肿瘤生长与死亡-医学课件

2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity1第五章

肿瘤生长与死亡2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity2主要教学内容肿瘤的特征

肿瘤细胞增值失控肿瘤细胞的凋亡障碍2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity3病因学分子生物学临床物理因素化学因素遗传因素癌基因抑癌基因机体许多部位、许多组织器官（一）肿瘤的特征肿瘤不同的病理学和生物学改变共同特征2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity4肿瘤根本性特征：肿瘤细胞的失控性生长肿瘤细胞的增值失控肿瘤细胞的凋亡障碍2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity5肿瘤细胞的失控性生长2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity6（二）肿瘤细胞的增值失控

细胞的恶性转化（Transformation）转化细胞的增生（Growthoftransformationcells）

局部浸润（Localinvasion）

远处转移（Distantmetastases）恶性肿瘤的自然生长史可以分成4个阶段：2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity7原癌基因调控细胞增值和分化正常细胞抑制细胞过度分裂抑癌基因致癌基因细胞分裂能力增强抑制细胞过度分裂作用丧失抑癌基因失活癌细胞2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity8？为什么癌基因、抑癌基因突变能赋予肿瘤细胞的失控性增值抑癌基因癌基因功能效应细胞周期机制2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity9

肿瘤是一类细胞周期疾病（cellcycledisease），肿瘤发生的主要原因是细胞周期失调所导致的细胞无限制增殖。

1、细胞周期与肿瘤2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity10（1）细胞周期正常细胞从一次分裂结束起到完成另一次分裂结束止称为一个细胞周期（cellcycle）。

细胞周期可以分为：G1、S、G2、M期2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity11

细胞周期的是否启动运行或细胞能否进入细胞周期，是细胞根据其内外信号的整合，做出的决定。因此，决定是否启动和能否忠实运行，达到忠实复制，是细胞周期调控的两大生物学功能。（2）细胞周期调控机制2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity12细胞周期驱动机制

细胞周期得以运行的核心机制是在一系列细胞周期蛋白（cyclins）时相性起伏的调控下，相应的细胞周期蛋白依赖激酶（CDKs）依次激活，驱动细胞通过G1、S、G2，达到M期。2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity13细胞周期素依赖性激酶（CDKs）丝氨酸/苏氨酸型蛋白激酶，包括CDK1-7启动DNA的复制和诱发细胞有丝分裂；其活性依赖于细胞周期蛋白。2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity14细胞周期素（cyclin）

包括Cyclin

A、B1、B2、C、D1、D2、D3、E、F、G和H；结合并激活CDK，引导CDK作用于不同底物；表达具有特异性和时相性。2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity152025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity16激酶复合物CyclinCDKG1-CDKCyclinDCDK4、6G1/S-CDKCyclinECDK2S-CDKCyclinACDK2M-CDKCyclinBCDK1、2CDK与不同的细胞周期蛋白结合，引发不同的细胞周期事件Cyclin-CDK激酶复合物具有多样性2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity172025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity18细胞周期素依赖激酶抑制因子（CDKinhibitorCDKI）

CDK的负调节因子，拮抗Cyclin的作用，对细胞周期起负调控作用。Ink4（InhibitorofCDK4）：p16Ink4a，p15Ink4b等。

p16特异性抑制CDK4-cyclin

D1，CDK6-cyclin

D1。Cip/Kip（cyclininhibitionprotein）：p21，p27等。

抑制大多数CDK的激酶活性2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity192025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity20细胞周期监控机制-检测点

在细胞周期中，决定细胞周期能否继续向前运转的某一特定时期，称为检测点。

细胞周期检测点主要是确保周期每一时相事件的有序、全部完成并与外界环境因素相联系2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity21细胞周期主要检测点G1/S检验点

(restrictionpoint，R点)：控制细胞由静止状态的G1进入DNA合成期，相关的事件包括：DNA是否损伤？细胞外环境是否适宜？细胞体积是否足够大？S期检验点：DNA复制是否完成？G2/M检验点：是决定细胞一分为二的控制点，相关的事件包括：DNA是否损伤？细胞体积是否足够大？M期检验点（纺锤体组装检验点）：任何一个着丝点没有正确连接到纺锤体上，都会抑制APC的活性，引起细胞周期中断。2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity222025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity232001年10月8日美国人Leland

Hartwell、英国人PaulNurse、Timothy

Hunt因对细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity24（3）肿瘤细胞周期机制的破坏从分子水平，是由于基因突变致使细胞周期的促进因子不恰当的活化，或抑制因子的失活，造成细胞周期调节失控的结果。细胞周期监控机制破坏在细胞周期的DNA复制和染色体分离过程中受到检测点的精密控制，这些监控机制的破坏，将导致遗传的不稳定性。2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity252025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity26

每一完整检测点的任何一个部分出了问题，都将造成细胞异常的不稳定性，如：不能发现DNA损伤（ATM基因突变）细胞周期不能阻滞（p53突变）DNA修复错误（MLH1突变）2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity27细胞周期检测点功能的减弱，导致突变基因的积累和正常细胞的进化，只有当这些累积的突变基因破坏了细胞周期驱动机制，细胞才能进入失控性生长。2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity28细胞周期驱动机制的破坏

Cyclins表达异常基因扩增基因扩增是cyclins过表达的主要原因如乳腺癌，胃癌，食管癌等均存在cyclinD基因扩增过度基因突变

cyclin

D1

T286突变→cyclin

D1泛素化受阻→cyclin

D1上调表达2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity29【cyclinD过表达致肿瘤机制】

cyclinD过表达→CDKs瀑布效应

→细胞过度增值CDK表达异常

主要见于CDK4、CDK6过表达；

CDK4↑+cyclinD→

CDK4/cyclinD↑

Rb

→

pRb↑

E2F↑→

G1/S过度加速

细胞增值过度

2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity30CKI表达异常突变或缺失、染色体易位、高度甲基化。【Mechanism】

p16Ink4基因失活

p16基因表达↓→CDK4与cyclinD结合↑

细胞周处在“易于”被启动状态

细胞过度增值，发生癌变2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity312025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity32CKI表达不足和突变

Kip/Cip下调表达

p21cip1

cyclins/CDK活性→细胞周期速度↓

增殖细胞核抗原（PCNA）→阻滞DNA复制【Mechanism】

p53基因突变→p21转录↓→

DNA受损细胞增值↑限制CDKs的活性、抑制肿瘤细胞过度生长；抑制细胞周期蛋白cyclins表达，阻抑肿瘤细胞异常增值；提高CKIs表达水平，减轻肿瘤细胞增值失控；2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity33（4）细胞周期与抗肿瘤治疗2、肿瘤生长速度（1）概念：单位时间内肿瘤细胞增值数。

不同肿瘤的生长速度有较大差别，主要取决于肿瘤细胞的分化成熟程度。

成熟程度高、分化好的良性肿瘤生长缓慢；成熟程度低、分化差的恶性肿瘤生长较快。2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity342025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity35倍增时间(doublingtime，DT)

指肿瘤细胞数增加一倍所需的时间。

肿瘤细胞除G1期明显短于正常细胞外，S期、G2期和M期与正常细胞差别不大。2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity362025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity372025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity382025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity39增殖比率(growthfraction，GF)

指增殖细胞群(S期和G2期)在肿瘤细胞中的比率。非增殖部分增殖部分G1

不增殖细胞暂不增殖(G0)细胞细胞死亡或丢失G2MS（2）影响肿瘤生长速度的因素：2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity40生长迅速的肿瘤，其增值比率较大，对抗肿瘤药物较为敏感；肿瘤早期，绝大多是肿瘤细胞处于复制期，增值比率较高；肿瘤不断生长，增值比率降低。2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity41肿瘤细胞生成与丢失正常组织的细胞数增加与丢失保持动态平衡。

肿瘤性生长即由于两者失去平衡，生成的细胞数远超丢失数，故能以较快速度生长。

2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity42

肿瘤血管生成（angiogenesis）是指肿瘤细胞诱导的微血管生长以及肿瘤中血液循环建立的过程。肿瘤血管生成是影响肿瘤生长的重要因素。肿瘤血管生成肿瘤生长休眠期

血管前期直径<1-2mm肿瘤体积快速生长血管期肿瘤生长到1-3cm3，肿瘤生长逐渐缓慢2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity43非血管化肿瘤血管化肿瘤血管生成肿瘤生长过程2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity44肿瘤血管形成的机制：

肿瘤细胞产生血管生成因子Vascularendothelialgrowthfactor（VEGF）肿瘤/间质产生血管生成抑制因子

血管生成生成抑制2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity45（三）肿瘤细胞凋亡障碍细胞坏死（necrosis）细胞凋亡（apoptosis）细胞自噬（Autophagy）Cellsareborn,livefor

agivenperiodoftimeandthendie

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1、细胞死亡方式2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity47细胞凋亡细胞自噬细胞坏死起因生理或病理性生理或病理性病理性变化或剧烈损伤细胞膜保持完整，一直到形成凋亡小体破裂破裂染色质凝聚在核膜下呈半月状呈絮状呈絮状细胞器无明显变化溶酶体降解自身细胞器降解凋亡小体有，被邻近细胞或巨噬细胞吞噬自噬小体无，细胞自溶，残余碎片被巨噬细胞吞噬调节过程受基因调控受基因调控被动进行细胞凋亡、自噬、坏死的区别

2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity482025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity49（1）概念：

细胞凋亡(apoptosis)是指在特定时空中发生的、受基因调控的主动而有序的细胞死亡，是多细胞生物维持自身稳定的重要生理机制之一。

2、细胞凋亡与肿瘤2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity50（2）细胞凋亡的生物学意义:清除多余细胞

发育不正常的细胞已完成任务的细胞及有害的细胞参与免疫系统细胞的发育和克隆选择2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity512002年10月7日英国人悉尼·布雷诺尔、美国人罗伯特·霍维茨和英国人约翰·苏尔斯顿，因在器官发育的遗传调控和细胞程序性死亡方面的研究获诺贝尔诺贝尔生理与医学奖。

2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity52接受凋亡信号凋亡调控分子的作用凋亡的执行（Csapases的活化）凋亡细胞的清除（3）细胞凋亡的调控2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity53细胞凋亡的诱导信号理化因素：电离辐射、高温、强酸、强碱、细胞毒性抗癌药等。

激素和生长因子失衡：二者过多或缺乏均可引起细胞凋亡。

病原体：细菌、病毒等。例：HIV、CD4+T細胞凋亡。2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity54促进细胞凋亡蛋白抑制细胞凋亡蛋白野生型p53bcl-2baxbcl-xlFAS/Apo-1bcl-xs细胞凋亡是一个多基因调控的过程。细胞凋亡调控因子2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity55DamagePhysiologicaldeathsignals死亡信号促凋亡蛋白抗凋亡蛋白死亡2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity56细胞凋亡效应因子Caspase家族Caspase属于半胱氨酸蛋白酶，是引起细胞凋亡的关键酶，一旦信号途径激活，能将细胞内的蛋白质降解，使细胞不可逆的走向死亡。2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity57Caspase家族成员及其底物Caspase家族成员分类：参与凋亡起始：Caspase-2、8、9、10，接受凋亡信号后，能通过自剪接而激活，然后引起Caspase级联反应。参与凋亡执行：Caspase-3、6、7，直接降解胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡。2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity582025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity59细胞凋亡的途径：受体途径（Receptorpathway），通过胞外信号激活细胞内的凋亡酶caspase；内源性途径（Intrinsicpathway），通过线粒体释放凋亡酶激活因子激活caspase。

细胞表面的死亡受体在细胞凋亡过程中发挥重要作用，它们通过与特定的死亡配体激活诱导细胞凋亡细胞表面的凋亡受体是属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）家族的跨膜蛋白，包括Fas（Apo-1/CD95）、TNFR1、DR3/WSL、DR4/TRAIL-R1和DR5/TRAIL-R2。其配体属于TNF家族。

死亡结构域结合蛋白FADD和死亡效应蛋白caspase-8参与了Fas、TNFR1等的信号转导。2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity60死亡受体途径（Receptorpathway）ReceptorpathwayDeathreceptors:(FAS,TNF-R,etc)FASligandTNFDeathdomainsAdaptorproteinsPro-caspase

8(inactive)Caspase8(active)Pro-executioncaspase(inactive)（caspase-3/6/7）Executioncaspase(active)DeathMITOCHONDRIA2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity62细胞应激反应或凋亡信号能引起线粒体细胞色素c释放，作为凋亡诱导因子，引发caspases级联反应，导致细胞凋亡。内源性凋亡途径（Intrinsicpathway）IntrinsicpathwayMitochondriaCytochromecreleasePro-caspase9cleavagePro-executioncaspase(3)cleavageCaspase(3)cleavageofcellularproteins,nucleaseactivation,etc.DeathBAXBAKBOKBCL-XsBADBIDBIKBIMNIP3BNIP3BCL-2BCL-XLBCL-WMCL1BFL1DIVANR-13Severalviralproteins

PhysiologicalIntrinsicreceptorpathwaydamagepathwayMITOCHONDRIALSIGNALSCaspasecleavagecascadeOrderlycleavageofproteinsandDNACROSSLINKINGOFCELLCORPSES;ENGULFMENT(noinflammation)2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity65（3）肿瘤细胞抵抗凋亡从细胞凋亡角度来看，肿瘤的发生发展是由于细胞凋亡调控失常而发生凋亡受阻所致。2025/1/6HaoLiuGuangzhouMedicalUniversity66实验性肝癌：--始动期（initiating）：在癌前期病变，细胞凋亡发生率减少，提示肝癌的始动受肝细胞凋亡的负调控。--促发期（promoting）：病变的肝细胞选择性的增值加强、凋亡减少，导致克隆性增生。肝