药物制剂生产实训（高级） 课件 项目7 氯化钠注射液制备工艺

项目7

氯化钠注射液制备工艺任务7.1

工艺规程学习（氯化钠注射液生产）【项目描述】

小容量注射剂的生产工艺通常包括容器（安瓿）的清洗、干燥、灭菌，药液的配液、过滤、灌装、封口、灭菌、检漏、质量检查、印字包装储存。遵循《药品生产质量管理规范》（GMP）要求，规范生产岗位操作，确保药品质量。

本项目以氯化钠注射液的生产为例，基于普通岗位操作人员身份，按照生产岗位顺序，介绍实际岗位生产、关键制药设备使用、岗位清场操作要点，使学员掌握氯化钠注射液生产中人员净化、设备清洁、称量配制、过滤、灌装熔封、灭菌检漏、质量检查等岗位技能。【学习目标】

知识目标1.掌握小容量注射剂生产关键岗位操作与制药设备使用方法；2.掌握小容量注射剂单元操作安全技术、安全防护要求；3.熟悉小容量注射剂关键设备维护、管理要求；4.了解清场有效期验证程序与要求。【学习目标】

能力目标1.能进行B、C、D级洁净区更衣洗手操作；2.能进行注射剂生产原辅料、安瓿、工用具领料、退料、交接等操作；3.能进行注射剂生产关键设备生产前检查、生产操作与清洁；4.能进行注射剂生产前检查及准备、生产操作、岗位清场与批生产记录填写；5.能解决注射剂生产中的常见问题。【学习导图】【知识准备】7.1.1产品概述与工作任务1.小容量注射剂的概述小容量注射剂指装量小于50ml的注射剂，系指原料药物或与适宜的辅料制成的供注入体内的无菌制剂。剂量准确，药效迅速，作用可靠，临床应用非常广泛，对于急救处理、局部给药、不适合吞咽的患者和药物都适宜。但是，注射给药方式不方便，有疼痛感，属于高风险给药，质量要求远比其他剂型严格，制备工艺过程复杂，生产成本与价格较高。【知识准备】7.1.1产品概述与工作任务1.小容量注射剂的概述注射剂可分为溶液型注射剂、乳剂型注射剂、混悬型注射剂、注射用无菌粉末。溶液型注射液要求澄清透明。对于易溶于水且在水溶液中稳定的药物，则制成水溶液型注射剂，如氯化钠注射液。本书小容量注射剂选则以制备氯化钠注射液为例，规格为2ml:18mg，玻璃安瓿灌装。【知识准备】7.1.1产品概述与工作任务2.产品概述《中国药典》2020年版规定：氯化钠注射液为氯化钠的等渗灭菌水溶液，无色澄明，pH值为4.5~7.0，含氯化钠（NaC1)应为0.850%~0.950%(g/ml)。鉴别要显通则0301钠盐与氯化物鉴别（1）的反应。渗透压摩尔浓度应为260~320mOsmol/kg，细菌内毒素检查,每1ml中含内毒素的量应小于0.50EU。含量测定为精密量取本品10ml，加水40ml、2%糊精溶液5ml、2.5%砌砂溶液2ml与荧光黄指示液5~8滴，用硝酸银滴定液（0.1mol/L)滴定。每1ml

硝酸银滴定液（0.1mol/L)相当于5.844mg的NaCl。【知识准备】7.1.1产品概述与工作任务2.产品概述

注射剂的其他各项质量检查，应符合《中国药典》2020年版注射剂项下的各项规定，包括装量、可见异物、无菌检查等，各项目检查合格后，才是合格产品。

氯化钠注射液药典收载品种规格有多种，本任务为2ml:18mg，玻璃安瓿灌装。【知识准备】7.1.1产品概述与工作任务3.工作任务本任务为氯化钠注射液，规格为2ml:18mg，玻璃安瓿灌装的生产示例，以普通注射剂岗位操作人员身份，按照氯化钠注射液生产工艺流程，进行氯化钠注射液生产中人员净化、称量配制、药液过滤、灌装熔封、灭菌检漏、质量检查等岗位操作，制备质量合格的氯化钠注射液。全过程符合生产要求。【知识准备】7.1.1产品概述与工作任务4.生产指令

【知识准备】7.1.1产品概述与工作任务4.生产指令

【知识准备】7.1.2生产工艺流程小容量注射剂为无菌制剂，不仅要按照生产工艺流程进行生产，还要严格按照GMP进行生产管理，以保证注射剂的质量和用药安全。图7-1小容量注射剂一般生产工艺流程【知识准备】7.1.2生产工艺流程1.安瓿的处理（1)理瓶、洗瓶目前采用超声波与汽-水喷射相结合的方法对空安瓿进行清洗。超声波洗涤是使水在发生器作用下，称为清洗介质，通过液面震动，使浸没其中的安瓿内外表面的污垢受冲击脱落，将安瓿清洗干净。清洗洁净度高、速度快。加压汽水喷射洗涤由供水系统、压缩空气及其过滤系统、洗瓶机等三大部分组成。利用已经滤过的纯化水和已滤过的压缩空气由针头喷入安瓿瓶内交替喷射洗涤，其中最后一次应用经过微孔滤膜精滤的注射用水，冲洗顺序为：气-水-气-水-气。【知识准备】7.1.2生产工艺流程（2）干燥灭菌安瓿清洗干净后，还需通过干燥灭菌去除活的微生物，达到无菌要求。干燥灭菌可选用烘箱加热120～140℃干燥，若是无菌操作或低温灭菌的安瓿以180℃干热灭菌1.5h。或选用连续式的干热灭菌设备，即隧道式烘箱。隧道加热分预热段、中间段及降温段三段，其特点是整个输送隧道在密封系统内，有层流净化空气保护不被污染。目前洗、烘、灌、封联动一体设备选择的是隧道式烘箱，方便联动。安瓿在干燥灭菌过程中的灭菌按照D级要求。最终灭菌注射剂灭菌后的安瓿在C级洁净度下于密闭容器保存，非最终灭菌注射剂灭菌后的安瓿在B级洁净度下于密闭容器保存，安瓿存放时间不超过24h。【知识准备】7.1.2生产工艺流程2.配液（1）原材料的准备注射用规格原料，辅料尽可能满足注射用规格。（2）配制用具的选择与处理配制容器选择不锈钢配液罐，分为浓配罐和稀配罐。使用前，配制用具在要用硫酸清洁液或其他洗涤剂洗净，并用新鲜注射用水荡洗或灭菌后备用。（3）配制方法分为浓配法和稀配法两种。浓配法是将全部药物加入部分溶剂配成药物的浓溶液，过滤，然后稀释至所需浓度。可滤除溶解度小的杂质。稀配法是指将全部药物加入全部溶剂中，一次配成所需浓度，再过滤后灌装。稀配法对原料要求更高。【知识准备】3.过滤溶液型注射剂要求澄清透明，需经过滤过除去可见异物。注射剂过滤一般采用二级过滤，先粗滤，再精滤。粗滤常用钛滤器为滤器，精滤常用微孔滤膜（孔径0.22～0.45µm）为滤器。药液经含量、pH值检测合格后方可精滤。为确保过滤质量，药液灌装前再进行终端过滤，常用微孔滤膜（孔径0.22µm）为滤器。钛滤器耐高温，耐酸碱，耐高压，效率高，易再生。微孔滤膜过滤器效率高，吸附少，但耐酸耐碱能力差，所有先用钛滤器，后用微孔滤膜过滤器。7.1.2生产工艺流程【知识准备】4.灌封灌封包括药液的灌装和安瓿的熔封，属于注射剂生产中的关键操作，在A级洁净级别下进行。生产上主要采用拉丝灌封机，绞龙传送安瓿，药液由管道经定量灌注器，由针头灌入安瓿，灌注药液后立即进行熔封，在同一台机器上完成。安瓿熔封方法分为拉封和顶封两种，拉封封口严密，不易出现毛细孔，对药液的影响小。所以目前规定必须用拉封方式封口，即拉丝封口。注射剂灌装时按《中国药典》2020年版通则有关要求适当增加装量，以保证注射用量不少于标示装量，如2ml标示装量，增加装量，易流动液为0.15ml，黏稠液为0.25ml。7.1.2生产工艺流程【知识准备】5.灭菌与检漏（1）灭菌灌封结束后，注射剂要尽快进行灭菌检漏，以保证产品的无菌，应在4h内灭菌。目前主要采用湿热灭菌法。常用的灭菌条件为121℃、30min，按灭菌效果F0大于8进行验证。1～5ml安瓿采用流通蒸汽灭菌法的灭菌条件为100℃、30min。对热不稳定的药物可以适当缩短灭菌时间；以油为溶剂的注射剂，通常用干热灭菌。（2）检漏灭菌后的安瓿进一步进行漏气检查，采用抽真空色水法进行检漏，安瓿封口不严时，药液会变色，从而方便进行剔除。7.1.2生产工艺流程【知识准备】6.质量检查注射剂应符合《中国药典》2020年版注射剂项下的各项规定，包括装量、可见异物、无菌检查、细菌内毒素检查、渗透压等，经各项目检查合格后，才得到合格产品。7.1.2生产工艺流程【任务实施】7.1.3氯化钠注射液生产工艺流程学习1.氯化钠注射液

【制剂处方】氯化钠 1.8kg活性碳 0.4kg稀盐酸

适量注射用水

加至200L【含量规格】2ml:18mg【包装规格】10支/盒×100盒/箱【产量】每批10万支【任务实施】7.1.3氯化钠注射液生产工艺流程学习2.氯化钠注射液生产工艺流程以氯化钠注射液为例，采用洗、灌、封一体技术进行生产，工艺流程如图7-1-2。图7-1-2氯化钠注射液生产工艺流程图【知识总结】1.氯化钠注射液是电解质补充药，或用于溶解稀释其他药物，无色透明溶液型注射液，含氯化钠应为标示量的0.850%~0.950%(g/ml)。2.小容量注射剂装量小于50ml，有安瓿灌装、塑料瓶灌装、西林瓶灌装，国内以安瓿灌装为主，经洗、烘、灌、封一体设备制备。3.安瓿灌装的小容量注射剂生产过程主要包括：安瓿清洗，干燥灭菌，冷却备用，原辅料称量后，加部分溶剂配液，加活性碳吸附，过滤，加溶剂至足量，调整pH、渗透压，粗滤后，再精滤，最后经终端过滤，灌装洁净安瓿中，拉丝熔封，最终灭菌产品经灭菌检漏，灯检检查有无可见异物，合格后贴标签包装，质检入库。4.以氯化钠注射液为例，采用玻璃安瓿灌装，生产工艺流程包括洗瓶、干燥灭菌、配液、过滤、灌封、灭菌检漏、灯检、包装、其他质量检查和入库等主要操作过程。谢

谢任务7.2

关键控制点掌握（氯化钠注射液生产）【知识准备】7.2.1小容量注射剂生产过程关键控制点表7-2-1最终灭菌小容量注射剂各工序质量控制点工序质量控制点质量控制项目频次净化洁净区悬浮粒子数1次/月沉降菌/浮游菌1次/月温度、湿度定时/班制水纯化水电导率1次/2小时《中国药典》全项1次/周注射用水pH，氯化物，铵盐1次/2小时《中国药典》全项1次/周洗瓶隧道式灭菌器灭菌温度定时/班洗净后安瓿清洁度定时/班灭菌后安瓿干燥程度、可见异物、无菌检查定时/班配液配料称量品种、数量、异物每批药液澄明度、色泽、pH、主药含量等每批灌封灌装量装量差异随时/班封口质量外观目检随时/班灭菌检漏灭菌检漏柜灭菌温度、灭菌时间、灭菌压力每锅灯检半成品外观、可见异物等定时/班贴标签瓶子外观紧密度、清晰度随时/班