药物制剂生产（高级）课件 13-23 乳剂制备

项目13

液体制剂生产——任务13.4

乳剂制备【任务描述】乳剂是将两种不相溶的物质，油相和水相，在乳化剂的作用下制成的不分离的半固体基质。由于乳剂的分散度较大，使药物的吸收速度加快，又无刺激性，所以乳剂在皮肤科临床应用上具有越来越大的优势，并成为日常生活护肤品的重要剂型。本任务主要学习乳剂的定义、特点、乳化剂和稳定性以及制备工艺流程，完成乳剂的制备。【知识准备】乳剂系指互不相溶的两种液体混合，其中一相液体以液滴状态分散于另一相液体中形成的非均匀相液体分散体系。13.4.1基础知识【知识准备】13.4.1基础知识分散相、内相、非连续相分散介质、外相、连续相乳化剂水相waterphase（W）—水或水溶液油相oilphase（O）—与水不相混溶的有机液体乳化剂emulsifier—防止油水分层的稳定剂为增加乳剂的稳定性，还可以加入辅助乳化剂、防腐剂、抗氧剂乳剂的组成【知识准备】13.4.1基础知识乳剂具有如下特点：①乳剂中液滴的分散度很大，药物吸收和药效的发挥很快，生物利用度高；②油性药物制成乳剂能保证剂量准确，而且使用方便；水包油型乳剂可掩盖药物的不良臭味，并可加入矫味剂；③外用乳剂能改善对皮肤、黏膜的渗透性，减少刺激性；④静脉注射乳剂注射后分布较快、药效高、有靶向性；⑤静脉营养乳剂，是高能营养输液的重要组成部分。【知识准备】13.4.1基础知识油水水/油W/O水油油/水O/W“/”读作包，从后往前读：水包油型单乳复乳水/油/水油/水/油W/O/WO/W/O在单乳基础上进一步乳化制备形成乳剂分类【知识准备】13.4.1基础知识种类常见乳化剂特点表面活性剂类乳化剂阴离子型硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸化蓖麻油等乳化剂分子中有较强的亲水基和亲油基，乳化能力强，性质比较稳定，容易在乳滴周围形成单分子乳化膜。这类乳化剂混合使用效果更高非离子型单甘油脂肪酸酯、三甘油脂肪酸酯、聚甘油硬酯酸酯、蔗糖单月桂酸酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、卖泽、苄泽、泊洛沙姆等天然乳化剂阿拉伯胶：适用于制备植物油、挥发油的乳剂，可供内服用。乳化能力较弱，常与西黄蓍胶、琼脂等混合使用。亲水性较强，能形成O/W型乳剂，多数有较大的黏度，能增加乳剂的稳定性。使用这类乳化剂需加入防腐剂西黄蓍胶：水溶液具有较高的黏度，西黄蓍胶乳化能力较差，一般与阿拉伯胶合并使用。明胶：使用时须加防腐剂。常与阿拉伯胶合并使用。杏树胶：乳化能力和黏度均超过阿拉伯胶。可作为阿拉伯胶的代用品。卵磷脂：为强乳化剂，可供内服和静脉注射用，应加防腐剂。固体微粒乳化剂O/W型乳化剂：氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、皂土一些溶解度小、颗粒细微的固体粉末，乳化时可被吸附于油水界面，形成乳剂W/O型乳化剂：氢氧化钙、氢氧化锌辅助乳化剂增加水相黏度的辅助乳化剂：甲基纤维素，羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶、果胶、皂土与乳化剂合并使用能增加乳剂稳定性的乳化剂。辅助乳化剂的乳化能力一般很弱或无乳化能力，但能提高乳剂的黏度，并能增强乳化膜的强度，防止乳滴合并增加油相黏度的辅助乳化剂：鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇常用乳化剂【知识准备】13.4.1基础知识类型现象原因特点解决办法分层乳剂放置后出现分散相粒子上浮或下沉的现象，又称乳析分散相和分散介质之间的密度差乳滴上浮或下沉的速度符合Stokes公式。乳滴的粒子愈小，上浮或下沉的速度就愈慢。乳剂分层也与分散相的相容积有关，通常分层速度与相容积成反比，相容积低于25％乳剂很快分层，达50％时就能明显减小分层速度。分层的乳剂经振摇后仍能恢复成均匀的乳剂。O/W型乳剂一般出现分散相粒子上浮减小分散相和分散介质之间的密度差，增加分散介质的黏度，都可以减小乳剂分层的速度。控制分散相合适的相容积絮凝乳剂中分散相的乳滴发生可逆的聚集现象乳滴的电荷减少，使ζ电位降低，乳滴产生聚集而絮凝絮凝状态仍保持乳滴及其乳化膜的完整性，可逆现象。乳剂中的电解质和离子型乳化剂的存在是产生絮凝的主要原因，同时絮凝与乳剂的黏度、相容积比以及流变性有密切关系。由于乳剂的絮凝作用，限制了乳滴的移动并产生网状结构，可使乳剂处于高黏度状态，有利于乳剂稳定。絮凝与乳滴的合并是不同的，但絮凝状态进一步变化也会引起乳滴的合并根据情况，可加入反絮凝剂，升高ζ电位乳剂不稳定现象【知识准备】13.4.1基础知识类型现象原因特点解决办法转相由于某些条件的变化而改变乳剂类型。由O/W型转变为W/O型或由W/O型转变为O/W型由于乳化剂的性质改变而引起的。如油酸钠是O/W型乳化剂，遇氯化钙后生成油酸钙，变为W/O型乳化剂，乳剂则由O/W型变为W/O型。向乳剂中加入相反型类的乳化剂也可使乳剂转相，特别是两种乳化剂的量接近相等时，更容易转相转相时两种乳化剂的量比称为转相临界点。在转相临界点上乳剂不属于任何类型，处于不稳定状态，可随时向某种类型乳剂转变防止乳化剂被污染合并与破裂乳剂中的乳滴周围有乳化膜存在，但乳化膜破裂导致乳滴变大，称为合并。合并进一步发展使乳剂分为油、水两相称为破裂乳剂的稳定性与乳滴的大小有密切关系，乳滴愈小乳剂就愈稳定，乳剂中乳滴大小是不均一的，小乳滴通常填充于大乳滴之间，使乳滴的聚集性增加，容易引起乳滴的合并不可逆制备乳剂时尽可能地保持乳滴均一性。增加分散介质的黏度，可降低乳滴合并速度。单一或混合使用的乳化剂形成的乳化膜愈牢固，就愈能防止乳滴的合并和破裂酸败油相或乳化剂等发生变化而引起变质的现象外界因素及微生物的影响不可逆加入抗氧剂和防腐剂，防止氧化或酸败。改进包装乳剂不稳定现象【知识准备】13.4.2工艺流程【知识准备】13.4.2工艺流程制备方法制备工艺应用干胶法又称油中乳化制法，其流程为：油+乳化剂→研匀→加水→成初乳→加水至全量。本法的特点是先制备初乳，然后稀释至全量。在初乳中油、水、胶的比例是：植物油为4：2：1，挥发油为2：2：1，液体石蜡为3：2：1适用于阿拉伯胶或阿拉伯胶与西黄蓍胶的混合胶湿胶法又称水中乳化剂法。其流程为：水+乳化剂→研匀→加油→成初乳→加水至全量。本法也需要制备初乳，初乳中油、水、胶的比例与干胶法相同适用于阿拉伯胶或阿拉伯胶与西黄蓍胶的混合胶新生皂法将油水两相混合时，两相界面上生成的新生皂类产生乳化的方法。植物油中含有硬脂酸、油酸等有机酸，加入氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺等，在高温下（70℃以上）生成的新生皂为乳化剂，经搅拌即形成乳剂生成的一价皂则为O/W型乳化剂，生成的二价皂则为W／O型乳化剂。本法适用于乳膏剂的制备两相交替加入法向乳化剂中每次少量交替地加入水或油，边加边搅拌，即可形成乳剂天然胶类、固体微粒乳化剂等可用本法制备乳剂。当乳化剂用量较多时，本法是一个很好的方法机械法将油相、水相、乳化剂混合后用乳化机械制备乳剂的方法。机械法制备乳剂时可不用考虑混合顺序，借助于机械提供的强大能量，很容易制成乳剂大生产常用此法【任务实施】13.4.3配料核对原辅料的品名、规格、批号、有效期，确认无误后，按规定的方法和生产指令的投料顺序和投料量进行称量，记录并签名。将计量器具空载，调至水平并调零。将所需物料用计量器具进行称量（物料净重=总重-皮重），称量必须有人独立复核。复核人对上述过程进行监督、复核，必须独立地确认所称物料的品名、数量与批生产指令一致无误，复核无误后在复核人项下签名。【任务实施】13.4.5乳化均质将称量好的油相原辅料置于配液锅内，用高速捣碎机混合均匀，加热至80℃，使成均匀澄清溶液。另取处方量注射用水加入水相原辅料，置另一配液锅内，加热至80℃。然后将油相和水相同时加入真空乳化均质机中，按SOP开启均质装置，均质30 min以上后停止均质，持续搅拌至冷凝即得。【任务实施】13.4.3分剂量与包装按灌封SOP将制得的乳剂用液体灌封机灌装，灌装后经检验合格，按照包装SOP进行贴签与包装。【知识总结】1.乳剂系指互不相溶的两种液体混合，其中一相液体以液滴状态分散于另一相液体中