗指南(2008)尽早开始静脉抗生素治疗重度脓毒症和脓毒性休克：1h内(1D,1B)初始经验性治疗应覆盖所有可能病原菌并对感染部位有良好的组织穿透力(1B)抗感染方案应每日进行评价以保证疗效、防止耐药、减少毒性、节约费用(1C)铜绿假单胞菌感染应联合治疗(2D)经验性联合治疗不超过3-5d，应尽快按药敏选择单药治疗(2D)抗感染疗程7-10d，临床反应差、无法引流的局部感染、免疫力低下者疗程适当延长(1D)CritCareMed.2008,36(1):296-327治疗矛盾与对策

——抗生素与益生菌益生菌在NEC中的应用口服益生菌可抑制肠内致病菌的

过度繁殖，使异常的肠通透性、

失衡的肠微生态系统恢复正常有研究发现，双歧杆菌可通过减少肠道致病菌、减少内毒素生成、降低肠上皮细胞磷脂酶A2表达及减轻细菌移位等作用而减少NEC发生治疗矛盾与对策

——抗生素与益生菌

Venkatesh等国外学者随机对照研究对象：意大利11个NICU的VLBWI(2007-2008)随机分组：口服牛乳铁蛋白组(n=153)、牛乳铁蛋白加鼠李糖乳杆菌组(n=151)、口服安慰剂组(n=168)结果：口服乳铁蛋白者与安慰剂组比较未有明显减少NEC发生(3例vs10例,RR0.33,95%CI0.09to1.17;RD-0.04,95%CI-0.08to0.00)联合服用乳铁蛋白/鼠李糖乳杆菌者与安慰剂组比较明显减少NEC发生(0例vs10例,RR0.05,95%CI0.00to0.90;RD-0.06,95%CI-0.10to-0.02;NNT17,95%CI10to50)VenkateshMP,AbramsSA.Orallactoferrinforthepreventionofsepsisandnecrotizingenterocolitisinpreterminfants:aCochranereview.CochraneDatabaseofSystematicReviews2010,Issue5.治疗矛盾与对策

——抗生素与益生菌

AlFaleh等德国学者Meta分析对象：9个NICU中心1425名早产儿结果：经肠道补充益生菌可显著减少严重NEC(Ⅱ期或以上)的发生[RR0.32(95%CI0.17，0.60)]及降低死亡率[RR0.43(95%CI0.25，0.75)]AlFalehKM，BasslerD.Probioticsforpreventionofnecrotizingenterocolitisinpreterminfants(Review).TheCocbraneLibrary,2009,Issue1.AlFalehKM，BasslerD.Probioticsforpreventionofnecrotizingenterocolitisinpreterminfants(Review).TheCocbraneLibrary,2009,Issue1.AlFalehKM，BasslerD.Probioticsforpreventionofnecrotizingenterocolitisinpreterminfants(Review).TheCocbraneLibrary,2009,Issue1.AlFalehKM，BasslerD.Probioticsforpreventionofnecrotizingenterocolitisinpreterminfants(Review).TheCocbraneLibrary,2009,Issue1.治疗矛盾与对策

——抗生素与益生菌矛盾——使用益生菌会增加全身败血症风险吗？治疗NEC同时使用使用抗生素和益生菌，益生菌的疗效会受到影响吗？治疗矛盾与对策

——抗生素与益生菌

加拿大一项RCT研究，在接受>3d抗生素治疗的病人中使用益生菌(接受抗菌素治疗48h内开始使用)和安慰剂对照研究，结果表明，接受益生菌治疗的病人抗生素相关腹泻的发生率明显降低治疗矛盾与对策

——抗生素与益生菌CanJGastroenterol.2007;21:732-6治疗矛盾与对策

——抗生素与益生菌

最近一项Meta分析显示，益生菌可以降低发生NEC的风险，可降低其他原因引起的死亡风险；对NEC引起的败血症或死亡的风险无影响治疗矛盾与对策

——抗生素与益生菌治疗矛盾与对策

——抗生素与益生菌程国强等对10项RCT研究(2117例早产儿)Meta分析结果表明，益生菌组可显著降低严重NEC的发生率和总病死率，OR分别为0.34(95%CI：，P<0.0001)和0.36(95%CI：，P<0.0001)所有研究均未见口服益生菌导致相应菌株全身感染的发生结论：预防性口服益生菌可显著降低早产儿严重NEC的发生率和总病死率；对低出生体重儿可给予口服益生菌预防NEC发生

益生菌组和对照组严重NEC发生率的Meta分析程国强,王来栓,周文浩.口服益生菌预防早产儿严重坏死性小肠结肠炎疗效和安全性的Meta分析.中国循证儿科杂志,2009,4(6):485-493程国强,王来栓,周文浩.口服益生菌预防早产儿严重坏死性小肠结肠炎疗效和安全性的Meta分析.中国循证儿科杂志,2009,4(6):485-493

益生菌组和对照组严重NEC发生率的Meta分析治疗矛盾与对策

——抗生素与益生菌对策——抗生素使用要有严格指征经验性使用抗生素疗程要尽可能缩短预防性使用益生菌能减少NEC的发生使用益生菌能减少抗生素相关性腹泻、细菌定植的发生同时使用抗生素时，益生菌应尽量在抗生素峰浓度2-4h后使用气腹广泛肠壁积气：肠壁积气范