慢性丙型肝炎的治疗及药物不良反应的处理

慢性丙型肝炎的治疗及

药物不良反应的处理HCV感染自然史稳定85%to90%HCC,

肝功能衰竭25%(2%to4%)缓慢进展75%缓解15%to40%急性HCV肝硬化10%to15%慢性HCV60%to85%NIHManagementofHepatitisCConsensusConferenceStatement.June10-12,2002.Availableat:/2002/2002HepatitisC2002116html.AccessedApril10,2007.我国《十·五》科技攻关的资料表明，感染10年和20年以上的肝硬化发生率分别达到9.20%和15.29%

HCV感染自然史感染时不同年龄的患者感染20年后肝硬化的发生率感染时年龄<20岁21-30岁31-40岁41-50岁>50岁感染20年后肝硬化发生率2％6％10％37％63％魏来，北京大学学报.医学版,2002,34(5)574-578丙肝位列全世界前10位传染病死亡原因2000年全世界前10位传染病死亡例数丙型肝炎相关肝病死亡预测模型2005年2015年2025年2X3XManagementofhepatitisC:2002.NationalInstituteofHealthCinsensusDevelopmentConferenceStatement.Hepatology2002,38(Suppl1):S3-S20在全球，丙肝是死亡率第十的传染性疾病在中国，丙肝是死亡率第五的传染性疾病慢性丙型肝炎的临床诊断HCV感染超过6个月，或发病日期不明，虽无肝炎史，但肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎，或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析，亦可作出诊断。症状：乏力、食欲减退、恶心和肝区疼痛等，部分患者无明显症状。慢性丙型肝炎肝外表现类风湿性关节炎干燥性结膜角膜炎扁平苔藓肾小球肾炎混合型冷球蛋白血症B细胞淋巴瘤迟发性皮肤卟啉症等近半数慢性丙肝患者转氨酶正常*Patientswith≥4serumALTlevelmeasurementsduring25monthsoffollow-up(n=1042).InglesbyTV,etal.Hepatology.1999;29:590-596.424315020406080100ALT正常间歇性ALT升高持续性ALT升高HCV患者比例(%)实验室诊断ALT、AST水平变化可反映肝细胞损害程度，但与肝组织炎症分度和病情的严重程度不平行。大约30%慢性丙型肝炎患者的ALT水平正常，约40%慢性丙型肝炎患者的ALT水平低于正常值上限2倍。ALT水平下降是抗病毒治疗中出现应答的重要指标。血清白蛋白、凝血酶原活动度、胆碱酯酶活性降低，其降低程度与疾病的严重程度成正比。HCVRNA阳性是诊断丙型肝炎的重要依据。HCVRNA基因分型有助于判定治疗的难易程度及制定抗病毒治疗的个体化方案。中国丙肝基因分型以基因1型为主LuL,etal.JMedVirol,2005,75:538–5491b型66%(92/139)2a型14%(19/139)6型13%(18/139)3b型3.5%(5/139)1a型1.4%(2/139)2c型0.7%(1/139)3a型0.7%(1/139)未分型0.7%(1/139)中国丙肝肝炎以基因1b型为主，在因条件限制，不能进行基因分型时，宜按基因1型处理。病理诊断病理组织学检查对丙型肝炎的诊断、衡量炎症和纤维化程度、评估药物疗效以及预后判断诸方面至关重要。慢性丙型肝炎的病理学特征汇管区淋巴滤泡形成胆管损伤小叶内肝细胞脂肪变性小叶内枯否氏细胞或淋巴细胞聚集肝组织内丙肝病毒检测非常困难慢性丙型肝炎病理改变肝脏脂肪变丙肝治疗目标主要目标清除或持久地抑制病毒预防肝硬化或肝纤维化的发生次要目标延缓肝硬化和肝纤维化的进展防止失代偿性性病变防止肝癌的发生丙肝治疗疗效评估的几个概念早期病毒学应答（EVR）治疗12周时HCVRNA转阴或定量检测小于最低检测限，或定量检测下降超过2log以上治疗结束时病毒学应答（ETVR/EOT)在治疗结束时检测不出HCVRNA持久性病毒学应答(SVR)在随访期结束时（治疗结束后24周）检测不出HCVRNA无应答（包括部分应答,NR)在治疗结束时仍能检测出HCVRNA治疗中反弹（Breakthrough）在治疗期间HCVRNA载量降低或阴转，尚未停药HCVRNA载量升高或阳转复发(Relapse)在治疗结束时HCVRNA阴性，但是停药随访期间HCVRNA阳性丙肝抗病毒的有效药物干扰素α是治疗丙肝的有效药物，包括普通干扰素α、复合干扰素和聚乙二醇干扰素α。聚乙二醇干扰素α与利巴韦林联合应用是目前最有效的抗病毒治疗方案。ALT正常的丙型肝炎患者，只要HCVRNA阳性，也要进行治疗。《丙型肝炎防治指南》有利于抗病毒治疗的影响因素HCVRNA基因型：2型或3型HCVRNA水平：<2×10E6年龄：<40岁性别：女性感染HCV的时间短肝纤维化的程度轻对治疗的依从性好无明显肥胖无合并HBV或HIV感染治疗方法：以聚乙二醇干扰素α与利巴韦林联合治疗最佳慢性丙肝治疗的进展——普通干扰素时代198619891.Davisetal.NEJM1989；2.DiBisceglieetal.NEJM1989;3.SaraccoG,etal.Hepatology.1993;18(6):1300-5;4.BrillantiS,etal.1994;107(3):812-7;5./1997/1997HepatitisC105html.htm.1993SVR<20%1994SVR<40%19911997罗氏首个普通干扰素α产品上市普通干扰素首次治疗非甲非乙型肝炎，并验证有效1,2FDA批准罗扰素用于临床治疗慢性丙肝普通干扰素48周疗程的疗效优于24周3普通干扰素+利巴韦林方案有更好的疗效4NIH提出普通干扰素治疗慢性丙肝的标准方案5普通干扰素的缺陷PerryC,JarvisB.Drugs2001;61:2263;GlueP,etal.ClinPharmacolTher2000;68:556时间血清IFN

水平(U/mL)1周高剂量用药血药浓度波动明显，无法持续发挥作用普通干扰素α用于丙肝治疗的局限

普通干扰素单药治疗慢性丙肝的SVR率基本不超过20%普通干扰素+利巴韦林联合治疗慢性丙肝的SVR率基本不超过40%临床亟待一种更为高效的慢性丙肝治疗方案，从而提高临床总体SVR率慢性丙肝治疗的进展——派罗欣时代1.FriedMWetal.NEnglJMed.2002;347(13):975-82；2./2002/2002HepatitisC2002116main.htm;3.HadziyannisSJ,etal.AnnInternMed.2004;140(5):346-55；4.ZeuzemS,etal.JHepatol.2005;43(2):250-7;5.Swainetal,EASL2007

2002200420072005至今罗氏派罗欣全球上市III期临床派罗欣疗效全面优于普通干扰素1获得国际多中心临床试验最高总体SVR率66％4制定慢性丙肝标准治疗方案3派罗欣是治疗慢性丙肝的标准用药证实派罗欣治疗获得SVR即为“治愈”5NIH推荐派罗欣+利巴韦林作为丙肝治疗的金标准2G1:SVR约40–50%G2/3:SVR约80%派罗欣分子的创新设计修饰减少抗体阻止蛋白降解降低给药频率延长半衰期第二代PEG干扰素大分子支链PEG干扰素(40KD)更好的药代动力学

——整个疗程派罗欣的血浆水平保持稳定1.AlgranatiN,etal.49thAASLD1999；2.ModiM,etal.50thAASLD2000小时5101520253024487296120144168平均浓度(ng/mL)派罗欣

180mgqw首次给药后1

到达稳态时2治疗5～9周时，达到稳态浓度后，派罗欣在血清中无累积00更好的病毒动力学

——派罗欣持续抑制病毒水平，不发生反弹HCVRNA水平相对于基线值的平均改变(log10)治疗天数ReesinkH,etal.41stEASL2006;Abstract737510150–0.50–1–1.5慢性丙肝治疗的里程碑

聚乙二醇干扰素实现了最高的总体SVR率——66%1.McHutchisonJGetal.NEnglJMed.1998:1485-1492.2.LindsayKetal.Hepatology.2001:395-403.3.徐道振,等.中华传染病杂志.2004;22:221.4.FriedMW,etal.NEnglJMed.2002;347(13):975-82.5.MannsMP,etal.Lancet.2001;358(9286):958-65.6.ZeuzemS,etal.JHepatol.2005;43(2):250-7.SVR率(%)134466010203040506070普通干扰素1998年1普通干扰素+利巴韦林2002年4派罗欣®+利巴韦林2005年6派罗欣®2004年34125PEG-IFNα-2b(12KD)2001年2PEG-IFNα-2b(12KD)+利巴韦林2001554单药治疗方案联合治疗方案Fried研究结果：

对所有基因型和病毒载量的疗效均优于普通干扰素+利巴韦林的治疗方案FriedMW,etal.NEnglJMed.2002;347:975-982.基因1型基因2/3型SVR(%)43%56%33%41%65%81%58%74%020406080100拷贝/mL拷贝/mL拷贝/mL拷贝/mL普通干扰素3MIU+1000/1200mg利巴韦林(n=428)派罗欣180μg+1000/1200mg利巴韦林(n=437)≤2x106>2x106≤2x106>2x1060102030405060708090433068798229SVR(%)Manns研究：

聚乙二醇干扰素

-2b(12KD)仅在低病毒载量患者中的SVR率优于普通干扰素普通干扰素+利巴韦林

PEG-IFN-2b(12KD)

1.5

g/kg+利巴韦林MannsMPetal.Lancet.2001;358:958-965.n=92n=247n=96n=345n=351n=256≤2x106拷贝/mL>2x106

拷贝/mL基因1型基因2/3型<60%010203040SVR率(%)504%总体37%基因2型Backusetal.Hepatology2007;46:37-47.60-79%基因3型60P<0.001基因1型93/2556聚乙二醇干扰素剂量对SVR率的影响80-99%≥100%15%68/451254/69251%1136/2245P<0.0013%69/227311%42/39435%207/59044%655/1498P<0.001P<0.00110%17/16342%13/317050%27/5468%319/4726%7/12050%13/2642%20/4859%162/27586%(n=390)

75%(n=184)SVR“完全剂量”(n=245)65%(n=253)所有患者14%(n=63)3%(n=3)

早期病毒学应答的意义－预测指标，不是停药指标

所有患者*(n=453)

阴性预测值=97%PCR检测HCVRNA阴性或下降大等于2log早期病毒学应答是一个预测指标，不是停药指标早期病毒学应答*Friedetal.NEJM,2002,347:975-982YesNo丙肝的最佳治疗策略基因分型基因1型基因非1型EVR治疗至24周治疗至48周非EVR强化治疗派罗欣180ug每周一次+利巴韦林1000-1200mg/天派罗欣180ug每周一次+利巴韦林800mg/天随访24周，评估随访24周，评估EVR非EVR强化治疗小结干扰素联合利巴韦林是丙肝的标准治疗方案聚乙二醇干扰素以其优越的药代动力学实现了干扰素的血药浓度的稳定，突破了普通干扰素的局限与普通干扰素相比，聚乙二醇干扰素

-2a优势更明显，SVR更高足量的聚乙二醇干扰素

-2a的累积剂量对SVR至关重要抗病毒治疗的不良反应流感样综合症骨髓抑制精神异常诱导自身抗体的产生：甲状腺疾病、糖尿病、血小板减少、皮疹消化道症状：恶心、食欲减退、腹泻体重减轻溶血性贫血其它少见的不良反应：肾损害、心律失常、听力下降等流感样综合症发生率最高的不良反应发热、头痛、肌肉酸痛在第一周最为明显处理：睡前注射干扰素，或口服解热镇痛药少数患者在整个治疗过程中均有发热、乏力中药治法：养阴清热方药：青蒿15g、地骨皮15g、银柴胡15g、知母15g、百合15g、黄芩15g、木香10g、茯苓15g、白术15g、薏苡仁15g、半夏10g、焦三仙(各)15g骨髓抑制白细胞、血小板减少多发生于治疗后2周至2个月内，3个月后趋于稳定N>1×10E9/L，PLT>75×10E9/L，加升白细胞药，继续干扰素治疗N<1×10E9/L，PLT<50×10E9/L，减少干扰素剂量，1-2周后复查，如恢复，可逐渐加至原剂量N<0.75×10E9/L，PLT<30×10E9/L，停用干扰素；应用造血细胞刺激因子中医辨证以气阴两虚为主治法：补益气阴方药：北沙参15g、麦冬15g、玉竹15g、石斛15g、甘草10g、党参15g、茯苓15g、白术15g、黄芪15g、陈皮10g、佛手15g。皮疹治疗早期出现，可自行减轻口服扑尔敏中医辨证：毒热蕴肤症状：皮损主要为红斑、丘疹、风团，疹色鲜红或淡红，瘙痒明显。伴有心烦，口渴，尿黄，大便干，舌质红，苔薄，脉数。治法：清热凉血，解毒透疹方药：生地30g、丹皮10g、赤芍30g、黄芩10g、银花15g、连翘10g、竹叶10g、牛蒡子10g、泽泻15g、生甘草6g。加减：疹色紫红加紫草12g、白茅根15g；瘙痒剧烈加白蒺藜12g、白藓皮15g。中医辨证：湿毒蕴肤症状：皮损主要为水肿性红斑、水疱；甚则有糜烂、渗液；疹色暗红或淡红，瘙痒明显；或伴口干不渴，舌红苔黄腻，脉滑数或弦滑。治法：清热利湿，解毒消斑。方药：龙胆草10g、黄芩10g、栀子10g、生地30g、茯苓15g、泽泻20g、车前子15g、木通6g、银花15g、生甘草6g。加减：瘙痒剧烈者加苦参10g、白藓皮15g；大便燥结加生大黄6g。消化道不良反应中医辨证：肝胃郁热

症状：呕吐吞酸，嗳气频繁，胸脘痞闷；口干苦，心烦，大便不畅，舌边红，苔薄，脉弦。治法：舒肝理气，和胃降逆方药：柴胡10g枳实10g白芍15g甘草6g

丹皮10g炒栀子10g吴茱萸3g瓜蒌20g

半夏10g陈皮10g中医辨证：寒热错杂症状：胃脘痞满，遇冷加重，嘈杂反酸；嗳气，纳呆，或大便溏，舌淡红，苔厚腻，脉弦数。治法：辛开苦降，和胃除痞方药：半夏15g黄芩10g黄连6g干姜6g

炙甘草6g党参15g吴茱萸3g中医辨证：脾胃虚弱

症状:脘腹胀满,时有呕吐，吐后即觉舒适，神疲乏力，伴面色少华或面色萎黄，肢倦,大便溏泻,舌淡苔薄,脉细缓无力。治法：健脾益胃方药：党参15g白术10g茯苓15g木香10g

砂仁6g半夏10g陈皮10g生姜10g精神抑郁中医辨证：肝郁脾虚症状：情绪低落，郁郁寡欢，食欲不振，胸闷气短，喜太息。舌淡胖有齿印，苔薄白，脉弦细。发生比较晚，持续于整个疗程。治法：舒肝健脾，理气活血。方药：柴胡15g白芍1