肺癌治疗新突破

2008肺癌治疗新突破上海交通大学附属上海市胸科医院上海市肺部肿瘤临床医学中心陆舜2008年美国预计因癌症致死的人数*ONS=Othernervoussystem.Source:AmericanCancerSociety,2008.Men

294,120Women

271,530

26% Lung&bronchus 15% Breast 9% Colon&rectum 6% Pancreas6% Ovary3% Non-Hodgkin

lymphoma 3% Leukemia 3% Uterinecorpus2% Liver&intrahepatic bileduct2% Brain/ONS25%AllothersitesLung&bronchus 31%Prostate 10%Colon&rectum 8%Pancreas 6%Liver&intrahepatic 4%

bileductLeukemia 4%Esophagus 4%Urinarybladder 3% Non-Hodgkin3%lymphomaKidney&renalpelvis 3%Allothersites24%男性中癌症死亡*,美国,1930-2004*Age-adjustedtothe2000USstandardpopulation.Source:USMortalityData1960-2004,USMortalityVolumes1930-1959,NationalCenterforHealthStatistics,CentersforDiseaseControlandPrevention,2006.肺与支气管结直肠胃RatePer100,000前列腺胰腺肝脏白血病*Age-adjustedtothe2000USstandardpopulation.Source:USMortalityData1960-2004,USMortalityVolumes1930-1959,NationalCenterforHealthStatistics,CentersforDiseaseControlandPrevention,2006.肺与支气管结直肠胃乳腺卵巢胰腺RatePer100,000女性中癌症死亡*,美国,1930-2004

6各部位癌症发生率

(

男性,美国,1999-2001)部位发生率所有部位 1/2前列腺 1/2肺与支气管1/13结直肠1/17泌尿膀胱1/28非霍奇金淋巴瘤1/46黑素瘤1/53肾1/67白血病1/68口腔1/73胃 1/81

7部位发生率各部位癌症发生率

(女性,美国,1999-2001)

83个时间段

发生癌症部位相对生存率*(%)*5-yearrelativesurvivalratesbasedonfollowupofpatientsthrough2001.†Recentchangesinclassificationofovariancancerhaveaffected1995-2000survivalratesSource:Surveillance,Epidemiology,andEndResultsProgram,1975-2001,DivisionofCancerControlandPopulationSciences,NationalCancerInstitute,2004.

部位1974-19761983-19851995-2000所有部位 50 53 64乳腺(女性) 75 78 88结肠 50 58 63白血病 34 41 46肺与支气管 13 14 15皮肤黑色素瘤 80 85 91非霍奇金淋巴瘤 47 54 59卵巢 37 41 44†胰腺 3 3 4前列腺 67 75 99直肠 49 55 64膀胱 73 78 82顺铂为基础的辅助化疗用于可切除的非小细胞肺癌的国际肺癌辅助临床(IALT)长期随访结果T.LeChevalier.etcIALTCollaborativeGroup(Abstract7508)早期NSCLC治疗的优势IALT-入组1867/3300-中位生存期-50.8月vs44.4月

TheInternationalAdjuvantLungCancerTrialCollaborativeGroupNEJMjanuary222004,351-360辅助化疗中位7.5年的随访结果无疾病生存期总生存期远道转移率非肺癌死亡率小结概念MetageneAcollectionofgeneexpressionprofiles.荟萃基因非小细胞肺癌新辅助化疗的III期临床研究Mattsonetal,AnnOncol2003;14:116;

Depierreetal.JCO2002;20:247;

Pistersetal,PASCO2005,abstLBA7012NSCLC新辅助化疗研究设计ScagliottiGVetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7508.研究设计分层IB/IIAV.IIB/IIIA研究中心随机分组A组(n=141)随机后14天内手术B组(n=129)顺铂75mg/m2,d1

健择1,250mg/m2,d1,8

每3周/周期×3周期化疗后3-6周内手术随访ScagliottiGVetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7508.研究结果手术组

(n=141)新辅助+手术组

(n=129)p完成3周期化疗，%NA86-手术率，%96.585.3-缓解率，%NA35-稳定率，%43术中进展，%NA6-总体3年PFS，%IB-IIA期，%IIB-IIIA期，%48

56

3653

50

550.109

0.002总体3年OS，%IB-IIA期，%IIB-IIIA期，%60

70

4767

65

700.053

0.001ScagliottiGVetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7508.研究结论ScagliottiGVetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7508.SequentialConcurrentMedianSurvival(mos.)WJLCGMVPGLOTNP/PECZECHNPLAMPPCarboRTOG9410PVblBROCATPcarbo序贯与同步放化疗的生存期1012141618202224Overallmedian,14mos.(n=716)Overallmedian,17mos.(n=709)p<0.05(Kruskal-WallisTest)Cis50mg/m2ivday1,8,29,36Etp50mg/m2ivday1–5&29–33ConcurrentRTE59.4Gy(1.8Gy/fr)2007年ASCO-局限晚期NSCLC放化疗后的巩固治疗ASCO2007-HannaNHetal.,Abstract#7512研究设计FEV-1>1分层:PS0–1vs.2IIIAvs.IIIBCRvs.non-CR目标:检测总生存期从19个月提高至25个月随机观察组Doc75mg/m2

q3wkX3主要终点:总生存期

次要终点:无进展生存期,毒性反应Cis+Etp+XRT±Doc在III期NSCLC中的应用2008ASCO最新数据毒性反应同样以巩固化疗组明显3年生存率分别为29.9%和34.5%，中位生存期分别为24.3月和26.1月，差异无统计学意义（P=0.7499）再次验证了2007年的结果，认为同期化放疗后继续多西紫杉醇巩固化疗，毒性增加并不延长生存L.A.Mina,M.A.JClinOncol26:2008(May20suppl;abstr7519)细胞毒药物化疗用于非小细胞肺癌治疗时的“疗效平台”研究药物患者数IV期患者百分比比值比%中位生存时间1年生存率%Kelly,2001SWOG9503Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.315.38.18.17.48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb2012052018181823030329.59.89.9373743Belani,2002TAX326Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb40440840267676725322410.111.39.4414638新的趋势PC(444)卡铂:AUC=6;泰素:200mg/m2

（每3周）×6周期PCB(434)PC×6周期+Bevacizumab:15mg/kg（每3周）－疾病进展（PD）贝伐单抗（Bevacizumab）在非鳞NSCLC患者的Ⅲ期临床研究：ECOG4599入选标准:

无咯血史非鳞癌患者无中枢神经系统转移不同的变量放疗V未放疗ⅢB、Ⅳvs复发体重下降<5%vs>5%可测量病灶vs不可测量病灶AlanSandler,etalNEnglJMed2006;355:2542-50.PCB组MST:12.3月;PC组MST:10.3月95%CI,0.67to0.93;p=0.003AlanSandler,etalNEnglJMed2006;355:2542-50.ECOG4599:治疗后的OSECOG4599:治疗后的PFSPCB组PFS:6.2月;PC组PFS:4.5月95%CI,0.57to0.77;p<0.001AlanSandler,etalNEnglJMed2006;355:2542-50.FLEX

一项比较西妥西单抗联合顺铂/长春瑞滨(CV)与单用CV一线治疗晚期非小细胞肺癌的随机,多中心的III期临床研究R.Pirker.etcOnbehalfofallFLEXInvestigatorPlenarysessionFlex–研究设计NSCLC湿性Ⅲb/Ⅳ表达EGFR化疗+C-225化疗C-225直到PD或不能耐受毒性化疗C-225顺铂80mg/m2D1初始剂量400mg/m2D1NVB25(30)mg/m2D1,8然后250mg/m2weeklyEvery3weeks,upto6cyclesASCO2008FLEX研究终点主要研究终点:总生存次要研究比较:有效率无复发生存疾病控制生活质量安全性Sparano.JAetal.2007ASCO;Abs#516FLEX主要入组标准湿性IIIB/IV期非小细胞肺癌要求组织学分型免疫组化检测的EGFR高表达(>1阳性肿瘤细胞)年龄≥18岁ECOGPS0/1和或PS2未知脑转移未进行过先期化疗或抗EGFR治疗Sparano.JAetal.2007ASCO;Abs#516FLEX病人基线特征特征CT+西妥西单抗

CTN=557N=568男性/女性%中位年龄(范围)≥65岁%69/3159(18-78)3171/2960(20-83)32ECOGPS%0

124602160

21718期别%湿性IIIBIV694694组织学%腺癌鳞癌其他463420493318从未吸烟%2222种族%高加索人亚洲人其他8411585105FLEX治疗情况CT+西妥西单抗

CT化疗中位周期中位治疗时间中位剂量强度414周414周

顺铂长春碱西妥西单抗中位治疗时间中位剂量强度维持治疗用西妥西单抗进行维持治疗的合格病人25mg/m2/每周17mg/m2/每周18周236mg/m2/每周80%24mg/m2/每周17mg/m2/每周---548名病人中有241名合格病人进入维持治疗

(没有出现疾病进展或在4格周期以上的化疗中出现不可耐受的毒性)FLEX临床后抗肿瘤治疗CT+西妥西单抗N=557

CTN=568

各种临床后抗肿瘤治疗54%61%放疗化疗

EGFR-TK1s

其他21%43%17%7%23%40%27%7%FLEX--总体生存期FLEX小结西妥昔单抗加入到顺铂/长春碱的一线化疗相比单用化疗,用于EGFR高表达的晚期非小细胞肺癌显示了更佳的生存获益类似痤疮样的皮疹,是西妥昔单抗的主要副反应,可预见,同时可以控制是否有分子标记物预测C225的疗效？潜在的预测指标在CRC中K-RAS突变可以预测接受C225治疗是否获益配体的表达，特别是表皮调节素(Epiregulin)和双调蛋白(Amphiregulin)可以在CRC中预测获益这种情况下EGFRTK突变的价值不大SWOG的研究标兵通过FISH检测EGFR基因拷贝数可以预测卡铂/泰素/C225的疗效转移性NSCLC适合贝伐单抗胸腔

头颅

骨骼肝脏适合化疗PS合并症

年龄是否化疗+Bevx6周期Bev直到疾病进展化疗x6周期随访观察疾病进展后继续化疗<6月挽救治疗

挽救治疗直到疾病进展>6月Cetuximab?维持治疗的作用模糊了一线治疗与二线治疗之间的区别维持治疗或“早期二线治疗”有效：

Fidias研究-多西紫杉醇（ASCO07） Ciuleanu研究-培美曲塞（ASCO08）

目前进行特罗凯的研究有关AVASTIN以及C225的研究设计均采用这种“维持”的方法JMEN研究设计Power:85%toshowHR<1.00assuming462eventsandHR=0.75;所有病人均接受VB12、叶酸和地塞米松研究目的：比较力比泰和安慰剂对既往接受4周期含铂诱导化疗未进展的IIIB/IV期NSCLC维持治疗的疗效和安全性入组：IIIB/IV期NSCLC；既往4周期化疗；分期、ECOGPS评分、性别、对诱导化疗疗效、诱导化疗非铂方案以及脑转移等情况均衡随机2:1(n=663)力比泰500mg/m2

，第1天+BSC每3周安慰剂+BSC每3周直到PDPFSCiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.JMEN研究基线条件力比泰组(n=441)安慰剂组(n=222)中位年龄(岁)60.660.4男性(%)7372.5PS0/1(%)39.9/59.638.3/61.3组织学类型腺/鳞/大细胞/其他(%)50.6/26.1/2.5/20.947.7/29.7/4.1/18.5诱导化疗疗效CR/PR/SD(%)1.4/45.8/51.90.5/52.3/47.3CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.JMEN研究结果：主要终点-PFS24%censoredHR=0.502(95%CI:0.42–0.61)p<0.00001Time(months)Progression-freeprobabilityPemetrexed:4.3mosPlacebo:2.6mos1.065%中位PFS显著提高50%进展风险显著下降CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.JMEN研究结果：次要终点-OSPemetrexed:13.0mosPlacebo:10.2mosTime(months)SurvivalprobabilityHR=0.798(95%CI:0.63–1.01)p=0.06055%censored中位OS延长2.83个月，未达到统计学显著性差异CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.JMEN研究结果：维持治疗非鳞癌获益更多中位PFS(月)力比泰安慰剂P非鳞癌(n=482)4.52.6<0.00001腺癌(n=329)4.72.6<0.00001大细胞癌(n=20)3.52.10.109其他(n=133)4.22.8

0.0002鳞癌(n=181)2.82.60.039所有病人4.32.6<0.00001CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.JMEN研究结果：不良反应两组不良反应发生率除贫血外没有显著差异CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.ZielinskiCCetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8060.JMEN研究结论在这项随机安慰剂对照研究中，力比泰维持治疗显著延长了PFS，尤其在非鳞癌亚组中初步总生存数据显示力比泰组有较强的延长趋势这是力比泰第三项显示了组织学类型对非鳞癌病人疗效更好的随机III期研究力比泰维持治疗药物安全性和耐受性良好CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.对于晚期、PS评分较好的NSCLC患者来说，含铂的2药方案是标准的治疗方案，但是不同患者之间的疗效相差较大1.Schiller,Harringtonetal.;NEnglJMed,2002关键问题:哪些患者可以从这些有效的治疗措施中获益？应该挑选哪些患者接受治疗？{Olaussen,Dunantetal.;NEnglJMed,2006}P=0.09P=0.4P=0.002P=0.001ERCC1表达(IHC)-2008

化疗vs对照ERCC1阴性HR0.76[0.59-0.98]ERCC1阳性HR1.20[0.91-1.59]761名病人,交叉试验P=0.02肺腺癌中TS基因表达率低AdenoSquamousForAdeno,TS1.7xlowerScagliottiLab2006SquamousSmallCellAdenocarcinomaNormallungTSSCLC–HighTSSquamous–Hig