第十一章 凝血与抗凝血平衡紊乱课件

第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱

机体的凝血与抗凝血功能平衡是机体重要的防御功能之一。这种平衡是以血浆成分（凝血及抗凝、纤溶相关因子）的正常、血细胞量和（或）质的正常、血管结构和功能正常、以及血液流变学的正常为基础得以维持。正常机体的止血包括三个过程：血管收缩

血小板激活、粘附、聚集形成血小板血栓

启动凝血第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱

第一节概述

一、机体的凝血功能

㈠凝血系统及其功能第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱1.TF是凝血反应最重要的生理性启动因子，由TF启动的外源性凝血系统的激活在凝血系统中起重要作用。说明：2.凝血启动阶段只有少量凝血酶产生，而凝血的维持需高浓度的凝血酶。㈡血小板在凝血中的作用血管内皮损伤暴露内皮下组织血小板膜上GPⅠb-Ⅸ经vWF与内皮下胶原或微纤维粘附血小板活化并暴露膜受体GPⅡb/Ⅲa

血小板粘附延伸Fbg与GPⅡb-Ⅲa结合血小板聚集形成白色血栓；同时血小板产生释放反应（参与二期止血）：粘附蛋白（vWF、FN）Ca2+第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱⒉释放内源性凝血因子：FⅠ、FⅧ/vWF、FⅪ、FⅩⅢ以及ADP参与凝血和促Pt聚集。⒊产生其他凝血活性，如胶原诱导的凝血活性，使FⅪ激活。⒈血小板膜内侧负电荷的磷脂成分，翻转到膜表面,FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等含Gla与Ca2+结合，再与Pt表面带负电荷的磷脂结合，使凝血反应催化效率提高难106倍。第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱二、机体的抗凝功能抗凝系统细胞抗凝系统体液抗凝系统（血浆中）单核巨噬细胞系统对凝血因子、凝血酶原激活物及可溶性纤维蛋白单体的吞噬、清除作用。⑴丝氨酸蛋白酶抑制物类物质：如α1-抗胰蛋白酶、α2抗纤溶酶、肝素辅因子Ⅲ、α2-巨球蛋白等。⑵以PC为主体的蛋白类抑制物⑶组织因子途径抑制物㈠丝氨酸蛋白酶抑制物和肝素AT-Ⅲ主要由肝脏和VEC产生，可使FⅦa、Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等灭活，在肝素和VEC表达的硫酸乙酰肝素存在第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱下，AT-Ⅲ对FⅡa的抑制作用加快1000倍。肝素也可剌激VEC释放TFPI等抗凝物质。㈡蛋白C（PC）系统PC系统是由PC、TM、PS和PCI等构成的一个凝血抑制系统，主要以凝血酶形成为前提发挥其抗凝作用。PC、PS为VitK依赖性由肝产生的糖蛋白，TM是内皮细胞膜上凝血酶受体之一，是使FⅡa由促凝转向抗凝的重要的血管内凝血抑制因子。第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱

PC+TMFⅡa+TMFⅡa凝血活性↓APC⑴灭活FⅤa、Ⅷa。⑵阻碍FⅩa与Pt膜上FVa结合→FⅩa凝血活性↓↓⑶剌激VEC释放t-PA。⑷灭活PAI血浆中游离型PS是APC的辅因子，加强APC的抗凝作用。APC的天然抑制物是PCI。第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱㈢TFPI（tissuefactorypathwayinhibitory）相对分子质量为42000的糖蛋白，主要由VEC合成。抗凝机制：

⑴K2区精氨酸残基＋FⅩa→FⅩa-TFPI→抑制FⅩa活性⑵FⅦa-TF中的FⅦa

再与上复合物中TFPI的K1区丝氨酸残基结合→FⅩa-TFPI-FⅦa-TF（四合体）→

FⅦa-TF失去活性TFPI第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱㈣纤溶系统

PLg(Plasminogen）PAs(Plasminogenactivators

）PLN(plasmin)PAIs(Plasminogenactivatorsinhibitory)主要由肝、骨髓、嗜酸粒C、和肾合成,可被PAs水解为PLN。内激活途径:内凝系统激活→PK-FⅪ-HMK-FⅫaPLgKK、FⅫa、FⅡaPLN外激活途径：PLgu-PA、t-PAPLN丝aa酸蛋白酶,特异性小,水解Fbn、Fbg、和各种凝血因子。PAI：VEC和Pt产生，抑制tPA和uPA活性C11：抑制KK和FⅫa对PLg的激活。α2-AP：抑制PLN活性。α2-MG：抑制PLN、KK、FⅡa等活性。第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱三、VEC在凝血、抗凝过程中的作用㈠VEC的抗凝作用⒈负电荷表面，使其不与血细胞接触；正常时不表达TF。⒉生成PGI2、NO、及ADP酶等，扩张血管，抑制Pt活化。⒊产生或促进t-PA、u-PA等Pas，促进纤溶。⒋产生TFPI抑制外源性凝血系统启动。⒌VEC表面可表达TM，通过PC系统产生抗凝作用。⒍VEC表面表达HS与AT-Ⅲ结合，产生抗凝作用。第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱㈡VEC的促凝作用⒈上述抗凝作用发生障碍，则表现出明显促凝作用。⒉分泌释放vWF，它是Pt粘附于内皮下的主要粘附分子，且VEC膜表面vWF可吸附FⅧ。⒊VEC受剌激或损伤时，PAI生成↑明显抑制纤溶功能。VEC受剌激或损伤⑴产生PAF，活化血小板⑵释放凝血酶敏感蛋白，促血小板聚集。⑶分泌FN、玻璃连接蛋白（VN），介导fbg的结合，进而引起血细胞的粘附。⑷VEC膜上有结合Ⅸa、Ⅹa的位点，避免进入循环而被清除，并能表达FⅤ、ⅩⅢ。第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱

第二节凝血与抗凝血功能紊乱一、凝血因子异常㈠与出血倾向有关的凝血因子异常⒈遗传性血浆凝血因子缺乏⑴血友病A：FⅧ缺乏症B：FⅨ缺乏症C：FⅪ缺乏症X连锁隐性遗传病常染色体显性或不完全性隐性遗传⑵血管性假血友病：vWF遗传性缺乏可引起Pt粘附、聚集障碍和Ⅷ促凝活性↓。第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱vWF量异常质异常1，3型血管性假血友病（vWF↓）或缺乏。2型血管性假血友病。⒉获得性血浆凝血因子↓凝血因子生成障碍凝血因子消耗过多：VitK缺乏肝功能严重障碍如DIC㈡与血栓形成倾向有关的凝血因子异常第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱血栓形成倾向基因突变FⅧ、Ⅴ点突变使其对APC产生抗性。AT-Ⅲ、PC、PS基因突变基因-环境相互作用：在分娩、手术、吸烟、高血压、高脂血症、高半胱氨酸血症等情况下易发生。获得性血浆凝血因子↑（血栓形成危险性↑）糖尿病、高血压、高血脂、吸烟-FⅠ↑肾病综合征—FⅡ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ↑恶性肿瘤、酗酒、口服避孕药—FⅦ↑

第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱二、血浆中抗凝因子的异常㈠AT-Ⅲ减少或缺乏获得性缺乏合成消耗↑丢失↑肠消化吸收蛋白质功能→合成

AT-Ⅲ底物不足；肝功能严重障碍；口服避孕药：FⅦ、Ⅹ、Ⅰ↑；

AT-Ⅲ↓PS↓

DICAT-Ⅲ丢失↑(肾病综合症、大面积烧伤）遗传性缺乏Ⅰ型：AT-Ⅲ数量和活性↓Ⅱ型：AT-Ⅲ活性↓（异常型）第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱㈡PC和PS缺乏获得性缺乏VitK缺乏或应用其拮抗剂。严重肝病或肝硬化口服避孕药、妊娠使PS↓遗传性缺乏PC缺乏、异常症（常染色体显性遗传）Ⅰ型：数量和活性↓Ⅱ型：结构异常，活性↓PS缺乏、异常症（常染色体显性遗传）Ⅰ型：游离型↓结合型正常或↑Ⅱ型：游离型和结合型均↓Ⅲ型：对APC辅助活性↓APC抵抗抗PC抗体；PS缺乏；抗磷脂抗体；FⅤ、Ⅷ基因突变；第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱㈢血浆中纤溶因子异常⒈纤溶功能亢进引起的出血倾向获得性纤亢遗传性纤亢富含PA的器官手术或严重损伤（子宫、肺、脑）恶性肿瘤（白血病等）肝功能↓：合成PAI↓及tPA灭活↓DIC继发纤亢溶栓药物引起纤亢α2抗纤溶酶缺乏症（罕见）PAI缺乏症（罕见）第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱⒉纤溶功能降低与血栓形成倾向遗传性纤溶↓获得性纤溶↓⑴PAI基因多态性改变：PAI–1基因型中4G/4G高水平表达PAI。可能与MI或血栓性疾病有关。⑵先天性PLg异常症：PLg基因突变使PLg活性（PLg:A)↓(3)PAs释放异常，PAI过多tPA↓PAI↑（见于血栓前状态、血栓性疾病）常与VEC损伤有关。第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱三、血细胞的异常㈠血小板异常

血小板减少（<100×109/L）血小板增多(>400×109/L)血小板功能异常Pt生成障碍:再障、急性白血病、放疗等。Pt破坏、消耗：Pt减少性紫癜、SLE等。Pt分布异常：脾功能亢进、输大量库存血等。原发性增多：骨髓增生性疾病继发性增多：急性感染、溶血等。遗传性因素获得性因素GPⅠb-Ⅸ-Ⅴ:先天缺乏或基因突变GPⅡb/Ⅲa(αⅡβ3):先天异常GPⅠa/Ⅱa异常获得性Pt功能↓获得性Pt功能↑第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱㈡白细胞异常白细胞↑白细胞激活CaP血流受阻→微循环障碍→诱发微血栓.急性白血病因血小板↓释放大量PAs(40%患者出血)释放溶酶体酶,损伤基底膜和基质。炎性细胞因子：使VEC产生大量TF→启动凝血。损伤VEC→PGI2/TXA2失平衡→血管收缩Pt聚集。炎性介质：LTs使血管通透性↑→血液浓缩。㈢红细胞异常

红细胞↑和变形能力↓→血粘度↑→血流阻力↑→流速↓释放ADP→促血小板聚集和血栓形成溶血使红细胞大量破坏→DIC。第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱四、血管的异常（一）血管内皮细胞的损伤产生TF、TFPI、tPA和PAI-1调节凝血与抗凝平衡存在TM/PC、HS/AT-Ⅲ系统，具有ADP酶并产生PGI2，抗血栓形成作用VEC机械刺激：压力、切应力、张力生化刺激：激素、细胞因子、粘附分子等免疫性刺激：内毒素、补体、活化的白细胞、体内异物VEC损伤原因

损失VEC凝血、抗凝功能平衡紊乱明显的血栓形成倾向。（二）血管结构的损伤：主要由内毒素、免疫性因素等造成第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱变态反应：如Ⅰ型变态反应。肥大细胞、嗜碱性粒细胞释放组胺、5-HT、LTs、激肽等损伤血管抗原抗体复合物沉积血管壁激活补体损伤血管VitC缺乏胶原合成障碍易导致出血老年人：血管周围支持组织脆性↑可有出血性紫斑获得性损伤先天性血管壁异常——遗传性出血性毛细血管扩张症单纯性紫癜遗传性因素第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱

第三节弥散性血管内凝血（disseminatedordisffuseintravascularcogulation，DIC）致病因子作用→大量促凝物质入血；凝血因子和Pt被激活→凝血酶形成↑→MC中形成广泛微血栓→凝血因子和Pt大量消耗；继发性纤溶功能亢进→临床表现（出血、休克、器官功能障碍和微血管病性溶血性贫血）一、DIC的原因和发病机制㈠原因⒈感染性疾病（细菌、病毒、等感染和败血症）第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱⒉恶性肿瘤（胰腺癌、结肠癌、肝癌、白血病等）。⒊产科意外（胎盘早剥、羊水栓塞、宫内死胎等）。⒋大手术和创伤（挤压综合症、大面积烧伤等）。⒌其他：缺氧、酸中毒、中暑等。㈡发病机制⒈组织因子释放，启动凝血系统创伤、大手术、产科意外、肿瘤组织坏死、白血病放、化疗、严重感染等TF大量入血Ⅶa-Ca2+-TF→启动外凝系统Ⅶa激活FⅨ、ⅩFⅡa形成反馈激活FⅨ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱⒉VEC损伤，凝血、抗凝功能失调严重感染、内毒素、抗原抗体复合物、缺氧、酸中毒VEC受损释放TF→启动凝血系统抗凝功能↓（TM/PC和HS/AT-Ⅲ功能↓TFPI↓）纤溶活性↓（tPA产生↓，PAI↑）NO、PGI2、ADP酶↓胶原暴露→Pt粘附聚集

负电荷异表面使PK-FⅪ-HMWK与Ⅻ结合

内凝系统激活激肽、补体系统激活第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱⒊血细胞破坏、血小板激活RBC大量破坏释放ADP→Pt粘附、聚集膜磷脂局限、浓缩Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅱ等→促进凝血酶生成

WBC破坏或激活急性早幼粒细胞白血病放、化疗→WBC破坏→释放TF样物质单核、中性粒细胞内毒素、TNF、IL-1TF表达血小板激活、粘附、聚集第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱⒋促凝物质入血FⅡ胰蛋白酶FⅡa园斑蝰蛇毒FⅩCa2+FⅩaFⅤ

FⅤaFⅩCPFⅩa在多数情况下，DIC的病因可经多条途径，引起DIC的发生发展。第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱二、影响DIC发生发展的因素㈠单核巨噬细胞系统功能下降单核巨噬细胞系统具有吞噬、清除血液中的凝血酶，活化的凝血因子，促凝物质，纤溶酶内毒素，FDP等。当其功能受到封闭，则可促进DIC的发生。㈡肝功能严重障碍PC、PS、AT-Ⅲ及纤溶酶原还有多种凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）均在肝内合成；Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa也在肝内灭活。肝功能严重障碍时，出现凝血、抗凝/纤溶功能紊乱。第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱㈢血液高凝状态妊娠第三周始，孕妇血中Pt及凝血因子（ⅠⅡⅤⅦⅨⅩⅫ）渐↑妊娠期，血中AT-Ⅲ、tPA、uPA↓胎盘产生的PAI↑酸中毒VEC受损→启动凝血系统PH↓→凝血因子酶活性↑→肝素抗凝活性↓Pt聚集性↑㈣MC障碍第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱休克MC障碍→血液淤滞、浓缩，血流缓慢→血细胞聚集酸中毒→VEC损伤巨大血管瘤→出现涡流→VEC受损。低血容量→单核巨噬系统，肝脏血流↓→清除凝血、纤溶产物↓㈤纤溶系统功能受损不适当使用纤溶液抑制剂（6-氨基己酸，对羧基苄胺），过渡抑制纤溶,使凝血活性相对亢进，可促进DIC发生。第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱三、DIC的分期、分型㈠分期高凝期：各种病因→激活凝血系统→凝血酶↑,MC微血栓（高凝状态）消耗性低凝期：微血栓广泛形成→Pt凝血因子消耗加之继发纤溶激活→低凝状态（有出血表现）继发纤溶亢进期：纤溶系统激活→纤溶酶↑，FDP生成→纤溶及抗凝作用↑↑（出血较明显）㈡分型：⒈按DIC发生快慢分第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱

急性型：数小时至1，2天内发病，以休克、出血为主要表现，病情迅速恶化，分期不明显，实验室捡查明显异常。见于严重感染、异型输血、严重创伤。亚急性型：在数天内逐渐形成DIC，其表现介于急慢性型之间。常见于恶性肿瘤转移、宫内死胎等。慢性型：病程长，临床表现不明显，常以器官功能不全为主要表现，一定条件下可转为急性型。见于恶性肿瘤、胶原病、血管瘤。⒉按DIC代偿情况分第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱失代偿型：凝血因子和Pt消耗>生成,实验室可见Pt和

FⅠ明显↓,患者以出血、休克为主要表现.

常见于急性型DIC.代偿型：凝血因子和Pt消耗≈生成,实验室捡查无明显异常,临床表现不明显（可有轻度出血和血栓形成）,见于轻度DI