药物制剂生产（高级）课件 17-2 小容量注射剂生产

项目17注射剂生产项目17注射剂生产——小容量注射剂生产任务描述

注射剂是临床应用最为广泛、最重要的剂型之一，由于作用部位特殊，使用时必须保证处于无菌状态，因此生产和储存时，对设备、人员、环境有特殊要求。

本任务主要是学习注射剂的定义、特点、分类、处方组成和制备方法等，按照小容量注射剂的生产工艺流程，完成注射液制备。知识准备17.1.1基础知识17.1.2工艺流程17.1.1基础知识--定义、特点

注射剂系指原料药物或与适宜的辅料制成的供注人体内的无菌制剂。注射剂的给药部位有皮内、皮下、肌内、穴位、静脉与脊椎腔等，注射剂在临床治疗中占有重要的地位，尤其在抢救用药方面不可或缺。

注射剂有以下特点：

优点：①药效迅速、剂量准确、作用可靠；②适用于不宜口服的药物；③适合于不能口服给药的患者；④具有局部定位给药作用；⑤产生长效作用。

不足：①依从性较差、用药不便，使用不当易造成交叉污染；②生产成本高、制造过程复杂，对生产环境及设备要求高；③质量要求严格。17.1.1基础知识--注射剂的分类：

可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液等。1.注射液系指原料药物或与适宜的辅料制成的供注人体内的无菌液体制剂，包括溶液型、乳状液型或混悬型等注射液。

2.注射用无菌粉末亦称粉针剂，一般采用无菌分装或冷冻干燥法制得。

3.注射用浓溶液系指原料药物与适宜的辅料制成的供临用前稀释后注射的无菌浓溶液，稀释后应符合注射剂的要求。17.1.1基础知识--注射剂的附加剂：

注射剂附加剂种类不同，作用也不同：①调节注射液的渗透压；②调节溶液pH；③增加药物的溶解度；④提高药物的稳定性；⑤抑菌；⑥减轻疼痛或对组织的刺激性等。

注射剂常用的附加剂种类有：pH调节剂、渗透压调节剂、增溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。17.1.1基础知识--注射剂的溶剂：

注射剂的处方由原料药、溶剂与附加剂组成。

注射剂的溶剂主要是作为药物的溶剂或分散介质，一般分为水性溶剂和非水性溶剂。类型品种用途质量要求水性溶剂注射用水最常用，配制注射剂时必须用注射用水，灭菌注射用水主要用作注射用无菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。注射用水必须无热原。《中国药典》规定，注射用水每毫升中的细菌内毒素含量应小于0.25EU；微生物限量要求每100ml中，细菌、真菌和酵母菌总数不得超过10个。0.9%氯化钠溶液或其他适宜的水溶液

可与某些药物配合使用非水性溶剂注射用油，常用的有大豆油、麻油、茶油等植物油经精制后使用。对于难溶性药物可采用注射用油为溶剂，通过肌内注射给药，实现药物缓慢吸收，从而产生长效作用。《中国药典》2020年版规定注射用大豆油应无异臭，为淡黄色澄明液体，相对密度为0.916-0.922，碘值为126-140，皂化值为188-195，酸值应不大于0.1。其他非水性溶剂，乙醇、丙二醇、聚乙二醇、二甲基乙酰胺、甘油、苯甲醇、油酸乙酯、苯甲酸苄酯等应慎重使用17.1.1基础知识--热原：

热原：系指能引起恒温动物体温异常升高的物质，它是微生物的一种内毒素。是由磷脂、脂多糖和蛋白质组成的复合物。热原注人体后能产生热原反应：发冷、寒战、体温升高、恶心、呕吐，严重者出现昏迷、虚脱，甚至危及生命。

1.热原的性质

（1）耐热性：一般的热压灭菌法不易破坏热原。

（2）过滤性：可通过一般的过滤器，微孔滤膜也难截留。

（3）吸附性：多孔性活性炭可吸附部分热原。

（4）水溶性：能溶于水。

（5）不挥发性：可随水蒸气的雾滴进人蒸馏水中。

（6）其他：强酸、强碱、强氧化剂可破坏热原，超声波能使之失活。 （LPS）致热活性中心蛋白质

脂多糖磷脂17.1.1基础知识--热原：2.热原的主要污染途径 （1）生产过程

从溶剂，原辅料，容器、用具、管道与设备等带入，制备过程中污染。（2）使用过程

临床输液器具污染，配药过程中污染可带入热原3.热原的去除方法 （1）高温法：容器与用具，250℃加热30分钟以上，可破坏热原。（2）酸碱法：重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠溶液，可将热原破坏。（3）吸附法：可以吸附部分热原且兼具助滤和脱色作用（4）蒸馏法：多效蒸馏水器内将纯化水进行蒸馏，热原可除去。 （5）凝胶过滤法：常用于制备无热原去离子水。（6）反渗透法：用三醋酸纤维膜除去热原。（7）超滤法：一般用3.0～15.0nm孔径的超滤膜除去部分热原 （（8）其他：离子交换法、微波法、两次以上湿热灭菌法等也可破坏热原 17.1.1基础知识--注射剂的容器：

1.注射剂容器种类

目前常用的有：玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶（袋）、预装式注射器等。

按质地不同分为：玻璃容器和塑料容器，小容量注射剂的容器主要以玻璃为主，也有塑料容器，大容量注射液的容器由玻璃、聚乙烯、聚氯乙烯和聚丙烯等材料制备。

按分装剂量的不同分为：①单剂量装容器，多为安瓿；②多剂量装容器，西林瓶，；③大剂量装容器，常见的为输液瓶和输液袋等。 17.1.1基础知识--注射剂的容器：2.玻璃安瓿目前多采用曲颈易折安瓿和粉末安瓿。曲颈易折安瓿主要用于小容量注射液的分装，粉末安瓿主要供分装注射用药物粉末或结晶性药物之用。制备安瓿的玻璃应符合以下要求：①无色透明；②具有低膨胀系数和优良耐热性能；③有足够物理强度；④具有高度化学稳定性；⑤熔点较低,易于熔封；⑥不得有气泡、麻点及砂粒。

玻璃种类成分及性质用途中性玻璃低硼硅酸盐玻璃，化学稳定性较好作为近中性或弱酸性注射剂的容器，如各种输液、葡萄糖注射液、注射用水等含钡玻璃中性玻璃中添加适量氧化钡，耐碱性能好作为碱性较强的注射剂如磺胺嘧啶钠注射液(pH10-10.5)的容器含锆玻璃含少量氧化锆的中性玻璃，有更高化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀可盛装如乳酸钠、碘化钠、磺胺嘧啶钠、酒石酸锑钾等注射液制造安瓿的玻璃种类17.1.1基础知识--注射剂的容器：3.卡式瓶俗称笔式注射器用硼硅玻璃套筒，可盛装注射液、冻干粉末和无菌粉末。与安瓿包装相比，注射更安全、便捷。4.预填充注射器（PFS）具有贮存和注射药物的功能，分为带注射针和不带注射针两类。5.塑料安瓿按材质不同，主要有聚丙烯（PP）和聚乙烯（PE）安瓿，PP安瓿常用于可耐受终端灭菌的注射剂；PE安瓿常用于无菌工艺生产的注射剂。

卡式瓶预填充注射器塑料安瓿17.1.1基础知识--质量要求注射剂应符合《中国药典》2020年版四部通则注射剂项下的质量要求。包括：无菌、无热原，可见异物与不溶性微粒、pH、装量、渗透压（大容量注射剂）和药物含量等应符合要求，在贮存期内应稳定有效。注射液的pH应接近体液，一般控制在4~9范围内；凡大量静脉注射或滴注的输液，应调节其渗透压与血浆渗透压相等或接近。有些品种尚需进行有关物质检查、降压物质检查、异常毒性检査、刺激性和过敏试验等。

17.1.2工艺流程

注射剂的生产车间为无菌制剂的生产场所，因此对车间的设计、布局、人流物流以及生产环境的洁净度控制等均有十分严格的要求。根据注射剂的各工艺过程对生产环境的不同要求，其生产区域划分为控制区、洁净区、一般生产区等。

小容量注射剂（最终灭菌产品）一般是由原料药和适宜辅料经配制、过滤、灌封、灭菌等工艺步骤制备而成。17.1.2工艺流程

小容量注射剂（最终灭菌产品）的制备工艺流程图任务实施17.1.3洗瓶17.1.4干燥、灭菌17.1.5配液17.1.6过滤17.1.7灌封17.1.8灭菌检漏17.1.9质量检查17.1.10印字（或贴签）与包装17.1.3洗瓶

目前国内使用较多的安瓿洗涤方法主要有加压喷射气水洗涤法、超声波洗涤法、甩水洗涤法。

洗涤方法操作过程特点加压喷射气水洗涤法利用已加压、滤净的纯化水与已滤净的压缩空气通过针头交替喷入安瓿内进行清洗，冲洗顺序为气―水一气—水—气，一般反复4~8次，最后一次洗涤用水应采用通过微孔滤膜精滤的注射用水。洗涤质量高，适合于大容量安瓿和曲颈安瓿的洗涤，常用设备为气水喷射式安瓿洗瓶机组。超声波洗涤法将安瓿浸没在超声波清洗槽中,利用水与玻璃接触面的空化作用而洗除表面的污渍。目前多采用加压喷射气水洗涤与超声波洗涤相结合的方法，清洗洁净度高、速度快。常用设备为超声波安瓿洗瓶机组。甩水洗涤法将安瓿放在灌水机传送带上，送至灌水机被上部淋下的经过滤的去离子水或蒸馏水（必要时用稀酸溶液）灌满,再送入灭菌柜中加热蒸煮处理。经蒸煮后的安瓿可趁热用甩水机将安瓿内的水甩干,然后再置于灌水机上灌水,再用甩水机将水甩出，如此反复3次。一般适用于5ml以下的安瓿。超声波安瓿洗瓶机组17.1.4

干燥、灭菌

安瓿洗涤后，一般置于120-140℃的烘箱干燥，盛装无菌操作或低温灭菌产品的安瓿在180℃干热灭菌1.5小时。

大生产时多釆用隧道式烘箱，主要由红外线发射装置与安瓿传送装置组成，温度为200℃左右，安瓿的干燥时间20分钟左右，有利于安瓿的烘干、灭菌连续化。近年来，安瓿干燥广泛采用远红外线隧道式自动干燥灭菌机，温度可达250~350℃，具有效率高、质量好、干燥速率快和节约能源的特点。

灭菌好的空安瓶存放柜应有净化空气保护，存放时间不应超过24小时。

隧道式自动干燥灭菌机17.1.5配液1.投料注射剂的原辅料需用注射用规格，投料量可按下式计算：

原料（附加剂）用量=实际配液量×成品含量％

实际配液量=实际灌注量+实际灌注时损耗量2.配制用具选择与处理常用设备为夹层不锈钢配液锅。

用前应彻底清洗：一般可用清洁剂刷洗，常水冲洗，最后注射用水冲洗。3.配制方法注射液的配制有浓配法和稀配法两种。

浓配法：全部原辅料+部分溶剂

浓溶液

稀释至所需的浓度，适用于质量较差的原料药，此法的优点是可滤除溶解度小的一些杂质。

稀配法：全部原辅料+全部溶剂

一次配成所需浓度，一般用于质量优良的原料药。

夹层不锈钢配液锅17.1.6

过滤

配制完成的药液需要过滤以去除不溶性的微粒，保持注射液的澄明度。在注射剂的生产中，一般采用二级过滤，即先将药液用常规的滤器进行预滤后，再使用微孔滤膜过滤。

大生产时，常采用板框式压滤器、微孔滤膜滤器、钛滤器等设备进行操作。

微孔滤膜滤器板框式压滤器17.1.7灌封

注射液过滤后，经检査合格应立即灌封，灌封包括灌装和封口两个步骤。灌封是注射剂制备的关键步骤，对环境要求严格，一般最终灭菌工艺产品的生产操作为C级背景下的局部A级，非最终灭菌产品的无菌生产操作为B级背景下的A级。

药液灌注要求：①剂量准确，灌装时可按要求适当增加药液量；②药液不沾瓶口；③通惰性气体，遇空气易变质药物可通惰性气体（二氧化碳、氮气）除尽安瓿内空气后立即熔封或严封，一般通气两次：空安瓿一次，灌装后再充一次。

多剂量包装注射剂的每一容器的装量一般不得超过10次注射量，增加的装量应能保证每次注射用量。安瓿封口的方法有：顶封和拉封（使用较多）安瓿洗烘灌封联动机17.1.8灭菌检漏

1.灭菌注射液在灌封后须尽快地进行灭菌，注射剂从配制到灭菌一般不应超过12小时。

对热不稳定产品流通蒸汽灭菌

1～5ml：100℃，30分钟，10～20ml：100℃，45分钟

对热稳定产品热压灭菌121℃15分钟或115℃以上30分钟灭菌

F0>8进行验证

2.检漏灭菌后应立即进行容器的漏气检査。灭菌检漏两用灭菌器17.1.9质量检查1.装量注射液及注射用浓溶液按照《中国药典》2020版注射剂通则（0102）装量方法检查，应符合规定。2.可见异物除另有规定外，照可见异物检查法（通则0904）检查，应符合规定。

大小：粒径或长度通常大于50nm

要求：在出厂前应逐一检查并剔除不合格产品，临用前也应在自然光下目视检査，如有可见异物不得使用。检査方法有：灯检法和光散射法，一般常用灯检法。伞棚式安瓿检查灯17.1.9质量检查3.不溶性微粒

在可见异物检査符合规定后，用以检查静脉注射、静脉滴注、鞘内注射、椎管内注射的溶液型注射液、注射用无菌粉末及注射用浓溶液中不溶性微粒的大小及数量。检査法：照不溶性微粒检査法（《中国药典》2020年版四部通则0903）检查，应符合规定，包括光阻法和显微计数法。4.无菌

注射液应不含任何活的微生物。注射液灭菌完成或无菌分装后，每批应抽样进行无菌检査，具体方法照无菌检查法（通则1101）检查，应符合规定。

检査法：包括薄膜过滤法和直接接种法，只要供试品性质允许，应釆用薄膜过滤法。17.1.9质量检查5.细菌内毒素或热原

除另有规定外，静脉用注射剂按各品种项下的规定，照细菌内毒素检查法（通则1143）或热原检查法（通则1142）检查，应符合规定。

（1）热原检查法：药典法定方法，供试品静脉注入家兔体内，观察家兔体温升高的情况以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。

（2）细菌内毒素检查法：利用鲎的变形细胞溶解物与内毒素发生的胶凝反应进行检测，主要用于量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定。包括：凝胶法和光度测定法。6.pH

注射液一般允许pH范围在4.0〜9.07.渗透压摩尔浓度除另有规定外，静脉输液及推管注射用注射液，照渗透压摩尔浓度测定法（通用0632）检查，应符合规定。8.其他17.1.10印字（或贴签）与包装

印字或贴签在注射剂瓶的侧面印上注射剂的名称、规格、批号、厂名等；在标签上印刷注射剂的名称、规格、厂名、批准文号,打印生产批号、生产日期、有效期等。

包装安瓿的包装可釆用纸盒内包装，常用设备为印包联动机，生产中开盒、印字、装盒、盖盒、贴签及包扎等联成一体，提高安瓿的印包效率。安瓿塑料包装是近年发展起来的一种新型包装形式,主要有热塑包装和发泡包装，使包装质量进一步提高。实例分析：维生素c注射液【处方】维生素C104g，依地酸二钠0.05g，碳酸氢钠49g，亚硫酸氢钠2g，注射用水加至1000ml。【制法】①在配制容器中加处方量80%的注射用水，通二氧化碳