Ⅰ-Ⅳ期临床试验流程及内容详述课件

I期臨床試驗

II期臨床試驗

目的：確定藥物療效適應症和副作用，對該藥安全有效性作出初步評價。1.II期臨床試驗應符合‘四性’原則：

代表性

試驗抽樣應符合總體規律。

重複性研究結果經得起重複檢查。

隨機性分組應符合隨機分配原則。

合理性試驗設計要合理。2.藥效評定標準

一般採用四級標準：痊癒、顯效、好轉。無效。以痊癒＋顯效＋好轉，合計計算有效率。3.不良反應評價

A型：由藥效引起，或與其它藥物相互作用引起得。

B型：特異性反應。

III期臨床試驗

II期的延續，擴大的臨床試驗，完成300病例臨床試驗。目的：在較大範圍內評價新藥的有效性和安全性。

IV期臨床試驗

即上市後臨床試驗，又稱上市後監測。目的：進一步考察新藥的安全有效性。包括一下內容：1．

擴大臨床試驗2．

特殊對象臨床試驗3．

補充臨床試驗對新藥認識的階段性

一般經過4個階段：懷疑－推崇－低谷－合理應用。

血漿藥物濃度與藥效

第2章血漿藥物濃度及監測的臨床意義

一、血藥濃度與藥效相關性

藥物劑量與藥效之間的關係在個體之間差別較大。一些因素影響血藥濃度和藥效：劑量----------血藥濃度----------藥效個體差異個體內差異劑型及給藥途徑疾病狀況疾病情況藥物相互作用藥物相互作用1地高辛血藥濃度與藥效、中毒及心室率

地高辛地中毒和治療作用與血藥濃度相關。地高辛血藥濃度與充血性心力衰竭地療效相關性較差；而與控制心房顫動地相關性較好。地高辛血藥濃度與病人的心室率之間成明顯地依從性。

2異煙肼血藥濃度與藥效、外周神經病變

異煙肼治療結核時，血藥濃度與療效之間成相關性。外周神經病變的發生率不取決於劑量，而依賴於體內血藥濃度的持續時間。因此，慢乙醯化者發病率高。異煙肼肝炎在快乙醯化者發病率較高。乙醯化狀態與有效血藥濃度持續時間，與肝毒性有相關性。3苯妥英有效血濃度與癲癇發作

4氯黴素血藥濃度與毒性

二、血藥濃度與藥效的無相關性

擊中就發動藥物有些藥物的藥效一旦產生後，藥效的持續與受體周圍的藥物濃度無關。甚至血漿和組織中藥物早已消除，而藥效仍持續一段時間。如：單胺氧化酶抑制劑；利血平；抗腫瘤藥等血藥濃度監測

一、靶效應、靶濃度

靶效應――臨床藥物治療的終點藥物作用與靶器官後產生的效應。此效應可為治療的目的或終點，也可以是一個代用的或中間的治療指標。靶濃度――藥物治療的中間性終點靶濃度：與用藥目的（治療終點）有規律性及半定量關係的血藥濃度，在無合適治療終點或靶效應時可作為藥效指標。二、靶濃度的測定

適用於下列情況：1.找不到一個靶效應作為治療指標；2.個體之間藥動學變異大，而個體內變異小；3.藥物的治療指數很小；4.新藥的臨床試驗三、血藥濃度監測的局限性

1．

血藥濃度監測局限性的原因：⑴血藥濃度監測的是原形物，未包括活性代謝產物；⑵血液中藥物數量的變化，與受體－藥物複合物的數量變化及藥物在受體附近和組織中濃度不一致；⑶所測血漿藥物是總濃度，而發揮藥效的是游離藥物；⑷受體的密度，其周圍的pH值及電解質濃度，可明顯影響藥效；⑸同一劑量服用後，藥效卻不同。

1．

游離血藥濃度的測定測定血漿游離藥物，可用下列方法：平衡滲透法超離心法超濾法凝膠濾過法

藥物與蛋白結合取決於：⑴藥物與蛋白質的親和力⑵藥物濃度⑶蛋白質濃度⑷結合部位上是否有其他物質存在。

1．

唾液中藥物濃度的測定與血漿血藥濃度監測相比，其特點：⑴取樣方便⑵血漿藥物濃度為總濃度，而唾液濃度為游離藥物濃度

⑶血漿蛋白結合高的藥物，唾液濃度較低。四、血藥濃度測定的適應範圍

1．

為新藥建立合理的治療方案2．

預防性治療藥物的血藥濃度監測3．

治療指數小的藥物的血藥濃度監測4．

治療藥物的中毒症狀與疾病本身所引起的症狀極易混淆5．

藥物口服吸收不規則6．

疑有耐藥性發生治療藥物監測（TDM）

一、TDM的目的和意義給藥方案個體化二、在什麼情況下，那些藥物需要TDM1.

寫血藥濃度與藥效或毒性反應關係密切的藥物2.

藥物代謝的個體差異大，或程非線性清除的藥物3.

在某些病理狀態下4.

合併用藥時，藥物之間的相互作用5.

需要長期服用的藥物6.

中毒症狀與疾病本身症狀不易區別的藥物三、TDM的方法HPLC螢光法放射免疫法螢光偏振免疫法四、TDM的注意事項1．

測試技術和方法必須具有高靈敏性2．

血藥濃度測定，必須正確認識其臨床意義和價值3．

必須掌握好采藥時間4．

目前測定的多是藥物總濃度，測定游離藥物濃度意義更大5．

有些藥物的代謝產物具有活性6．

藥物的光性7．

樣本必須及時測定。第3章

臨床藥物動力學基礎

藥物動力學（又稱藥物代謝動力學，pharmacokinetics,PK）是應用動力學的原理研究藥物及其代謝產物的體內過程，即機體對藥物的吸收、分佈、代謝和排泄的過程與時間之間的關係。臨床藥物動力學（clinicalpharmacokinetics,）將藥物代謝動力學基本原理和方法應用於人體對藥物的吸收和處置的動力學過程。

一、藥物的體內過程

1.藥物的吸收

(absorptionofdrug)藥物吸收方式：簡單被動擴散易化擴散主動轉運胞飲等

影響藥物吸收的因素：藥物的轉運方式藥物的理化性質給藥途徑劑型吸收部位的血流狀況藥物濃度

1.1消化道吸收

(gastrointestinalabsorption)

口腔吸收胃腸道吸收從胃吸收從小腸吸收從直腸吸收

影響消化道吸收的主要因素：藥物的理化性質劑型食物胃腸道的功能狀態首過效應藥物的相互作用

1.2

非消化道吸收(Non-GIabsorption)靜脈給藥肌肉注射皮下給藥肺吸入皮膚給藥2.藥物的分佈

(distribution)a組織血流量b蛋白結合率：c體內特殊屏障:

血腦屏障胎盤屏障3.藥物的生物轉化

(biotransformation)主要在肝臟，藥物通過生物轉化可產生一下結果：轉化成無活性代謝物無活性藥物轉變為有活性的代謝物將活性藥物轉化為其他活性物產生有毒物質4.藥物的排泄

(excretion)腎排泄：藥物的腎排泄率＝濾過率＋分泌率－重吸收率膽汁排泄二、藥物動力學基本概念

1.房室模型(compartmentmodel)1.1一室模型(one-compartmentmodel)X0給藥量K消除速率常數機體1.2二室模型

(two-compartmentmodel)X0K10K12K21V1V22.動力學過程（速率過程,rateprocess)2.1一級速率(first-orderrate)藥物在單位時間內以恒定的百分率轉運或轉化。dc/dt=-Kc積分後得：c=c0e-Ktc0為初始血漿藥物濃度，K為一級消除速率常數

2.2零級速率（zero-orderrate)藥物得消除速率在任何時間都是恒定的，二與體內藥物濃度無關。公式：dc/dt=-K0積分後得：c=c0-K0tK0為零級消除速率常數

2.3飽和動力學過程

(Michaelis-Mentenkinetics：

dc/dt=-Vmc/(Km+c)Km為米氏常數，Vm為最大速率當Km>>c時，即在低濃度時，M-M式可簡化為：

dc/dt=-Vmc/Km這時的藥物濃度下降速率與藥物濃度呈正比，相近於一級動力學。當當c>>Km時，即在高濃度時，M-M式可簡化為：

dc/dt=-Vm表示藥物濃度下降速率已處於最大速率，為零級過程。

)一房室模型1.單次靜脈注射

c=c0e-kt

lgc=lgc0

–t1/2=0.693/kV=X0/C0CL=KVKt2.303二房室模型單次靜脈給藥c=Ae-αt+Be-βtlgc=lgB–βt/2.303Lgcr=lgA–αt/2.303t1/2α＝0.693/αt1/2β＝0.693/β三、藥物動力學的基本參數及意義

1.表觀分佈容積（Apparentvolumeofdistribution,Vd)Vd=X/C0

Vd的計算：Vd＝X0/c0(V外推)Vβ＝FX0/β.AUC(V面積)Vss=V1+V2+…(V穩態)在一室模型中，V外推＝V面積＝V穩態在二室模型中，V外推>V面積>>V穩態意義：在於利用Vd可對藥物在體內的分佈情況作出推斷，反映藥物分佈的廣泛程度或藥物與組織成分的結合程度。體重70kg的人，血漿容積約3L，細胞間液約9L，細胞內液約28L，血液以外的水分達37L。

Vd分佈情況3~5L

藥物主要分佈在循環系統中肝素0.06(0.05-0.07L/kg)10~20L

分佈在細胞外卡那黴素0.2(0.14-0.3L/kg)

~40L

分佈細胞外液異煙肼0.6(0.4-0.7L/kg)

100~200L

分佈‘深部’組織氯丙嗪20(2-20L/kg)2.清除率（Clearance,CL）指單位時間內有多少體液或血漿中地藥物被完全清除。運算式：CL=(dx/dt)/c=KX/c=KV

總清除率CLs=CLr+CLh+CLother

CLr腎清除率；CLh肝清除率。

3.消除速率常數（K）半衰期（t1/2）

K表示單位時間內體內藥物消除的速率。

K值具有可加性。

Ks=Kr+Kh+Kothert1/2表示體內血藥濃度下降一半所需的時間。二室模型中，t1/2分為分佈相t1/2（t1/2α）和消除相t1/2(t1/2β)

一級消除：t1/2=0.693/K

零級消除：t1/2=c0/2K0

K,V和CL的關係：Cl=KV,將K換成t1/2,則：t1/2=0.693V/CL.4.吸收速率常數（Ka）和吸收分數(F)Ka是反映藥物吸收快慢地一個指標。

F反應藥物吸收的程度，即吸收入體藥物占所給藥物的百分比。四、生物利用度與生物等效性

(Bioavaliabilityandbioeqivalence)1．

生物利用度：指藥物被機體吸收的程度和速度。絕對生物利用度以iv給藥作對照相對生物利用度以標準製劑作對照2．

生物等效性評價不同廠家，或同一廠家的不同批次的同一藥品能否產生相同的生物效應的指標。可通過生物利用來評價生物等效性。

其他藥代動力學參數計算

一房室模型

1.iv持續給藥c=(1–e-kt)css=

K0=cssKV=cssCL負荷劑量：

L=cssV=

K0KVK0KK0KV2.口服給藥c=(e-Kt–e-Kat)tmax=lgCmax=e-KtmaxFX0KaV(Ka–K)2.303Ka–KKaKFK0V多劑量給藥1.iv多劑量給藥cn=X0Ve-Kτ（1–e-nKτ1–e-Kτ)達穩態時css=X0e-KtV(1–e-Kτ）css(max)=X0V(1–e-Kτ）css(min)=X0e-KτV(1–e-Kτ）0≤t≤τ平均穩態血藥濃度css=X0VKτ負荷劑量L=X01–e-Kτ累積因數R=cssc1=11–e-Kτ2.口服多次給藥cn=FKaX0V(Ka–K)[(1–enKτ1–e-Kτ)e-Kt–1–enKατ1–e-Kατ)e-Kαt(]穩態時css=FKaX0V(Ka–K)(e-Kt1–e-Kτ–e-Kαt1–e-Kατ)平均穩態血藥濃度css=FX0VKτ第4章藥物處置及轉化

(Dispositionandbiotransforationofdrugs)一、體內藥物二相代謝

(twophasesmetabolism)

藥物的生物轉化分兩個時期：第一相第二相

藥物氧化反應、還原反應、水解結合的代謝產物酶酶

（脂溶性）（水溶性）

一般情況下生物轉化使藥物降低生物活性有些生物轉化的產物仍具有活性，或增加：如去氧苯比妥―――――苯巴比妥可待因―――――嗎啡心得安―――――4－羥心得安無活性藥物，生物轉化後，生成有活性的產物

CTX―――――－醛磷醯胺1.藥物代謝第一相（氧化反應）phaseImetabolism

1.1微粒體中的藥物代謝(CYPmediatedbiotransformation)氧化反應：細胞色素p-450的氧化作用。在肝細胞中的內質網上，是一組混合功能氧化酶。包括p-448芳香族的羥化通過形成1－2環氧化合物的中間體，它與組織蛋白形成共價鍵化合物，此共價鍵化合物具有下列作用：⑴起到抗原作用，使機體產生對抗藥物的抗體，這使得機體對藥物產生高度敏感反應。⑵與肝細胞的組分相結合，導致幹細胞損害，甚至死亡。⑶與核酸發生反應，改變DNA的核苷酸，形成之突變性。

還原反應：氯黴素在肝內由硝基還原酶還原。水解反應：呱替啶被酯酶所酯解。

1.2非微粒體藥物代謝(Non-CYPbiotransformation)

在胞漿或線粒體中氧化反應：乙醇脫氫酶單胺氧化酶還原反應和酯解作用

2.藥物代謝第二相（結合反應）(PhaseIImetabolism:conjugation)

2.1葡萄糖醛酸化反應2.2甘氨酸、谷氨酸與藥物結合反應甘氨酸與煙酸、水楊酸、苯甲酸谷氨酸與對氨基水楊酸2.3乙醯化反應

2.4甲基化反應去甲腎上腺素在兒茶酚胺甲基轉移酶作用下，甲基化為甲腎上腺素。2.5硫酸鹽形成反應雙氫雌酮、雌酮

二、肝臟對藥物的清除

(drugclearancefromtheliver)

肝臟對藥物的萃取率（E）:E=

流入肝臟的血液中的藥物濃度（門脈，Ca）;流出的藥物濃度（肝靜脈，Cv）

CLH=QL.ECLH=QL.()CLint:肝內在清除率；

Fu是血中游離藥物的百分比。

Ca－CvCaFu.ClintQ+Fu,Clint1.高萃取率的藥物（肝血流量限制性的藥物）

(ahigh-extraction-ratiodrug)

這類藥物的萃取率E>0.7。

CLint>>QL上面公式可簡化為：

CLH=QL萃取的藥物主要是：非結合型紅細胞中的藥物結合型的藥物此類藥物，肝清除藥物的能力取決於經如肝臟的藥物總量。

藥物：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等

對高萃取率藥物的影響：血漿蛋白結合率增加，t1/2縮短；血漿蛋白結合率減少，t1/2延長。當血漿蛋白結合率非結合型藥物Vd由於t1/2=0.7Vd/CLVd上升使t1/2延長。2.低萃取率的藥物（肝酶限制性藥物）

(apoor-extraction-ratiodrug)

肝臟對藥物萃取率相當低，E<<0.3QL>>CLint上面公式簡化為：

CLH=fu.CLint血漿中被萃取的藥物僅限於非結合型。華法領、保泰松、苯妥英等藥物的代謝取決於肝酶附近的藥物濃度，即游離藥物的濃度。

根據血漿蛋白結合率對藥物的影響，低萃取率藥物可分為兩類：1.肝酶限制性，血漿蛋白結合敏感的藥物此類藥物血漿蛋白結合率高，改變血漿蛋白結合率後，可明顯影響藥物的消除。CLH=fu.CLint

適合此類藥物。苯妥英、甲磺丁尿2.肝酶限制性，血漿蛋白結合不敏感的藥物藥物與血漿蛋白結合率低，血漿蛋白結合率的改變，並不明顯影響藥物的消除。茶鹼、氯黴素

肝血流量與藥物實際清除率之間的理論關係

0.51實際肝清除率CLQL/CLintI:QL<CLint

高萃取率藥物

II:QL>CLint

低萃取率藥物

三、首過效應

(First-passmetabolism)

1．

肝首過效應藥物－腸道吸收－肝門靜脈－肝血竇－肝靜脈－體循環首過效應取決於肝對藥物的清除率。取決於QL/CLint的比值。當QL>CLint，在曲線II部分的末端，肝實際清除率

CLH=CLint

當QL<CLint，在曲線I部分，肝血流量明顯改變實際清除