药物合成综述论文

关于江苏盐城南方化工有限公司烯草酮合成生产工艺调查研究药物合成化学论文上海应用技术学院研究生课程（论文类）试卷2015/2016学年第一学期课程名称：药物合成反应课程代码：DZ0702011论文题目：基于DNAG-四链体识别的抗肿瘤分子筛选及结构设计研究进展学生姓名：王帅孙贵救孙玉星钱萍萍专业﹑学号：制药工程学院：化学与环境工程学院课程（论文）成绩：课程（论文）评分依据（必填）：论文结构规范，检索的文献资料经认真的综合分析整理，选材精简得当，条理清晰，语言流畅，版面整洁美观。得分为90-100分。论文结构较规范，检索的文献资料经分析整理，材料组织得当，条理清晰，语言流畅。得分为80-89分。论文结构基本规范，内容有小问题，检索的文献资料经一般性分类整理，条理较清晰，得分为70-79分。论文结构基本规范，内容未经认真整理，一般性罗列所检索的文献资料。得分为60-69分。达不到上述第4点要求的论文，得分为0-59分。任课教师签字：日期：年月日基于DNAG-四链体识别的抗肿瘤分子筛选及结构设计研究进展学生：孙贵救王帅孙玉星钱萍萍（上海应用技术大学化学与环境工程学院）摘要：以生物靶分子为基础进行抗肿瘤药物先导化合物的筛选是抗肿瘤药物研究的热点之一，DNAG-四链体结构的发现和现代分子生物学技术对其与癌症的关系的提示，为目前抗肿瘤药物研发提供了一个新的契机。能够诱导DNA形成G-四链体结构或者与G-四链体特异性结合并使之稳定的化合物有望抑制肿瘤细胞的生长，从而达到抗癌的作用。关键词：生物靶；抗肿瘤药物；筛选；DNAG-四链体结构BasedontheDNAG-FourChainBodyRecognitionSelectionandStructureDesignofAntitumorisReviewedStudent:SunGuijiuWangshuaiSunYuxingQianPingping（SchoolofChemicalandMaterialsEngineering,ShanghaiInstituteofTechnologyUniversity）Abstract:Basedonthebiologicalmoleculartargetsforscreeningofantitumordrugleadcompoundsisoneofthehottopicsinthestudyofantitumordrugs,thediscoveryofDNAG-fourchainstructureandmodernmolecularbiologytechniquesforitsrelationshipwiththecancersuggestthatfortheantitumordrugdevelopmentprovidesanewopportunity.CaninduceDNAfourchainstructureorformG-andG-fourchainbodyandthestabilityofthespecificbindingofcompoundscouldinhibitthegrowthoftumorcells,soastoachievetheeffectofanti-cancer.关于江苏盐城南方化工有限公司烯草酮合成生产工艺调查研究药物合成化学论文Keywords:Biologicaltarget;Antitumordrugs;Screening;TheDNAG-fourchainstructure构，进而深入研究G-四链体与小分子相互作用的作用模式以及其稳定性和动力学[16,17]。形成G-四集体的鸟嘌呤碱基之间主要通过碱基上的氨基和亚氨基分别于相邻鸟嘌呤碱基上的氮、氧原子形成的氢键相连，鸟嘌呤的氨基质子一般落在化学位移7.0~8.5之间，而亚氨基质子的化学位移远在10以外。活泼氢的峰形与活泼氢之间的交换速度有着密切的关系。交换速度很快出现尖锐的单峰；交换速度很慢则会看到与邻位的明显耦合；交换速度中出现则出现平坦的宽峰、有时候甚至观察不到峰的存在。因此，通过观察DNA氨基、亚氨基质子峰的变化可以得到G-四链体结构以及DNA与小分子之间的作用模式和作用位点等一些相关信息[18]。本课题组在近年来开展G-四链体靶分子的识别及配体结构设计研究[19~21]的基础上，发展了一种全新的基于G-四链体生物靶分子特异性识别和核磁共振梯度场扩散序谱技术（DOSY），对天然植物中抗肿瘤活性成分快速筛选和结构鉴定的方法，并将这一方法成功地用于两种天然植物中抗肿瘤分子的发现[22,23]。扩散序普主要是基于不同尺寸的分子在溶液中具有不同扩散系数的原理[24]。根据Einstein-Stokes公式，分子在溶液中的扩散速率与分子的大小有关、分子越大，扩散越慢。在提取物混合溶液中加入生物靶分子，活性小分子与大分子相结合后扩散变慢，扩散系数与生物大分子处于同一量级。在DOSY中，活性小分子的对应信号就应该与生物大分子的的信号处于相同扩散带上，由此找到活性小分子的特征谱峰，再通过进一步的2DNMR实验即可确定活性小分子的结构。该方法是在植物提取物体系中引入生物靶分子G-四链体，利用G-四链体对其配体的结构特异性识别作用而获取核磁共振谱学信息，分析HNMR和DOSY谱，从而获得被G-四链体识别的化合物的准确结构，此方法的优势在于把核磁谱学的结构鉴定和筛选结合起来，让天然植物提取物中活性成分的快速筛选和结构鉴定成为可能，这一方法的创新在于把核磁共振中的DOSY技术用于基于G-四链体DNA特异性识别的抗肿瘤活性分子的筛选中。1.2计算机虚拟筛选采用计算机虚拟筛选对G-四链体的配体进行筛选和结构优化已经成为一个必不可少的方法。文献报道通常用的两种建立G-四链体和化合物之间的相互作用的模型是分子对接（moleculardocking）和分子动力学模拟（moleculardynamics）。采用虚拟筛选能够有效地对G-四链体配体进行高通量筛选，大大提高抗肿瘤候选药物筛选的命中率，此方法已经成功应用在抗肿瘤候选药物筛选中[25]。而且也可以通过对G-四链体与化合物之间的相互作用方式，例如氢键、静电以及π-π堆积作用、沟槽键合作用以及loop区的相互作用，对其结合模式进行预测[26,27]。同时还可以实现系列化合物与G-四链体之间的相互结合能力与其结构之间的特效关系的分析[28]，为G-四链体配体进一步的结构优化，以及合成具有高选择性、高结合能力的G-四链体配体提供了非常有效的线索和依据[29]，计算机虚拟筛选的快速和低成本是任何常规实验手段都无法比拟的，从理论上讲，只要建立模型适当，它就能够对实验有很好的指导意义和参考价值。因此计算机虚拟筛选可以为靶向G-四链体药物设计提供重要依据，成为抗肿瘤药物的筛选和结构设计中不可或缺的手段。2以G-四链体为靶点的化合物结构设计化学家们已经了许多能够使DNAG-四链体结构稳定的化合物，主要包括：蒽醌类衍生物[30]、苝类化合物[31]、端粒抑素和阳离子类化合物[32,33]、溴乙啡啶衍生物[34]、吖啶类衍生物[35]、三椹类化合物[36]、脂肪类氨基化合物[37]、小僻碱类化合物[38]、二价镍配合物[39]、二苯邻二氮杂菲衍生物[40]，DODC[41]、氟代喹诺[42]、锌指蛋白[43]等。这些化合物对G-四链体的稳定作用在以往的综述文章中有非常详细的报道[15]。在此不赘述。前文提到对于能够稳定G-四链体化合物的结构设计主要还是遵循以上π-π堆积和静电作用两个准则，导致与四个沟槽相互作用的静电电势数据比较少，面对于化合物与G-四链体的之间静电作用研究工作也比较少。Teulade-Fichou研究小组[44]以一个独特的视角来审视G-四链体配体的结构设计，从化合物与G-四链体之间的静电相互作用的角度提出设计G-四链体配体的新概念。据报道，能够稳定G-四链体的化合物按照它们带正电的性质可以分为四类：（1）原位胺的质子化；（2）通过杂环芳香族化合物上的N-甲基化；（3）中心金属离子的存在；（4）不带电荷的化合物。2.1原位质子化的G-四链体配体设计靶向识别DNAG-四链体的化合物的关键问题是在化合