病理生理学课件-凋亡

细胞凋亡入门细胞凋亡是一个复杂而精密的过程，对维持生物体内环境稳定至关重要。本课程将深入探讨细胞凋亡的机制、调控和意义。细胞凋亡的定义程序性细胞死亡凋亡是一种受基因调控的主动细胞死亡过程。有序过程细胞以有序、可控的方式逐步瓦解。生理意义在胚胎发育、组织更新和免疫反应中发挥重要作用。细胞凋亡的特点细胞皱缩细胞体积减小，形态变得不规则。染色质凝集核染色质凝聚成块状，贴附于核膜内侧。DNA断裂染色体DNA被核酸酶降解成特征性片段。膜完整性保持细胞膜长时间保持完整，避免内容物泄漏。细胞凋亡的形态学改变1细胞收缩细胞体积减小，细胞器密度增加。2染色质凝聚核染色质凝聚成新月形，贴附于核膜。3细胞膜起泡细胞表面出现不规则突起，形成凋亡小体。4细胞碎裂细胞最终分裂成多个被膜包裹的凋亡小体。细胞凋亡的分子机制蛋白酶级联反应Caspase蛋白酶家族是凋亡执行的核心。它们以不活性前体形式存在，被激活后引发一系列蛋白水解反应。线粒体参与线粒体释放细胞色素c等促凋亡因子，触发Caspase激活。线粒体外膜通透性增加是关键事件。细胞凋亡通路概述外源性通路由细胞表面死亡受体激活，如Fas和TNF受体。内源性通路由线粒体介导，受Bcl-2家族蛋白调控。执行阶段两条通路汇聚，激活效应Caspase，导致细胞死亡。外源性凋亡通路1死亡受体结合配体2接头蛋白招募3死亡诱导信号复合物形成4Caspase-8激活5效应Caspase激活外源性通路由细胞表面死亡受体激活，通过蛋白相互作用传递凋亡信号。Fas/FasL信号通路Fas受体属于肿瘤坏死因子受体超家族，在多种细胞表面表达。FasLFas配体，主要由活化的T细胞和NK细胞表达。FADD接头蛋白，连接Fas受体与Caspase-8。Caspase-8起始Caspase，被激活后引发下游Caspase级联反应。TNF-α信号通路1TNF-α结合受体TNF-α与TNFR1结合，引发受体三聚化。2TRADD招募TRADD接头蛋白被招募到受体复合物。3FADD和RIP结合TRADD进一步招募FADD和RIP蛋白。4Caspase-8激活形成的复合物激活Caspase-8，启动凋亡过程。内源性凋亡通路线粒体中心作用线粒体是内源性通路的关键调控者。细胞色素c释放线粒体释放细胞色素c是关键事件。Bcl-2家族调控Bcl-2家族蛋白调控线粒体外膜通透性。Caspase-9激活细胞色素c与Apaf-1结合，激活Caspase-9。线粒体通路应激信号如DNA损伤、氧化应激等触发线粒体通路。Bax/Bak激活促凋亡Bcl-2家族成员被激活并插入线粒体外膜。线粒体外膜通透性增加形成孔道，促进细胞色素c等因子释放。凋亡小体形成细胞色素c与Apaf-1、Caspase-9形成复合物。Caspase级联激活激活的Caspase-9进一步激活下游效应Caspase。P53诱导细胞凋亡转录依赖途径上调促凋亡基因如Bax、PUMA、Noxa下调抗凋亡基因如Bcl-2转录非依赖途径直接与线粒体外膜Bcl-2家族蛋白相互作用促进Bax/Bak的寡聚化胞吞作用介导的凋亡1凋亡细胞表面变化磷脂酰丝氨酸外翻，暴露于细胞表面。2吞噬细胞识别巨噬细胞等通过特定受体识别凋亡细胞。3吞噬过程吞噬细胞包裹并内化凋亡细胞。4细胞降解凋亡细胞在吞噬细胞内被溶酶体降解。细胞凋亡的调控促凋亡因素DNA损伤、氧化应激、生长因子缺失等可诱导凋亡。抗凋亡因素生长因子、细胞外基质附着等可抑制凋亡。Bcl-2家族包含促凋亡和抗凋亡成员，调控线粒体通路。IAP家族抑制Caspase活性，阻止凋亡执行。凋亡抑制基因-Bcl-2家族Bcl-2典型抗凋亡蛋白，定位于线粒体外膜。Bcl-xL与Bcl-2功能类似，广泛表达于多种组织。Mcl-1半衰期短，可快速响应细胞存活信号。A1/Bfl-1主要在造血系统和内皮细胞中表达。Bcl-2家族蛋白的结构与功能结构域BH1-4结构域：决定蛋白功能跨膜结构域：定位于细胞器膜功能分类抗凋亡蛋白：Bcl-2,Bcl-xL等促凋亡蛋白：Bax,Bak等BH3-only蛋白：Bid,Bim等Bax和Bak的作用机制1激活BH3-only蛋白或其他凋亡信号激活Bax和Bak。2构象改变Bax和Bak发生构象变化，暴露疏水区域。3线粒体定位Bax从细胞质转位到线粒体外膜。4寡聚化Bax和Bak在线粒体外膜上形成寡聚体。5孔道形成寡聚体形成跨膜孔道，增加线粒体外膜通透性。IAP家族蛋白的作用直接抑制CaspaseIAP通过其BIR结构域与Caspase结合，抑制其活性。E3泛素连接酶活性某些IAP可将泛素连接到Caspase，促进其降解。调节NF-κB信号部分IAP参与NF-κB通路激活，促进细胞存活。拮抗促凋亡因子IAP可结合并抑制Smac/DIABLO等促凋亡蛋白。凋亡信号通路的交叉调控外源性通路死亡受体激活可通过Bid蛋白影响线粒体通路。内源性通路线粒体通路可增强外源性通路的信号。共同执行阶段两条通路最终汇聚于效应Caspase的激活。细胞周期与凋亡的关系细胞周期检查点DNA损伤等异常可触发细胞周期阻滞。若修复失败，细胞可能进入凋亡。共同调控因子p53等蛋白既调控细胞周期，又参与凋亡调控。Cyclin依赖性激酶在特定情况下可促进凋亡。凋亡与肿瘤发生的关系1正常细胞凋亡2凋亡抑制3异常细胞积累4基因突变积累5肿瘤形成凋亡抑制是肿瘤发生的关键步骤之一。正常凋亡可清除潜在的癌细胞，而凋亡受抑可导致异常细胞存活和增殖。肿瘤细胞逃避凋亡的机制抗凋亡蛋白过表达如Bcl-2、Bcl-xL上调。促凋亡基因失活如p53突变或缺失。死亡受体通路异常如Fas表达下调。IAP蛋白过表达抑制Caspase活性。凋亡与神经系统疾病的关系神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病中，神经元异常凋亡是关键病理过程。脑卒中缺血再灌注损伤可诱发神经元凋亡，加重脑损伤。癫痫反复发作可导致特定脑区神经元凋亡，影响认知功能。脊髓损伤继发性损伤中，神经元和少突胶质细胞凋亡加重功能丧失。神经系统疾病中凋亡的机制1氧化应激自由基攻击线粒体，触发内源性凋亡通路。2钙离子超载激活钙依赖性蛋白酶，导致细胞骨架破坏。3兴奋性毒性过度的谷氨酸受体激活引发神经元凋亡。4蛋白质错误折叠异常蛋白聚集诱导内质网应激和凋亡。心血管疾病中的细胞凋亡心肌梗死缺血再灌注损伤可诱发心肌细胞凋亡，导致心肌收缩功能下降。缺氧激活HIF-1α，触发线粒体凋亡通路。心力衰竭持续的机械应力和神经内分泌激活可导致心肌细胞凋亡，加速心室重构。β-肾上腺素受体过度激活是重要机制之一。炎症反应与细胞凋亡炎症因子诱导凋亡TNF-α等炎症因子可直接激活外源性凋亡通路。凋亡细胞清除巨噬细胞吞噬凋亡细胞，释放抗炎因子如IL-10。炎症解决凋亡细胞的及时清除有助于炎症反应的消退。异常凋亡与慢性炎症凋亡细胞清除不足可导致继发性坏死，加重炎症。免疫系统与细胞凋亡T细胞选择胸腺中自反应T细胞通过凋亡被清除。免疫应答终止活化的淋巴细胞通过凋亡维持免疫稳态。细胞毒性CTL和NK细胞通过诱导靶细胞凋亡发挥作用。自身免疫凋亡异常可能导致自身抗原暴露，引发自身免疫。细胞凋亡的临床应用1肿瘤治疗开发靶向凋亡通路的药物，如Bcl-2抑制剂。2神经保护抑制病理性神经元凋亡，用于脑卒中等疾病治疗。3器官移植减少缺血再