络活喜-产品知识

络活喜产品特点1990年，划时代药物络活喜诞生22021/6/27络活喜概况通用名称：苯磺酸氨氯地平片商品名称：络活喜（Norvasc）所属类别：钙通道阻滞剂（CCB）适应症：

1.高血压

2.冠心病（慢性稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛及经血管造影证实的冠心病）32021/6/27CCB分代的重要依据作用的持续时间和给药次数副作用的发作频度和严重程度对心脏的负性肌力作用独立于CCB降压作用的抗动脉粥样硬化作用Toyo-Oka,etal.BLOODPRESSURE1996;5:206-20842021/6/27络活喜属于第三代CCB类别(特异性)第一代第二代 第三代分子长效新活性成分和/或新剂型新活性成分二氢吡啶类(动脉>心脏)硝苯地平(心痛定)尼卡地平硝苯地平SR/GITS(拜新同)非洛地平ER(波依定)尼卡地平SR贝尼地平依拉地平美尼地平尼伐地平尼莫地平尼索地平尼索地平氨氯地平(络活喜)硫氮卓酮类(动脉=心脏)地尔硫卓(合心爽)地尔硫卓SR苯烷基胺(动脉<心脏)维拉帕米(异搏定)维拉帕米SR加洛帕米ER=缓释;GITS=胃肠道治疗系统;SR=持续释放Toyo-Oka,etal.BLOODPRESSURE1996;5:206-20852021/6/27来源：短效CCB的缓释或控释剂型达峰时间：2.5~5h半衰期:7~12h服药次数:每日1次副作用：可能诱发或加重心绞痛、增加心肌梗死发生率、低血压、足部水肿代表药物：硝苯地平控释片(拜新同)达峰时间：30~60min半衰期：3~4h服药次数:每日3次副作用：可能诱发或加重心绞痛、增加心肌梗死发生率、低血压、足部水肿代表药物：短效硝苯地平(心痛定)第一代CCB第二代CCB来源：由短效硝苯地平结构优化而来达峰时间：6~12h半衰期：35~50h服药次数：每日1次副作用：面目潮红、足部水肿代表药物：苯磺酸氨氯地平(络活喜)第三代CCB第三代CCB临床应用更具优势注：药物半衰期为药物在生物体内浓度下降到初始浓度一半所需要的时间62021/6/27络活喜使CCB从剂型长效跨越到

真正分子长效72021/6/27类型代表药物药物特点缓释剂型硝苯地平缓释片非洛地平缓释片按一级速率释放，释药量先多随后为非恒速释放控释剂型硝苯地平控释片按零级速率、始终恒速释放长作用药物氨氯地平(络活喜)药物半衰期长二氢吡啶类钙拮抗剂长效制剂的进展82021/6/27缓释制剂可溶性外膜不溶性外膜可崩解的基质不可崩解的基质普通制剂药物缓释制剂的作用机理92021/6/27药物的胃肠道治疗系统(GITS)半透膜活性药物核心激光释放微孔多聚物推动层释放吸水膨胀102021/6/27普通片剂与缓释制剂的在体内滞留时间的限速因素普通片吸收体内消除药效衰减、消失快缓释片吸收体内消除药效衰减、消失快112021/6/27缓释片在胃肠道的转运AbrahamssonB,etal.InternationalJournalofPharmaceutics.1996;140:229-35.胃排空：3–5小时小肠传输：3小时结肠传输：8-14小时总计传输：14–22小时122021/6/27缓释制剂的药代动力学易受多种因素影响：个体差异增大理想药物缓释剂与食物同服副作用增加血压控制作用减弱血药浓度与食物同服胃肠道动力

PH值患者年龄缓释剂的药代动力学易受胃肠道环境的影响影响缓释剂药代动力学的

可能因素ChienYW.1989;

ArnoldRJG,KanieckiDJ.1993;

RobinsonDH,MaugerJw.1991132021/6/27络活喜的诞生本身就是一个CCB的优化过程以硝苯地平为模板及对照药物进行分子构造的改良1找出比硝苯地平更亲水、更长效、生物利用度更高的新型CCB类药物2(CH2)nRCH3OOCCH3N

HCOOC2H5OX优化之旅Step1ArrowsmithJetal,JMedChem,1985142021/6/27络活喜的诞生本身就是一个CCB的优化过程ArrowsmithJetal,JMedChem,1985检测40种化合物络活喜胜出优化之旅Step2良好的亲脂、亲水性近100%的生物利用度35-50小时的半衰期理想的血流动力学反应:起效和缓、疗效持久

第17号化合物:络活喜以硝苯地平作为模板和对照152021/6/27众多长效药物中，只有络活喜

半衰期

长达35-50h络活喜

说明书;拜新同

说明书;波依定

说明书;Plendil

USPI;代文

说明书;Diovan

USPI.血药浓度达峰时间(h)半衰期(h)生物利用度(%)络活喜

6-1235-5064-90硝苯地平控释片6-121.7-3.431-48非洛地平缓释片2.5-511-16*20缬沙坦2-4**923*数据来自Plendil

美国说明书;**数据来自Diovan

美国说明书.162021/6/27络活喜具有优秀的药理学特性络活喜L/N双通道的作用左右旋的作用

正电荷的作用水脂双溶性172021/6/27络活喜的药理学特性络活喜L/N双通道的作用左右旋的作用

正电荷的作用水脂双溶性182021/6/27硝苯地平络活喜带正电荷的氨基侧链非洛地平络活喜具有独特的带正电荷的氨基侧链192021/6/27络活喜分子侧链带正电荷使其降压作用持久络活喜

的化学结构络活喜

的分子侧链带正电荷，因此可在带负电荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行，并缓慢地与钙通道受体结合与解离。络活喜

与钙通道受体缓慢结合与解离，起效和缓，作用持久络活喜

说明书;MolPharmacol.1992;41(2):315-21.202021/6/27络活喜的药理学特性络活喜L/N双通道的作用左右旋的作用

正电荷的作用水脂双溶性212021/6/27药物溶解性及影响亲脂性药物亲水性药物水脂双溶性药物代表性药物硝苯地平、非洛地平氨氯地平胃肠吸收及吸收率快，高慢，低快，高首过效应高低低生物利用度低低高半衰期短长长主要代谢途径肝肾肝、肾222021/6/27AbernethyDR.JCardiovascPharmacol.1991;17Suppl1:S4-7最大浓度Cmax(ng/ml)(服药第一剂)半衰期T1/2(h)(服药最后一剂)络活喜药代动力学不受肾功能下降影响肌酐清除率CrCl(ml/min)肌酐清除率CrCl(ml/min)232021/6/27定义：表观分布容积是t时体内药物总量与血药浓度的比值Vd的数值:可用于了解药物在体内的分布情况：5L：血液容量10-20L：细胞外液容量40L：细胞内、外液容量（全身体液）>100L：药物集中分布于某一器官

Vd的单位:可用L或L/kg(体重)表示表观分布容积(Apparentvolumeofdistribution;Vd)注:普通成人体重60kg,总体液36L,血浆2.5L,组织间液约8L，细胞内液约25L如：华法林:Vd=0.1L/kg*60kg=6L,说明药物主要在血中地高辛:Vd=10L/kg*60kg=600L,为该药亲组织性的表现242021/6/27ScholzH,etal.CardiovascDrugsTher.1997;10:869-72络活喜:表观分布容积最高的CCB络活喜组织分布>>血浆分布252021/6/27络活喜不被透析清除的机制透析时影响药物清除率的决定因素:药物与血浆蛋白结合率的大小,即血浆蛋白结合率:苯磺酸氨氯地平-97.5%;硝苯地平控释片-95%;非洛地平缓释片-99%药物在体内分布情况,即表观分布容积络活喜不被透析清除根本原因:络活喜:组织分布容积最高的CCB，Vd高达21L/Kg络活喜:血浆蛋白结合率高达97.5%262021/6/27透析患者使用CCB：络活喜不被透析清除血液透析的肾衰患者使用络活喜无需调整剂量G.Kungys,etal.EurJclinPharmacol.2003;59:291-295

血液透析的高血压患者服用络活喜5mg/日，共30天。第15天时同时测量络活喜的血药浓度和透析液药物浓度，透析液中的络活喜药物浓度仅为血药浓度的2.33%。研究得出结论：络活喜不能被透析清除。进行血液透析的肾衰患者使用络活喜无需调整剂量.272021/6/27络活喜药物相互作用较少的机制体内药物经肝脏代谢清除的快慢取决于两个速率:一是药物向肝脏的转运速率;二是在肝内的代谢速率。药物向肝脏的转运速率-与分布容积呈反比:在肝内的代谢速率-与代谢酶活性呈正比:限速因素不同:络活喜:组织亲和力高、分布容积大的药物限速因素主要是转运;拜新同:而分布容积小限速因素主要是酶活性。肝酶活性被诱导或抑制时,对拜新同消除的影响远大于对络活喜的影响汤松陵,药师周刊电子报,1520期2007-4-30至2007-5-06方宁远等中国老年学杂志1999年第1期第19卷拜新同,波依定,络活喜说明书282021/6/27与络活喜有药物相互作用的药物少络活喜硝苯地平控释片非洛地平缓释片有相互作用的药物未发现有临床意义的相互作用β受体阻滞剂#地高辛#阿卡波糖#西咪替丁#酮康唑#伊曲康唑#氟康唑#红霉素#苯巴比妥#卡马西平#…西咪替丁#酮康唑#伊曲康唑#红霉素#苯巴比妥#卡马西平#…美国说明书相关数据#有临床意义的药物相互作用292021/6/27络活喜的药理学特性络活喜L/N双通道的作用左右旋的作用

正电荷的作用水脂双溶性302021/6/27Chirality手性在自然界中广泛存在氨基酸自然界中为L型核苷酸中的糖自然界中为D型312021/6/27异构体药物:优势对映体药物作用的靶点对配体(药物)具有立体选择性(stereoselectivity)消旋异构体的两个对映体因其空间结构上的不同，机体的酶和受体常常对其中一个光学异构体有特殊的亲和力与作用。Eutomer=优势对映体

Distomer=劣势对映体322021/6/27手性药物不同对映体的生物活性332021/6/27苯磺酸氨氯地平消旋体示意图342021/6/27氨氯地平消旋体作用示意图左旋氨氯地平右旋氨氯地平阻断L-型钙离子通道促进内源NO释放降压保护血管内皮功能352021/6/27络活喜消旋体结构“左右”逢源362021/6/27络活喜的药理学特性络活喜L/N双通道的作用左右旋的作用

正电荷的作用水脂双溶性372021/6/27

二氢吡啶类CCB作用的Ca2+通道亚型L-型Ca2+通道是二氢吡啶类CCB的主要作用位点二氢吡啶类CCB的降压疗效源自抑制L-型Ca2+通道多种二氢吡啶类CCB还可抑制其他Ca2+通道亚型：N、T、P/Q-型Ca2+通道抑制非L-型Ca2+通道带来更多收益抑制非L-型Ca2+通道完善了单纯L-型CCB的缺陷382021/6/27大量分布于交感神经末梢在调控交感神经活性中发挥重要作用N-型Ca2+通道的分布392021/6/27氨氯地平同时作用于L和N型钙通道硝苯地平、非洛地平仅阻断L型钙通道JPET1999;291:464–473402021/6/27L/N双通道的作用小结平衡调控交感神经活性抑制反射性心率增加改善冠脉供血减少心梗发作和复发(一级/二级预防)平衡肾出入小球的压力,减轻囊内压412021/6/27络活喜降压

不引起心率和交感神经兴奋性的显著变化高血压患者服用治疗剂量的氨氯地平后，可引起血管舒张导致仰卧和站立血压下降长期给药，血压的下降并不伴随心率或血浆儿茶酚胺浓度的显著变化422021/6/27络活喜抑制交感活性,优于硝苯地平ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-535LVH和舒张功能(E/Aratio)改善反映交感神经活性降低P<0.01（对比基线）P<0.0001P=0.02（对比基线）L/N型CCB(氨氯地平和克林地平)结果一致,优于硝苯地平432021/6/27氨氯地平同时作用于N-型Ca2+通道，不增加心率氨氯地平和硝苯地平控释片治疗6个月心率的变化ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-535442021/6/27非洛地平缓释片引起反射性交感神经兴奋原发性高血压患者接受非洛地平缓释片10mg/日治疗8周后,与治疗前比较心率的变化(n=14)GuidoGrassietal.Hypertension.2003;41:558-562.452021/6/27Beautiful研究：

心率>70次/分显著增加心血管事件发生率降压治疗心率不容忽视Lancet.2008Sep6;372(9641):817-21心血管事件风险增幅34%53%46%心血管死亡心衰入院心梗入院冠脉成形术38%p=0.0041p<0.0001p=0.0066p=0.0370102030405060462021/6/27“HighrestingHR,above60beats/min,isanindependentpredictorforallcauseandCVdiseasemortality”1 FoxK.etal.JAmCollCardiol.2007;50:823-830.静息心率过快是心血管死亡的独立危险因素和预测因素

氨氯地平是FDA唯一批准可用于重度心衰的CCB472021/6/27抑制N-型Ca2+通道的肾脏收益KoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-353.通常的观点CCB主要扩张入球小动脉→肾小球压力↑

→对肾小球产生不利影响新证据(2007年发表)不同CCB对出、入球小动脉的作用不同，取决于CCB作用的Ca2+通道亚型482021/6/27N-型Ca2+通道：

同时分布于出/入球小动脉阻断N-型Ca2+通道同时扩张出/入球小动脉，降低肾小球压L-型Ca2+通道：

仅分布于入球小动脉阻断L-型Ca2+通道主要扩张入球小动脉，升高肾小球压KoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-353.氨氯地平同时作用于

L,N,-型通道硝苯地平仅作用于

L-型通道出入球小动脉Ca2+通道亚型的分布&CCB作用的通道亚型492021/6/27氨氯地平扩张入球和出球小动脉作用更均衡

硝苯地平主要扩张入球小动脉，增加肾小球压力氨氯地平扩张入球和出球小动脉作用更均衡KenjiroKimura,etal.CurrentTheraputicResearch.1997;58(6):375-380.MasanoriHonda,etal.JHypertens.2001;19:2031-2037.氨氯地平研究硝苯地平研究502021/6/27L/N双通道的作用小结平衡调控交感神经活性抑制反射性心率增加改善冠脉供血减少心梗发作和复发(一级/二级预防)平衡肾出入小球的压力,减轻囊内压512021/6/271990年，划时代药物络活喜诞生522021/6/271992年，络活喜首次被纳入

美国JNCV高血压指南532021/6/271994年，络活喜成功登陆中国市场542021/6/271995年，CCB风波爆发Psaty发表的研究显示，高血压患者使用短效CCB（硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓）与单用利尿剂、β受体阻滞剂相比心梗风险增加60%PsatyBMetal.JAMA1995;274:620-625引发对短效CCB心血管安全性的质疑552021/6/27络活喜与竞品的区分562021/6/27拜新同

“及早达标，CCB优势最大化”“高效达标”

—快速、强效针对竞争对手拜新同的区分信息降压并非越快越好对老年人、合并靶器官损害或并发症的患者，降压速度应该慢一点在数周内而不是数天、数月将患者血压降至……572021/6/27WilliamJ.Elliottetal.Circulation2006;113:2763-2772CCB与对照药物收缩压差值(mmHg)ACTIONNORDILINSIGHTSTOP-2-ASTOP-2-CALLHAT-AALLHAT-DINVESTCONVINCEASCOTVALUESyst-EurSyst-ChinaIDNT-pboIDNT-Irbe-50510150.500.751.001.251.50降压未带来相应获益区冠心病的相对风险比并不是所有CCB都符合降压带来冠心病获益规律区分点一获益582021/6/27INSIGHT研究：与利尿剂相比，

硝苯地平增加心肌梗死风险Brown,etal.Lancet.2000;56:366-372.在欧洲和以色列进行的前瞻性、随机、双盲研究，纳入6321例55-80岁的高血压患者（血压≥150/95mmHg,或≥160mmHg）。患者至少有一项额外心血管危险因素。患者随机分入硝苯地平控释片30mg组(n=3157)或复方阿米洛利(氢氯噻嗪25μg加阿米洛利2.5mg,n=3164)组。N=6321主要终点硝苯地平(n=3157)复方阿米洛利(n=3164)比值比(95%CI)P值复合终点*2001821.11(0.90-1.36)0.34非致死性心肌梗死61561.09(0.76-1.58)0.52致死性心肌梗死1653.22(1.18-8.80)0.017猝死17230.74(0.39-1.39)0.43非致死性卒中55630.87(0.61-1.26)0.52致死性卒中12111.09(0.48-2.48)0.84非致死性心衰24112.20(1.07-4.49)0.028致死性心衰212.01(0.18-22.13)0.63其它心血管死亡13121.09(0.50-2.38)0.85*复合终点：心肌梗死、卒中、心衰以及心血管死亡危险因素Cox回归分析592021