药物制剂稳定性

第十章：药物制剂稳定性共五十六页本章主要(zhǔyào)内容：一、概述(ɡàishù)二、药物稳定性的化学动力学基础三、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法四、药物与药品稳定性试验方法共五十六页

第一节概述药物制剂的稳定性是指药物制剂从制备到使用期间保持稳定的程度。包括(bāokuò)化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性、疗效稳定性、毒性稳定性。共五十六页

第二节

药物的化学降解途径

水解反应酯类药物如盐酸普鲁卡因(pǔlǔkǎyīn)

·主要途径内酯如硝酸毛果芸香碱

酰胺类药物如氯霉素、青霉素·

氧化反应酚类药物如肾上腺素

稀醇类药物如维生素C

含碳碳双键的药物如维生素A,D

此外还有异构化,聚合,脱羧等反应.共五十六页第四节影响药物制剂稳定性的因素(yīnsù)及稳定化方法一、处方因素的影响及解决方法1.pH值的影响pH值对药物水解的影响药物受H+或OH-催化称为专属酸碱催化共五十六页pH的调节：

pHm是一个重要参数，调pHm值要兼顾稳定性、溶解度、药效等几个方面。尽量不加入其它(qítā)离子，尽量用与药物同离子的酸、碱。共五十六页表11-3一些(yīxiē)药物的最稳定pH药物最稳定pH药物最稳定pH盐酸丁卡因盐酸可卡因溴本辛溴化内胺太林三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸头孢噻吩钠甲氧苯青霉素3.83.5~4.03.383.39.04.04.0~5.04.0~5.02.53.0~8.06.5~7.0苯氧乙基青霉素毛果芸香碱氯氮氯洁霉素地西泮氢氯噻嗪维生素B1吗啡维生素C对乙酰氨基酚（扑热息痛）65.122.0~3.54.05.02.52.04.06.0~6.55.0~7.0共五十六页2.广义酸碱催化广义酸：给出质子的物质；广义碱：接受质子的物质。

常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。·

应该尽量使用低浓度的缓冲液以降低此种催化作用或用没有(méiyǒu)催化作用的缓冲系统。共五十六页3.溶剂

·溶剂极性对药物水解速度常数的影响用下式表示：

㏒k=㏒k∞－k’ZAZB/εk－反应速度常数

k∞－溶剂ε趋向于∞时的速度常数

k’－对给定体系(tǐxì)温度一定时为常数

ZA、ZB为离子或药物所带电荷

ε－溶剂介电常数.若离子A、B荷电相同：ε降低，则k降低；若离子A、B荷电相反：ε降低，则k升高解决办法：选择极性适当的溶剂。·共五十六页4.离子强度

·速度常数与离子强度的关系为：

㏒k=㏒k0+1.02ZAZBµ1/2

k0－溶液(róngyè)无限稀释（µ=0）时的速度常数；

µ－离子强度；

ZA、ZB为药物和离子所带电荷若离子A、B荷电相同：μ升高，则K升高；若离子A、B荷电相反：μ升高，则K降低解决办法：控制离子强度。共五十六页lgk离子(lízǐ)强度对反应速度的影响

根据上式，相同电荷离子之间的反应，如药物(yàowù)离子带负电，并受OH-催化，加入盐使溶液离子强度增加，则分解反应速度增加；如果药物离子带负电，而受H+催化，则离子强度增加，分解反应速度低；如果药物是中性分子，因ZAZB=0，故离子强度增加对分解速度没有影响。共五十六页5.表面活性剂

大部分情况下，表面活性剂可使一些容易水解的药物稳定化，但也有例外。需通过实验，正确(zhèngquè)选用表面活性剂。·共五十六页6.处方中基质或赋形剂

半固体制剂的基质、固体制剂中的辅料（如填充(tiánchōng)剂、润滑剂、崩解剂等）对药物稳定性影响很大。也是处方设计时应考查的一个方面。应根据具体的问题选择相应的解决办法。·共五十六页润滑剂pH每小时产生的水杨酸mg数硬脂酸滑石粉硬脂酸钙硬脂酸镁2.622.713.754.140.1330.1330.9861.31430

C时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解(shuǐjiě)的影响共五十六页

二、外界因素的影响及解决办法·

1.温度(wēndù)

·Arrhenius方程：k=Ae－E/RT

是测定药物稳定性、预测药物有效期的理论依据。一般来说，温度升高，反应速度加快.

措施：要制订合理的工艺条件。···

共五十六页

2.光线

光可以激发氧化，加速分解(fēnjiě)。措施：对光敏感药物（如酚类、含双键药物）在制备、贮存甚至使用过程中应注意避光，采用特殊包装.

·

共五十六页3.空气中的氧

大气中的氧是引起药物制剂氧化(yǎnghuà)的重要因素·

措施：固体可采取真空包装，溶液中或容器中通惰性气体（如CO2、N2）及加抗氧剂等措施延缓降解。共五十六页3.空气中的氧常用(chánɡyònɡ)抗氧剂：

水溶性抗氧剂：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠（偏酸）；亚硫酸钠（偏碱）;硫代硫酸钠（碱性）；氨基酸抗氧剂（近年来新颖的抗氧剂）；Vc等；

油溶性抗氧剂:

叔丁基对羟基茴香醚BHA、丁甲苯酚BHT、维生素E、卵磷脂（油脂天然抗氧剂）等；

抗氧辅助剂(协同剂):显著增加抗氧效果。如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。共五十六页4.金属离子微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用。·

措施：应该选用纯度高的原料与辅料(fǔliào)、在制备过程中避免使用金属容器用具、同时可加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸等附加剂。共五十六页5.湿气和水分

·湿度与水分对固体药物制剂的稳定性的影响特别重要，水是化学反应的媒介。·

药物是否易吸湿，取决于其临界相对湿度(CRH)的大小，CRH越高药物越不易吸湿。措施：对于易吸湿的药物制剂可采取控制环境空气的相对湿度、物料干燥的程度和防潮包装(bāozhuāng)提高产品包装的密封性、加入吸湿剂等措施。共五十六页6.包装材料

·在制剂制备过程中要进行“装样试验(shìyàn)”，认真选择包装材料。玻璃（释放碱性物质，脱落不溶性玻璃碎片）、塑料（透气性、透湿性、吸附性）、橡胶（吸附性）、金属（催化反应）。共五十六页材料平均密度水蒸气穿透性气体穿透性(O2)与产品潜在的反应性聚乙烯（低密度）0.92高低低聚乙烯（高密度）0.96低低低聚丙烯0.90中等低低聚氯乙烯（软的）1.20高低中等聚氯乙烯（硬的）1.40高低低聚碳酸酯1.2高低低聚酰胺（尼龙）1.1高低高共五十六页聚苯乙烯1.05高高中等聚四氟乙烯2.25低低无钠钙玻璃2.48不不高硼硅酸盐玻璃2.23不不低丁基橡胶1.30低中等中等天然橡胶1.50中等中等高氯丁橡胶1.40中等中等高聚异戊二烯橡胶1.30中等中等中等硅酮橡胶1.40很高很高低共五十六页三、药物制剂稳定化的其它方法1.制成固体制剂·2.制成微囊或包合物·3.采用粉末直接压片或包衣工艺(gōngyì)·4.制成难溶性盐·5.制成复合物·6.制成前体药物·共五十六页

第五节固体药物制剂的稳定性1.固体药物制剂的稳定性一般特点：1)降解(jiànɡjiě)速度缓慢；2)系统不均匀性，表里变化不一致，重现性差；3)复杂性。共五十六页2.固体药物晶型与稳定性的关系：·

不同晶型的药物，其理化性质如溶解度、熔点(róngdiǎn)、密度、蒸气压、光学和电学性质也就不同，故稳定性出现差异。··共五十六页3.固体(gùtǐ)药物之间的相互作用：图11-4.复方(fùfāng)乙酰水杨酸片37

C加速实验

.乙酰水杨酸+非那西丁+可待因;.乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚+可待因+硬脂酸镁×.乙酰水杨酸+乙酰氨基酚+可待因;.乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚+可待因+滑石粉;共五十六页4.固体(gùtǐ)药物分解中的平衡现象：在固体药物分解中温度对反应速度的影响仍可用Arrhenius方程k=Ae-E/RT表示；但固体分解出现平衡现象时用Van’tHoff方程处理：

㏑K=-ΔH/RT+αΔH—反应热变化

α—常数

K—反应平衡常数·共五十六页5.固体药物剂型(jìxíng)的化学降解动力学：动力学原理：1）成核作用理论

2）液层理论

3）局部化学反应原理共五十六页

第六节药物与药品稳定性试验方法·稳定性试验的目的：

1.考察原料药和药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律；

2.为药品生产(shēngchǎn)、包装、贮存、运输条件提供科学依据；

3.确定药品有效期。共五十六页

第六节药物与药品稳定性试验方法稳定性试验包括：

影响因素试验（适用原料药考察(kǎochá)，用一批原料药）、加速试验和长期试验（适用于原料药与药物制剂的考察，用三批供试品）.共五十六页一、原料药（一）影响因素试验(shìyàn)(强化试验，stresstesting)

条件：在比加速试验更激烈的条件下进行。

目的：探讨药物的固有稳定性，了解影响其稳定性的因素、降解途径、降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。

试验方法：供试品（一批原料药）置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成

5mm厚的薄层，疏松原料药摊成

10mm厚薄层，进行以下实验：1.高温试验；2.高湿试验；3.强光照射试验共五十六页一、原料药（二）加速试验(acceleratedtesting)

条件：在超常条件下进行；

目的：预测药物的稳定性，为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要的资料。

试验方法：供试品要求三批，按市售包装，在温度40

2

C，相对湿度75

5%的条件下放置6个月。第1个月、第2个月、第3个月、第6个月末(yuèmò)取样一次，按稳定性重点考察项目检测。共五十六页一、原料药（三）长期试验(long-termtesting)

条件：在接近药品的实际贮存条件下进行；

目的(mùdì)：为制定药物的有效期提供依据；

试验方法：供试品三批，市售包装，在温度25

2

C，相对湿度60

10%的条件下放置。分别于0、3、6、9、12、18、24、36个月取样，按稳定性重点考察项目进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。·共五十六页二、药物制剂（一）加速试验(acceleratedtesting)

目的：探讨药物制剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装(bāozhuāng)改进、运输、贮存提供必要的资料。

试验方法：基本试验方案与原料药相同；对结果不合格、乳剂、混悬剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾制剂在温度30

2

C，相对湿度65

5%的条件下放置6个月。半透性包装的制剂在温度40

2

C，相对湿度20

5%的条件下进行。共五十六页二、药物制剂（三）长期试验(long-termtesting)

条件：在接近药品的实际贮存条件下进行；

目的：为制定药品的有效期提供依据(yījù)；

试验方法：供试品三批，市售包装，具体实验方案完全与原料药相同共五十六页三、稳定性重点考察(kǎochá)项目：

剂型

稳定性重点考察项目原料药性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目。片剂性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。胶囊性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软胶囊需要检查内容物有无沉淀。注射液外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质。栓剂性状、含量、软化、融变时限、有关物质。软膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层现象。眼膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。共五十六页滴眼剂如为澄清液，应考察：

性状、澄明度、含量、pH值、有关物质、

如为混悬液，不检查澄明度、检查再悬浮性、颗粒细度。丸剂性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限。糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、PH值口服溶液剂性状、含量、色泽、澄清度、有关物质。乳剂性状、含量、分层速度、有关物质。混悬剂性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。共五十六页酊剂性状、含量、有关物质、含醇量。散剂性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。计量吸入气雾剂容器严密性、含量、有关物质、每揿动一次的释放剂量，有效部位药物沉积量。膜剂性状、含量、溶化时限、有关物质。颗粒剂性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。透皮贴片性状、含量、有关物质、释放度。搽剂性状、含量、有关物质。共五十六页五、经典恒温法

温度对反应速度的影响可用Arrhenius方程表示(biǎoshì)：

k=Ae－E/RT

A－频率因子；E－活化能；R－气体常数。取对数：㏒k=－E/2.303RT+㏒A

·

根据Arrhenius方程可预测药物的有效期——经典恒温法·。此外还有线性变温法、Q10法、活化能估算法。共五十六页药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是经典恒温(héngwēn)法，根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/（2.303R）,由此可计算出活化能E。若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。共五十六页

实验时，首先设计实验温度与取样时间。计划好后，将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的浓度变化(biànhuà)。以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，以判断反应级数。若以lgC对t作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按前述方法求出活化能和t0.9。

共五十六页

要想得到预期的结果，除了精心设计实验外，很重要的问题是对实验数据进行正确的处理。化学动力学参数（如反应级数、k

、E、t1/2）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理，故近来在稳定性的研究(yánjiū)中广泛应用。下面介绍线性回归法。例如某药物制剂，在40℃、50℃、60℃、70℃四个温度下进行加速实验，测得各个时间的浓度，确定为一级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数，结果见下表：共五十六页表11-1动力学数据表t/℃1/T×103k×105/h-1lgk403.1922.66-4.575503.0947.94-4.100603.00122.38-3.650702.91356.50-3.248共五十六页将上述数据(shùjù)（lgk对1/T）进行一元线性回归，得回归方程：lgk=-4765.98/T+10.64E=-(4765.98)×2.303×8.314=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求25℃时的klgk=-4765.98/298+10.64

k25=4.434×10-6h-1t0.9=年共五十六页六、固体制剂(zhìjì)稳定性实验的特殊要求和特殊方法（一）固体剂型(jìxíng)稳定性实验的特殊要求特殊要求有：①由于水分对固体药物稳定性影响较大，每个样品必须测定水分，加速实验过程中也要测定。②样品必须密封容器。但为了考察材料的影响，可以用开口容器与密封容器同时进行，以便比较。③测定含量和水分的样品，都要分别单次包装。共五十六页

④固体剂型要使样品含量尽量均匀，以避免测定结果的分散性。⑤药物颗粒的大小，对结果也有影响，故样品要用一定规格的筛号过筛，并测定其粒度，固体的表面是微粉的重要性质(xìngzhì)，必要时可用BET方法测定。⑥实验温度不宜过高，以60

C以下为宜。⑦判断赋形剂是否影响药物稳定性。共五十六页（二）热分析法在研究固体药物稳定性中的应用热分析法以差示热分析法(DifferentialThermalAnalysis,DTA)和差示扫描量热法(DifferentialScanningCalorimetry,DSC)为常用(chánɡyònɡ)。

DTA是在程序控制温度下，测量试样与参比物之温差随温度而变化的一种技术。

DSC是指在过程控制温度下测量输入到参比物和样品的能量随温度变化的一种分析方法。共五十六页DTA:试样发生某些物理或化学变化时，将放热或吸热，使试样温度暂时升高或降低，故在DTA曲线上产生放热峰或吸热峰，两组分混合后，其混合后的DTA曲线与单个组分的DTA曲线进行比较，就能判断是否有相互作用发生，如有相互作用，则混合物的DTA曲线与药物、赋形剂本身原来的DTA曲线不同，可能出现一个或几个吸热峰或放热峰或药物原来的峰形消失、改变、位移。通常放热峰说明发生了分解、离解(líjiě)、氧化等化学反应。熔解、升华、蒸发、失去结晶水等相变过程出现吸热峰。共五十六页

图11-6各物质DTA曲线

图11-7各混合物DTA曲线A.(C+N);B.(C+T)D.(C+P);E.(C+S)共五十六页DSC与DTA的原理基本相似。DSC是指在过程控制温度下测量输入到参比物和样品的能量随温度变化的一种分析方法。它比DTA反应灵敏、重现性好、分辨率高而较准确。苯唑青霉素钠口服有效，可制成胶囊剂。用DSC研究了苯唑青霉素钠与一些常用赋形剂的配伍变化，实验(shíyàn)表明本品不能与硬脂酸和硬脂酸镁配伍，玉米淀粉、滑石粉等可以与其配合使用。用热重分析法(Thermogravimetry,TG)、导数热重分析法(Derivativethermogravimetry,DTG)、DSC、DTA，还可求出固体