妊娠期及哺乳期合理用药课件

第8章妊娠期及哺乳期合理用药Drugtherapyduringpregnancyandlactation1Generalintroduction特殊时期历时10月特殊的病理、生理状态谨慎用药（杜绝两种偏向）疾病对孕妇及胎儿的危害要求用药历史事件使人们害怕用药2第1节妊娠期药代动力学特点一、药物吸收1、肠道吸收药物变慢，吸收的峰值推迟2、药物吸收减少（孕吐）二、药物分布:分布容积明显增加——正常妊娠后期血容量约增加35-50％，体液总量平均增加8000ml，体重平均增长10-20kg3三、药物与蛋白结合4四、药物的代谢少数：药物从胆汁排出及从肝脏清除减慢多数：药物代谢过程加快五、药物的排泄妊娠期从肾排出的药物增加，尤其是一些主要从尿排出的药晚期妊娠仰卧位时肾血流减少而使由肾排出的药物作用延长病理状态影响药物排泄：妊高症等5表8-1妊娠期药动学特点生理变化对药动学的影响血浆浓度胃肠活动

、pH值

吸收/生物利用度

血浆容积、组织间液、脂肪组织

表观分布容积

白蛋白减少结合率

Cf

肝药酶活性

生物转化

肾血流

清除率

排泄

6第2节药物在胎盘的转运一、药物在胎盘的转运部位转运部位：血管合体膜，由合体滋养细胞、基底膜、绒毛间质、毛细血管基膜及毛细血管内皮细胞构成胎盘转运的作用：主要将母血中的营养物质、氧气等转运到胎儿血中，并将胎儿代谢产物排出体外7二、胎盘转运药物的方式•简单扩散(包括易化扩散)：顺浓度梯度水、电解质、气体及分子量<1000的药物转运速度受膜的厚度影响•主动转运：借助载体系统的能量通过胎盘氨基酸、水溶性维生素、钙、铁等•胞饮作用：大分子物质被合体细胞吞饮入胎体蛋白质、病毒及抗体等•经膜孔或细胞裂隙，直接进入胎儿血循环少见，仅限分子量＜100的分子8三、影响药物通过胎盘的因素脂溶性高低：硫喷妥钠vs肝素分子的大小：分子量越大，越难通过离子化程度：Na+,K+,Cl-vsH2O,CO(NH2)2蛋白结合率：甲氧西林vs双氯西林胎盘屏障完整性：糖尿病、心脏病、妊高症9第3节胎儿的药代动力学特点一、药物在胎儿体内的吸收药物经羊膜入羊水；羊水中蛋白含量低，故以游离型为主妊娠12W后：羊水中药物被胎儿吞咽

胎儿血

代谢物由胎尿排出

排出部分代谢物又被重吸收入胎血——羊水肠道循环二、药物在胎体的分布：肝、心、CNS浓度高10三、胎儿的药物代谢胎肝：许多药物可在肝代谢，但胎儿肝药酶缺乏，代谢药物能力低，因而某些药物的胎儿血浓高于母体胎盘：仅限于代谢几类酶所作用的物质，如甾体类、多环碳氢化合物肾上腺：代谢酶的作用可能与肝相同多数药经代谢后活性下降，但有些药的降解物具有毒性，如苯妥英钠11四、胎儿的药物排泄12第4节妊娠期合理用药问题13受精后的d15-60是器官发生期，几乎所有人体器官均在此期形成此期要经历细胞增殖、迁移、分化和生理性死亡等重要过程这些过程均易受致畸因子的干扰而发生紊乱5周，9mm长，眼睛、鼻孔，嘴巴正在发育141516妊娠日数细胞分化和致畸作用<15全能分化细胞；如大量细胞被杀死，则胚胎死亡，不表现致畸作用15-25中枢神经系统分化20-30中轴骨骼（头与脊柱的骨骼）和肌肉前体发生，肢芽出现24-40眼、心、下肢分化60器官分化越来越完善，许多已分化完成90分化完成，逐渐成熟>90对先天畸形的发生易感性较少17PGD-prenatalgeneticdiagnosisICSI-intracytoplasmicsperminjectionIVF-ET-invitrofertilizationandembryotransferidenticaltwin18表8-3几种常见致畸因子的致畸时间和致畸类型致畸因子妊娠时间所致畸形风疹病毒15-60d白内障、心脏畸形反应停21-40d短肢畸形男性激素<90d阴蒂肥大、小阴唇融合>90d只有阴蒂肥大香豆素<100d鼻发育不全四环素<120d乳牙釉质黄染>250d恒牙牙冠黄染

19表8-4反应停致畸情况服药时间畸形表现d21-22无外耳、颅神经麻痹d24-27最大的短肢畸形(缺臂腿、手足直接连于躯干)，“海豹肢”d28-29严重下肢退化畸形d34-36拇指发育不全、直肠、肛门狭窄20表8-5已知致畸药物药物孕期(尤其早孕期)用药的危害甲氨蝶呤(aminoptrein)多发畸型，脑积水、无脑儿、腭裂环磷酰胺(Cyclophosphamide)颜面、肢体等部位畸型白消安(busulfan)多发内脏畸型乙醇(ethanol)异常面容、肢体、心脏畸形氯磺丙脲(chlorpropamide)早孕增加畸形率，晚孕使新生儿低血糖香豆素类药(coumarins)中枢神经、骨骼及面部畸型男性激素(androgenichormone)女胎男性化己烯雌酚(diethylstibestrol)性别异化、睾丸发育不全、青春期阴道腺癌氯喹(Chloroquine)视网膜及第8神经损害碘(iodide)先天性甲状腺肿大，甲状腺功能低下甲状腺拮抗药(antithyroiddrugs)甲状腺功能低下维生素A，同质异构体(isotretinoin)泌尿道畸形、骨骼异常锂(lithium)中枢神经系统、心血管畸型率增加青霉胺(penicillinamine)胎儿发育迟缓，四肢畸型，脑瘫四环素(tetracyclines)损害胎儿骨骼、牙齿。多种先天缺陷苯妥英(phenytoin)颜面畸型，发育迟缓，智力低下三甲双酮(trimethadione)多发畸型丙戊酸(valproicacid)发育迟缓、多发畸型212.致畸因素：很多，仅1%-3%为药物引起已知致畸药物：抗肿瘤药、性激素、广谱抗生素（四环素、氯霉素）、碳酸锂、抗癫痫药（丙戊酸钠、苯妥因钠）、香豆素类、乙醇等223、药物根据对胎儿危害的分类/级23FDAPregnancySafetyCategoriesCategoryA:

Studiesindicatenorisktothefetus.CategoryB:Animalreproductivestudiesindicatenorisktothefetus;adequateandwell-controlledstudiesinpregnantwomenareunavailable.CategoryC:Animalreproductivestudiesindicateanadverseeffectonthefetus,butadequateandwell-controlledstudiesinpregnantwomenarenotavailable.Potentialbenefittoriskmustbeevaluated,asitmaybewarrantedtouseinselectedpregnantwomenatrisk.24CategoryD:

Humandataorstudiesexhibitpositiveevidenceofhumanfetalrisk，butpotentialbenefittoriskmaywarranttheuseofthedruginpregnantwomen.CategoryX:Fetalabnormalitiesandpositiveevidenceoffetalriskinhumansareavailablefromanimalorhumanstudiesorfrommarketingreports.Therisksofusingthisdrugfaroutweighthebenefits;thussuchdrugsshouldnotbeusedinpregnantwomen.254、致畸作用机制2627发育过程紊乱迁移异常：如隐睾形成过程受阻：如前后神经孔未闭导致神经管畸形；原始心管分隔异常导致先天性心脏病诱导作用异常：如脊索诱导神经管的发生，当出现两个脊索时即发生双头畸形吸收不全：并指、食管闭锁、肛门闭锁等发育滞留：如结肠肌间神经节细胞未及时分化出来，则形成巨结肠28出生缺陷的成因遗传因素，包括染色体和基因改变引起的占25%环境因素，包括物理、生物、化学因素引起的占10%遗传和环境因素相互作用及原因不明者占65%29其他致畸机制

细胞周期被中止：如秋水仙碱和长春新碱对有丝分裂纺锤体的抑制作用DNA修复蛋白被抑制：如羟基脲和5-氟尿嘧啶引起烷化损伤的修复抑制介导基因表达：如维甲酸营养缺乏：如由于碘缺乏引起的呆小病能量缺乏或改变：如氰化物中断末端电子渗透压改变：如台盼蓝和高渗溶液30致畸机制研究：312.热休克蛋白(Hsp)与致畸效应32畸胎学实验研究方法33二、妊娠中、晚期用药问题药物致畸可能性减少药物的不良影响主要表现为牙、神经系统和女性生殖系统等的发育及功能异常34三、妊娠期用药原则（一）根据孕妇病情需要，选择疗效确实且对胎儿比较安全的药物能用已证实安全有效的药物就不用尚未肯定对胎儿是否会造成不良影响的药物。有疗效肯定的老药避免用新药能单独用药就避免联合用药早期妊娠用药多考虑致畸影响，尽量避免用C、D类药物，中晚期妊娠用药多考虑毒副作用35（二）恰当掌握用药剂量、时间和途径用量不宜太大，以最小有效剂量为原则疗程不宜太长，病情控制即停药根据需要选择用药途径，母体能局部用药的就避免全身用药（三）妊娠晚期、分娩期用药要考虑到药物对新生儿的影响如4h内可能分娩者，不宜注射度冷丁，避免新生儿呼吸抑制36（四）慎重决定终止妊娠问题37TheprinciplesofdrugtherapyAvoiddrugswheneverpossibleandattemptnon-drugtreatmentfirst.Avoidalldrugsinthefirsttrimesterwhereverpossible.Drugsshouldbegiveninthelowesteffectivedosefortheshortestperiodifpossible.Selectdrugsthathaveanestablishedsafetyprofileandavoidthosethathavenotbeenusedextensivelyinpregnantwomen.38第5节妊娠期常用药物393、抗寄生虫药

甲硝唑(灭滴灵，metronidazole)对动物有致畸作用，但几十年来临床应用，无明确致畸报导,认为是安全的药物(B类)氯喹为首选抗疟药物，C类奎宁致畸作用较肯定，为D类，孕期禁用4、抗病毒药物

病毒唑(ribavirin)、阿昔洛韦(acyclovir)、阿糖腺苷(vidarabine)等可用于重症全身性病毒感染40二、强心和抗心律失常药洋地黄类、奎尼丁、利多卡因等对胎儿安全三、抗高血压药

-受体阻断剂：拉贝洛尔可用，其它慎用

受体阻断药哌唑嗪对孕妇及胎儿的安全性缺乏证明，孕期一般不选用甲基多巴、肼屈嗪、硝苯地平等均为C类药，孕期慎用；国外应用较多卡托普利可致畸和致胎儿生长迟缓，不用利尿剂：噻嗪类有致畸可能，D类，不用41四、抗惊厥药水合氯醛：常用，未发现不良作用硫酸镁：产科常用于先兆子痫及子痫，未发现对胎儿有不良影响，但须严格掌握剂量静脉给药：负荷量，25%硫酸镁16ml溶于25%葡萄糖液10ml，缓慢静注(≥5min)，继以25%硫酸镁60ml溶于10%葡萄糖液1000ml静滴，以1g/h为宜，最快不超过2g/h，总量控制在20-25g/d42硫酸镁的毒性反应过量可抑制心肌收缩和呼吸，危及生命正常孕妇血清镁离子：治疗有效血镁浓度：血清镁浓度达时膝反射消失出现中毒症状血Mg2+浓度达时全身肌张力减低，呼吸抑制>7.5mmol/L时心跳停止43硫酸镁治疗注意事项用药前及用药中均应密切观察病人，有条件者应监测血镁浓度指导用药定时检查膝反射，膝反射必须存在呼吸必须大于16次/min尿量不少于25ml/h，24h尿量应大于600ml治疗时须备好钙剂解毒。出现中毒症状时，立即静注10%葡萄糖酸钙10ml，吸氧、人工呼吸等抢救44五、平喘药一般治疗哮喘的药物孕期仍可继续应用特布他林(Terbutaline)为B类药哮喘急性发作时，皮下注射肾上腺素1∶1000溶液，对胎儿很少有不良影响六、降糖药口服降糖药：禁用！胰岛素：必用！为B类，安全性大，不能通过胎盘，动物实验无致畸作用45七、止吐药吩噻嗪类如氯丙嗪及异丙嗪为C类，慎用美克洛嗪(meclozine)及赛克利嗪(cyclizine)为B类药八、肾上腺皮质激素泼尼松、泼尼松龙属B类药地塞米松为C类药，实验表明小鼠腭裂发生率增加，但在人类未发现有致畸作用可的松为D类，禁用46九、性激素类药47十、镇痛药、麻醉药的使用：48第6节哺乳期临床用药概述母乳喂养非常普及哺乳期用药有可能影响乳汁分泌和排出，更主要的是可能影响乳儿药物对乳儿的影响主要取决于两方面：药物分布到乳汁的量乳儿摄取母乳的量49在新生儿体内，游离型药物较多，而肝、肾对药物的代谢及排泄能力低，易致药物蓄积中毒。如果哺乳期需要用药，应选择比较安全的药，同时要掌握适应症，适时适量应用(应在婴儿哺乳后即下次哺乳前3-4h用药)50影响乳汁中药量的因素凡能入母血的药，均可进入乳汁，但大多只有摄入量的1-2%或更低药物的性能、乳腺的血流量、乳汁中脂肪含量等都影响其进入乳汁分子量小、脂溶性高且呈弱碱性者乳汁中含量高不同药物在乳汁中的含量差异很大，如甲硝唑为血浓的50%，而头孢菌素类仅为其血浓的25%以下、吗啡则高于血浓51哺乳期应禁用的药物抗甲状腺药：硫氧嘧啶类可致乳儿甲状腺肿和粒细胞减少或缺乏；放射性碘抑制乳儿甲状腺功能成瘾性镇痛药：抑制乳儿呼吸中枢，使乳儿成瘾，也可产生戒断症状镇静催眠药：地西泮可使乳儿出现镇静、昏睡、体重下降和高铁血红蛋白血症抗癫痫药：苯妥因钠和苯巴比妥可使乳儿出现高铁血红蛋白血症、全身淤斑、嗜睡和虚脱等5253CasestudyA28-year-oldwomanwithabipolarillnessiscurrentlytakinglithium800mg/dforprophylaxis.Shehasdecidedtohaveachildbutisconcernedaboutthepossibilityofbirthdefectsduetolithiumexposureduringpregnancy.54QuestionsWhatrisksareassociatedwithlithiumtreatmentduringpregnancy?Howcantheserisksbeminimized?Whatothermonitoringisindicated?55AnswersLithiumexposureduring1sttrimestermaydoubletheriskofbirthdefects.Inparticular,lithiumisassociatedwithEbstein’sanomaly,ararecongenitalheartdefect.Lithiumexposurethroughoutpregnancycancauseneonatalgoitre,andlithiumtoxicitycanoccurintheneonateasaresultofplacentaldrugtransfer.Theinitialinformationusedtoestimatetheteratogenicriskoflithiumwasderivedfrompotentiallybiasedretrospectivereportswherethenumberofnormaloutcomesfollowinglithiumexposurewerenotreliablyknown.56Morerecentretrospectivestudies,whereeachpregnancywasfollowedthroughoutgestationandpostnatally,haveconsistentlydemonstratedamuchlowerteratogenicrisk.Itisestimatedthatabout95%ofpregnancieswherelithiumexposurehasoccurredwillhaveanormaloutcome.Thedecisiontocontinuelithiumtreatmentduringpregnancydependsontheseverityoftheillness.Poorlycontrolledillnesspresentssignificantriskstobothmotherandfetus.572.Thereareanumberofpossibilities.Iftheclinicalsituationallows,thelithiumcouldbegraduallytaperedandstoppedpriertoconception.Alternatively,thelithiumcanbecontinuedatthelowesteffectivedoseandstoppedimmediatelythepregnancyisdiagnosedinordert