药物制剂生产（高级）课件 4-2 制剂基础知识学习

任务4.1制剂基础知识1．掌握剂型、制剂、辅料、溶解度、增溶剂等基本概念；常见剂型和药用辅料种类。2．熟悉制剂包材的种类、药物制剂稳定性的试验方法。【学习目标】【知识图谱】4.1.1药物剂型与制剂（一）剂型和制剂的概念药物在临床应用之前必须制成与一定给药途径相对应的形式，此种形式称之为药物剂型（dosageforms），简称剂型。剂型是患者应用并获得有效剂量的药物实体，也是药物临床使用的最终形式。临床常用的剂型主要包括片剂、注射剂、胶囊剂、粉针剂、颗粒剂、合剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂等。药物制剂（preparations）简称制剂，是指剂型确定后的具体药物品种，例如维生素C注射液、阿司匹林肠溶片、布地奈德鼻喷雾剂、阿莫西林胶囊、注射用头孢曲松钠等。改变药物作用速度可减小或消除原药的毒副作用或不良反应有助于提髙药物稳定性增加患者顺应性某些新剂型可产生靶向作用有助于提髙药物稳定性可改变药物的理化性质或作用效果剂型对药物疗效产生的影响4.1.1药物剂型与制剂（二）剂型种类

《中国药典》2020年版共收载38种剂型，包括片剂、注射剂、胶囊剂、颗粒剂、眼用制剂、鼻用制剂、栓剂、丸剂、膏剂（软膏剂、乳膏剂）、糊剂、吸入制剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶剂、散剂、糖浆剂、搽剂、涂剂、涂膜剂、酊剂、贴剂、贴膏剂、口服液（溶液剂、混悬剂、乳剂）、植入剂、膜剂、耳用制剂、洗剂、冲洗剂、灌肠剂、合剂、锭剂、煎膏剂（膏滋）、胶剂、酒剂、膏药、露剂、茶剂、流浸膏剂与浸膏剂。4.1.2药物溶解度（一）溶解度概念与剂型密切相关的理化性质之一就是药物的溶解度。溶解度（solubility）系指在一定温度（气体在一定温度和压力下）下，在一定量的溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。溶解度常用一定温度下l00g溶剂中（或l00g溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示，即质量分数（小数或百分数表示）或质量浓度（单位g/ml）。（二）溶解度表示方法溶解度的测定方法：称取研成细粉的供试品或量取液体供试品，置于（25±2）℃一定量溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟的溶解情况，如看不到溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。（三）影响溶解度的因素影响药物溶解度的主要因素是药物本身的分子结构及溶剂的种类，也就是溶质和溶剂的极性。判断一个药物在某种溶剂中的溶解性，可依据相似相溶的原理，若药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间的作用力，则溶解度小，反之则溶解度大。水是极性最强的溶剂，可溶解离子型或其他极性大的药物。醇类（如甲醇、乙醇、丙二醇、甘油等）可调节溶剂极性，满足不同物质溶解性需求。醚类（如乙醚、石油醚等）是极性很小的溶剂，可溶解极性小的脂溶性物质。同一化学结构的药物，晶型不同则溶解度也有差异，通常无定形结构溶解度较结晶型大温度对溶解度的影响取决于溶解过程是吸热还是放热过程：吸热过程，溶解度随温度升高而升髙；放热过程，溶解度随温度升高而降低有机弱酸、弱碱及其盐类药物，在水中的溶解度受溶液pH影响较大，可根据药物pKa和特性溶解度计算某一pH下的表观溶解度增溶剂、助溶剂等第三种物质对药物溶解度也能产生较大影响01（四）增加药物溶解度的方法加入表面活性剂的方法来增加药物溶解度。这种起增溶作用的表面活性剂称为增溶剂（solubilizer）。表面活性剂的增溶作用是由于表面活性剂可以形成胶束，胶束内部是由亲油基团排列而成的一个极小的非极性疏水空间，外部是由亲水基团形成的极性区。表面活性剂在水溶液中达到临界胶团浓度（criticalmicelleconcentration,CMC）后，一些水不溶性或微溶性药物在胶束溶液中的溶解度可显著增加并形成透明胶束。02（四）增加药物溶解度的方法在溶剂中加入第三种物质与难溶性药物形成可溶性的分子间络合物、复盐、缔合物等增加难溶性药物的溶解度，这种增加药物溶解度的作用称为助溶。加入的第三种物质称为助溶剂（hydrotropicagent）。助溶剂多为低分子化合物（非表面活性剂），与药物形成络合物后可数倍甚至数十倍增加药物的溶解度。03（四）增加药物溶解度的方法为了提高难溶性药物的溶解度，常常使用两种或多种混合溶剂。当混合溶剂中各溶剂达到一定比例时，药物溶解度出现最大值，这种现象称潜溶，使用的混合溶剂称为潜溶剂。可与水形成潜溶剂的有乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等极性溶剂，实际生产制备中要结合使用目的来选择。04（四）增加药物溶解度的方法将有机弱酸、弱碱等难溶性药物制成可溶性盐类是增加溶解度的常用方法之一。对于弱酸性药物常用碱或者有机胺，与其作用生成溶解度较大的盐（钠盐、钾盐、钙盐等）。对于弱碱性药物常用无机酸（盐酸、硫酸、磷酸等）或者有机酸（水杨酸、酒石酸、马来酸等），与其作用生成盐。在酸或碱的选择上要从成盐后的溶解度、pH、刺激性和成盐后的稳定性等多方面综合考虑。05（四）增加药物溶解度的方法难溶性药物分子中引入亲水基团也可增加其在水中的溶解度。如维生素K3不溶于水，分子中引入磺酸钠基团，形成维生素K3亚硫酸氢钠，可制成水溶液注射剂。4.1.3药用辅料（一）辅料概念和应用药用辅料（excipients）系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分或前体以外，在安全性方面已进行合理的评估，一般包含在药物制剂中的物质。在作为非活性物质时，药用辅料除了赋形、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、调节释放等重要功能，是可能会影响到制剂的质量、安全性和有效性的重要成分。因此，应关注药用辅料本身的安全性以及药物-辅料相互作用及其安全性。（二）辅料类型药用辅料可从来源、用途、剂型、给药途径进行分类。按来源可分为天然物、半合成物和全合成物。按用途分类是依据制剂类型而分。按给药途径可分为口服、注射、黏膜、经皮或局部给药、经鼻或吸入给药和眼部给药等。辅料按用途可分为溶剂、拋射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂（如蛋白稳定剂）、助流剂、抗结块剂、矫味剂、抑菌剂、助悬剂、包衣剂、成膜剂、芳香剂、增黏剂、抗黏着剂、抗氧剂、抗氧增效剂、螯合剂、皮肤渗透促进剂、空气置换剂、pH调节剂、吸附剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保护剂（如冻干保护剂）、保湿剂、柔软剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、冷凝剂、络合剂、释放调节剂、压敏胶黏剂、硬化剂、空心胶囊、基质（如栓剂基质和软膏基质）、载体材料（如干粉吸入载体）等。（三）辅料使用规定1.生产药品所用的辅料必须符合药用要求。2.药用辅料应化学性质稳定，不易受温湿度、pH、光线、保存时间等影响。3.应保证辅料能满足制剂安全性和有效性要求，并加强药用辅料适用性研究。4.在制定药用辅料标准时既要考虑辅料自身的安全性，也要考虑影响制剂生产、质量、安全性和有效性的性质。（一）药包材的概念和应用药物制剂包装材料（药包材），即直接与药品接触的包装材料和容器，系指药品生产企业生产的药品和医疗机构配制的制剂所使用的直接与药品接触的包装材料和容器。作为药品的一部分，药包材本身的质量、安全性、使用性能以及药包材与药物之间的相容性对药品质量有着十分重要的影响。4.1.4药物制剂包装材料（二）药包材的种类药包材可按材质、形制和用途进行分类。按材质可分为塑料类、金属类、玻璃类、陶瓷类、橡胶类和其他类等，也可以由两种或两种以上的材料复合或组合而成。按用途和形制分类可分为输液瓶（袋、膜及配件）、安瓿、药用（注射剂、口服或者外用剂型）瓶（管、盖）、药用胶塞、药用预灌封注射器、药用滴眼（鼻、耳）剂瓶、药用硬片（膜）、药用铝箔、药用软膏管（盒）、药用喷（气）雾剂泵（阀门、罐、筒）、药用干燥剂等。（三）药包材使用规定1.药包材的原料应经过物理、化学性能和生物安全评估，应具有一定的机械强度、化学性质稳定、对人体无生物学意义上的毒害。2.药品应使用有质量保证的药包材，药包材在所包装药物的有效期内应保证质量稳定，多剂量包装的药包材应保证药品在使用期间质量稳定。3.药包材与药物的相容性研究是选择药包材的基础，药物制剂在选择药包材时必须进行药包材与药物的相容性研究。（一）药物制剂稳定性概念药物制剂稳定性系指原料药及制剂保证其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力，是以考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化规律为研究目的。4.1.5药物制剂稳定性（二）稳定性研究的试验方法我国《药品注册管理办法》规定，新药申报必须提供药物稳定性试验资料。稳定性试验的目的是考察原料药物或制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品有效期。影响因素试验加速试验长期试验考察制剂处方的合理性与生产工艺及包装条件。影响因素试验此项试验是在加速条件下进行，其目的是通过加速药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮存提供必要的资料。供试品在40±2℃、相对湿度75%±5%条件下放置6个月，在至少包括初始和末次等的3个时间点（如0、3、6月）取样，按稳定性考察项目检测。如在25±2℃、相对湿度60%±5%条件下进行长期试验，当加速试验6个月中任何时间点的质量发生显著变化，则应进行中间条件试验。加速试验在接近药品实际贮存条件下进行，其目的是为制订药品有效期提供依据。测试条件为25±2℃、相对湿度60%±5%下放置12个月，或30±2℃、相对湿度65%±5%下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，按稳定性重点考察项目进行检测。12个月后，仍需继续考察的，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测。将结果与0个月比较以确定药品的有效期。由于实测数据的分散性，一般按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。长期试验4.1.6剂型案例分析控释片缓释片普通片硝苯地平不同剂型