药物药动学参数测算课件

Chuangwang药物药动学参数测算甲硝唑的药代动力学研究药动学实验Chuangwang药物药动学参数测算教学目的及实验内容

掌握血药浓度测定的基本技术及程序掌握药代动力学重要测定方法和计算方法掌握分光光度计的使用方法了解药代动力学研究的作用与意义学习动物试验基本技术—家兔的给药方法及采血方法Chuangwang药物药动学参数测算

1.一级动力学消除指药物的消除速率与血药浓度成正比●单位时间内消除某恒定比例的药量●消除速率与血药浓度有关●半衰期恒定速率过程（转运、消除）Chuangwang药物药动学参数测算血药浓度C0213t40t0血药浓度logCke斜率=－2.303一级动力学消除的时量曲线Chuangwang药物药动学参数测算Chuangwang药物药动学参数测算

指单位时间内消除相等量的药物（超过机体的消除能力）●单位时间消除恒量的药物●消除速率与药量或浓度无关●半衰期不恒定，可随给药剂量或浓度而变化。2.零级动力学消除Chuangwang药物药动学参数测算血药浓度C0213t40零级动力学消除时量曲线t血药浓度logC0Chuangwang药物药动学参数测算3.非线性动力学消除●在血药浓度过高时，以零级动力学消除，●在治疗剂量时，血药浓度按一级动力学消除如乙酰水杨酸、茶碱、苯妥英钠、普萘洛尔等●在非线性动力学这一类型，其t1/2在很低浓度时，可用一级动力学的公式；在很高浓度时，可用零级动力学的公式。4.清除率（CL）

指单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，即每分钟有多少毫升血中药量被清除，（单位ml．min·kg-1）。CL＝Vd·Ke或0.693·Vd／t1/2或CL＝FD/AUCChuangwang药物药动学参数测算房室模型房室模型仅是便于进行药动学分析的一个概念。是假设人体作为一系统，内分成若干房室。药物进人体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可把该系统分为一室和二室开放型模型等Chuangwang药物药动学参数测算体内药物浓度随时间变化的规律开放二室模型Chuangwang药物药动学参数测算●分布相（α相）：给药后血药浓度迅速下降，表示药物立即随血流进人中央室，然后再分布到周边室。同时也有部分药物经代谢、排泄而消除。●消除相（β相）：分布逐渐达到平衡后，表示血药浓度的下降主要是由于药物从中央室消除。周边室的药物浓度则按动态平衡规律二室模型分布的特征Chuangwang药物药动学参数测算药动学参数及其意义

由实验得到的时量曲线经数据处理可得到药物在体内吸收、分布、消除各环节的参数。这些药动学参数可以定量地描述药物的体内过程，给药后血药浓度的变化规律，对调节和控制血药浓度达到期望的药物效应有重要的临床应用价值。现将药动学实验的理论依据、计算得到的参数及其意义介绍如下：Chuangwang药物药动学参数测算药动学参数及其意义绝大多数药物在体内属于一级速率变化。根据一级速率公式，积分得：(5)其中：Ct为时间为的瞬时血药浓度，C0为初始血药浓度，e为自然对数的底，其指数中：Ke为消除速率常数，t为给药后某个时间点。按此公式的c-t作图为指数曲线(图3-7A)。对公式(5)对数化可得其直线化方程：

(6)其中：为Ｙ，为a，-ke/2.303为b，t为X，符合：Ｙ＝a＋bX直线方程式。按此公式的—作图为直线图。Chuangwang药物药动学参数测算药动学参数及其意义

药动学实验步骤：按给药方式给予已知的给剂量（dose，Ｄ），以后按多个时间点采集血样本，测定其相应浓度，然后按公式(5)或(6)绘图和计算，得到时量曲线和最原始的数据：初始浓度和消除速率常数(eliminationrateconstant，)。再经实验数据处理，可得到以下药动学参数。Chuangwang药物药动学参数测算（一）表观分布容积（一）Apparentvolumeofdistribution(Vd)指假设体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物分布体液容积，单位常用L／kg，也有用L。静注给药测定最为简便，此时：

(7)式中D０为已知的给药量，C０为初始浓度；D和C则是任意时间体内药量与血药浓度。Apparent意为外观上，而实际上体内药物不是均匀分布，因此Vd不代表药物在体内分布的真实体液容积。Chuangwang药物药动学参数测算Vd的意义

Vd的意义在于：①Vd值是由药物的理化性质决定的常数，它代表药物透膜转运和分布到体内各部位的特性。如以L／kg为单位：一般来说，Vd值代表药物在体内分布的范围的广窄，但超过机体容积的多倍的Vd值则提示药物在体内某些器官组织高浓度积蓄。除了蛋白结合率极高的药物，分布容积越小药物排泄越快，在体内存留时间越短；分布容积越大药物排泄越慢，在体内存留时间越长。Chuangwang药物药动学参数测算Vd的意义

②Vd＝D/C反映药量与血药浓度的关系，利用此公式可以计算达到满意效应给予的药物量以及根据血药浓度推断体内药物的存留量。如需达到有效的血药浓度的给药量：De＝VdCe如需从目前血药浓度Cr，增加药量使浓度达到满意有效浓度Cd，须补充的给药量Dn为：Dr＝VdCr;

De＝VdCd;Dn＝De—DrChuangwang药物药动学参数测算止（二）血浆清除率

血浆清除率(Plasmaclearance，CL)是肝肾等的药物清除率的总和，即单位时间内多少容积血浆总的药物被清除干净，单位为：L·h-1，如按体重计算单位为L·kg·h-1。从实验的曲线图和计算中，消除速率常数Ke和Vd已知，，因此很容易得出：

(8)

即(9)

Chuangwang药物药动学参数测算Vd及CL

在一级消除动力学的药物中，Vd及CL是很重要的药动学参数：Vd值由药物理化性质决定；而CL值由机体清除药物的器官，如肝、肾等的清除能力决定。

CL总＝CL肝＋CL肾＋CL其他(10)

可见：CL是肝肾等消除药物能力的总和，反映机体清除药物的能力，与机体的肝、肾等清除药物的器官的功能状态密切相关，在某个体的肝和(或)肾功能不良时CL值会下降并对药物的消除产生影响。一般来说，肝功能差主要影响脂溶性药物的清除率；肾功能差主要影响水溶性药物的清除率，临床可依据病人的肝或肾功能状态选用药物或适当调整剂量。Chuangwang药物药动学参数测算（三）半衰期(half-life，t1/2)t1/2指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。即t1/2的概念为Ct／C0=１／2，将之代入公式(6)变换得：

(11)由此，按一级速率消除的药物t1/2为一恒定值，且不因血浆药物浓度高低而变化。但从公式(8)可推论：Ke＝CL／Vd

，Vd值相对固定而CL受机体的肝、肾功能影响时，Ke相应地与CL成正比例降低，可使Ke值变小而t1/2延长。Vd值和Ke综合表达了药物与机体在药物分布与消除两方面的因素，在临床上简便易用。在一室模型：t1/2＝0.693/ke；在二室模型：t1/2＝0.693／βChuangwang药物药动学参数测算一级速率消除时体内药量

按一级速率消除的药物，体内药量每个t1/2消除一半。单次给药后，经5个t1/2体内药量基本消除完毕（剩余量＜5％）。若以每间隔1个t1/2重复静脉注射给药，体内药物剩余量（restdose），经5个t1/2达到96.9%，此后无论重复给药多少次，其达到的最高药物累积量（accumulationdose）逼近初始给药量的一倍(见表3-2)。Chuangwang药物药动学参数测算远紫外100~200nm近紫外200~400nm可见光400~800nm近红外800~2500nm远红外2500~3500nm电磁辐射与光谱分光光度计及其原理Chuangwang药物药动学参数测算光源单色器吸收池检测系统稳压电源分光光度法的基本部件Chuangwang药物药动学参数测算1、2、3均不正确（1可损伤两肾，2可造成皮下出血，3可伤两耳）4、5正确；颈后部的皮厚可以抓，并用手托兔体家兔抓取Chuangwang药物药动学参数测算中央为动脉，外缘为静脉内缘静脉深不易固定外缘静脉表浅易固定常用拔去注射部位的被毛弹动或轻揉兔耳，使静脉充盈左手食指和中指夹住静脉的近端拇指绷紧静脉远端，无名指小指垫在下面右手6号针头从静脉远端5度角刺入移动拇指固定针头，放开食指中指，注药家兔耳缘静脉注射Chuangwang药物药动学参数测算家兔颈动脉血管神经丛的分离Chuangwang药物药动学参数测算Chuangwang药物药动学参数测算Chuangwang药物药动学参数测算Chuangwang药物药动学参数测算Chuangwang药物药动学参数测算Chuangwang药物药动学参数测算Chuangwang药物药动学参数测算甲硝唑无氧环境中，药物被还原为氨基，与厌氧细胞中的DNA、RNA、蛋白质结合，致使细菌死亡；对需氧菌、兼性厌氧菌无效Chuangwang药物药动学参数测算药品耗材与设备注射甲硝唑,

1000U/ml肝素钠,20%氨基甲酸乙酯

，纯净水手术刀片、三通阀、抗凝管、离心管、试管、试管架、2ml吸管、1ml微量加样器、5ml注射器、6号针头、动脉夹，吸耳球、擦镜纸、棉球台式离心机、分光光度计等Chuangwang药物药动学参数测算试验步骤动物操作：称重，麻醉；气管插管、颈总动脉插管、接三通阀、肝素化；各取血管加肝素0.1ml取空白血：打开三通取空白血样2.5ml*2份给药：耳缘静脉注射甲硝唑药液(0.5%)5ml/kg取样品血：给药后1、3、5、15、30、45、60、90min时取血2.5ml（先放掉1ml）样品处理：各样品离心获得血浆，转移空白血浆1、0.9ml至对照管和标准管，样品血浆1ml至样品管；其中标准管中加甲硝唑标准液0.1ml加甲醇3ml，摇匀；离心5min（1500～3000rpm）测定：取上清于345nm测定各样品管的OD值Chuangwang药物药动学参数测算血浆样品的前处理过程试管编号对照管标准管测定管抗凝全血血样(ml)10.91标准液(ml)00.10甲醇(ml)333充分摇匀离心5min取上清Chuangwang药物药动学参数测算紫外分光光度法测定甲硝唑血药浓度预热仪器：打开电源，使仪器预热20min；打开暗箱盖，切断光路，防止光电管疲劳。选定波长：345nm选择灵敏度档：选择合适的灵敏度，为使吸光度读数为0.2-0.7调节“0”点：黑色比色皿，硬调零（或比色皿暗箱盖是打开的，光路被切断，光电管不受光照）调节T=100％：去除比色皿，调节T=100％测定：对照、标准、待测等样品溶液置入光路，读取吸光度A（OD值）关机：实验完毕，切断电源，将比色皿取出洗净晾干Chuangwang药物药动学参数测算为了防止光电管疲劳。不测定时必须将比色皿暗箱盖打开，使光路切断，以延长光电管使用寿命。拿比色皿时，手指只能捏住比色皿的毛玻璃面，不要碰比色皿的透光面，以免沾污每次做完实验时，用蒸馏水清洗比色皿；如比色皿被有机物沾污，可用盐酸-乙醇混合洗涤液（1∶2）浸泡，再用水冲洗不能用碱溶液或氧化性强的洗涤液洗比色皿；也不能用毛刷清洗比色皿比色皿外壁的水用擦镜纸或细软的吸水纸吸干测定有色溶液时，要用有色溶液洗比色皿内壁几次测定系列溶液时，按由稀到浓的顺序测定，以减小误差分光光度计使用注意事项Chuangwang药物药动学参数测算根据朗伯-比尔定律,计算公式如下：样品管浓度＝[样品管光密度（OD）/标准管光密度（OD）]x标准管浓度标准管浓度=甲硝唑标准溶液浓度（0.05%）/10绘制药动学曲线：Excel软件，纵坐标取对数，横坐标t计算药动学方程：直线回归计算消除相方程剩余法计算分布相剩余浓度的线性方程计算药动学参数：AUCt1/2等计算血中药物浓度Chuangwang药物药动学参数测算试验结果的原始记录表编号性别不同时间(