膀胱癌诊断治疗2014

膀胱癌诊断治疗

——CUA指南解读CUAGuidelinesonBladderCancer

Evidence-Based-Medicine的原理

多中心性的研究汇总

5-10年，临床论文的结果分析制定原则

吴阶平泌尿外科学（2nd）

Compbell’sUrology（8th）文献

引用文献约393条

其中国内38条，占9.7%关于内容1、前言2、流行病学和病因学3、组织病理学4、诊断5、非肌层浸润性膀胱癌的治疗6、肌层浸润性膀胱癌的治疗7、尿流改道8、放疗与化疗9、生活质量、预后与随访10、膀胱非尿路上皮癌关于概念

表浅性肿瘤（Superficial）

非肌层浸润肿瘤（Non-Muscle-Invasive）

移行细胞癌（TransitionalCell）

尿路上皮癌（Urothelium）流行病与病因学肺癌前列腺癌结肠及直肠癌膀胱癌胃癌皮肤黑色素瘤发病率/10万人口1008060402001945195019551960196519701975198019851990美国白种男性癌的发病率趋势发病率全球：恶性肿瘤第11位，男:女=2-4:1

男性第7位，女性10余位

中国

最常见的泌尿生殖系统肿瘤男性恶性肿瘤第8位，女性12位男:3.8/100,000女:1.4/100,000

近年来有增高趋势城镇发病率高于农村

发病率死亡率

全球

男性为4.6/10万，女性为1.0/10万

中国城镇男性3.79/10万，女性为1.30/10万农村男性2.42/10万，女性为0.81/10万

致病因素（1）吸烟：可使膀胱癌发病增加2-4倍戒烟最初2－4年可减少膀胱癌危险30－60％工业化学产品：职业性：染料、纺织、橡胶

化工原料：萘胺、联苯胺

药物：非那西汀、环磷酰胺等

埃及血吸虫病－膀胱鳞癌虫卵在粘膜内长期刺激—肉芽肿种族因素

膀胱白癍——癌？

长期留置导尿、清洁导尿个例反复尿路感染致病因素(2)—感染与慢性刺激

p53—野生型：抗癌基因突变型：癌基因

癌基因：ras、erbB-2、抑癌基因：Rb（视网膜母细胞瘤基因）、

bcl-2,p16,nm23

生长因子：EGF-R,VEGF等致病因素(3)—分子生物学尿路上皮肿瘤具有时间和空间的多中心性，上尿路尿路上皮肿瘤的病史是膀胱尿路上皮癌的重要危险因素，研究表明，上尿路尿路上皮癌治疗后出现膀胱癌的风险累计达15%-50%。致病因素(4)—上尿路肿瘤组织病理学

尿路上皮癌——90％

鳞癌—3-7％腺癌—<2%

未分化癌（小细胞癌）

乳头状瘤：3-5层，分化良好，排列整齐

内翻性乳头状瘤病理—组织学分类组织病理学—分级

WHO1973

WHO/ISUP1998,WHO2004乳头状瘤乳头状瘤尿路上皮癌1级，分化良好乳头状低度恶性倾向的尿路上皮肿瘤乳头状尿路上皮癌，低级尿路上皮癌2级，中度分化乳头状尿路上皮癌，高级尿路上皮癌3级，分化不良TNMstagingclassificationfromUICC非浸润性膀胱癌（表浅性）

Tis,Ta,T1——局限于固有层内

浸润性膀胱癌

T2-T4——肿瘤侵犯至肌层以上

组织病理学—分期T(原发肿瘤)

Tx

原发肿瘤无法评估

T0

无原发肿瘤证据

Ta

非浸润性乳头状癌

Tis

原位癌(‘扁平癌’)T1

肿瘤侵及上皮下结缔组织

T2

肿瘤侵及肌层

T2a

肿瘤侵及浅肌层(内侧半)T2b

肿瘤侵及深肌层(外侧半)T3

肿瘤侵及膀胱周围组织

T3a

显微镜下发现肿瘤侵及膀胱周围组织

T3b

肉眼可见肿瘤侵及膀胱周围组织(膀胱外肿块)T4

肿瘤侵及以下任一器官或组织，如前列腺、子宫、阴道、盆壁和腹壁

T4a

肿瘤侵及前列腺、子宫或阴道

T4b

肿瘤侵及盆壁或腹壁N(区域淋巴结)Nx

区域淋巴结无法评估

N0

无区域淋巴结转移

N1

真骨盆区（髂内、闭孔、髂外，或骶前）单个淋巴结转移

N2

真骨盆区（髂内、闭孔、髂外，或骶前）多个淋巴结转移

N3

髂总淋巴结转移M(远处转移)

Mx

远处转移无法评估

M0

无远处转移

M1

远处转移

存在于尿路上皮内，70%表现为扁平斑片或颗粒状隆起，接近30%近似乳头状癌表现

常与其它膀胱癌并发（10%），也有原发

是高级别、高侵袭性的表浅性膀胱癌，有50-80%的可能性发展为浸润性膀胱癌

病变为多灶性，广泛，易复发病理——关于原位癌

推荐意见：1.膀胱癌分期系统推荐采用膀胱癌2009TNM分期系统(UICC)。2.膀胱癌分级系统在证明新的WHO分级法比WHO1973分级法更合理之前，应该同时使用WHO1973和WHO2004分级法。诊断临床表现

血尿：间歇性无痛性全程肉眼血尿

膀胱刺激症：广泛原位癌、浸润性肿瘤

晚期症状：体检

双合诊：经直肠或经阴道

麻醉下非浸润肿瘤作用有限

B超：发现肿瘤、大致分期经腹、经直肠、经尿道静脉肾盂造影：了解上尿路肿瘤、梗阻必需？793patients

72%superficialtumors28%infiltrativetumors.

上尿路肿瘤1.1%(9patients)，

IVUonlydiagnosed6cases(0.7%).

7%inupperurinarytractinT1G3影像学检查

CT：优于B超，可发现1-5mm肿瘤有助于分期、CT仿真膀胱镜

MRI：了解膀胱与外周组织的相关性优于CTMRI仿真膀胱镜骨转移的诊断

胸片：肺部筛查骨扫描：可疑骨转移时

PET-CT：浸润性肿瘤的术前分期影像学检查

Ⅰ-Ⅴ级

敏感性为36%（13%～75%）特异性为94%（85%～100%）级别高的肿瘤或原位癌，敏感性和特异性均较高尿细胞学膀胱肿瘤抗原（BTA）尿核基质蛋白22（NMP22）纤维素和纤维蛋白降解产物（FDP）免疫细胞荧光技术（ImmunoCyt）荧光原位杂交（FISH）相对敏感性较高、特异性较低联合监测，优势互补肿瘤标记物

明确膀胱肿瘤的数目、大小、形态、部位以及周围膀胱粘膜的异常情况软性膀胱镜检查对肿瘤和可疑病变进行活检以明确病理诊断不建议常规行随机活检当膀胱粘膜表现异常时，建议行选择性活检可疑原位癌存在，膀胱粘膜正常时，建议随机活检肿瘤位于膀胱三角区、颈部时，建议行前列腺部尿道活检

膀胱镜与活检诊断性电切•影像学有肿瘤占位，并且没有明显肌层浸润征象，可以酌情省略膀胱镜检查，直接行诊断性TUR•目的，一是切除肿瘤，二是对肿瘤标本进行组织学检查以明确病理诊断、肿瘤的分级和分期•基底肌层活检荧光膀胱镜

向膀胱内灌注光敏剂

5-氨基酮戊酸(5-ALA)、Hexaminolaevulinate(HAL)

检出率可以提高14%～25%NMI

将普通白色光过滤成窄带的蓝光（波长415nm）和绿光（波长540nm），由于这种波长的光很容易被血红蛋白吸收，使粘膜表层的毛细血管表现为深棕色和绿色操作简单荧光膀胱镜/NBI膀胱镜推荐意见：1．膀胱肿瘤患者需询问病史，做体格检查、尿常规、B超、尿脱落细胞学、IVU检查及胸部X线片。2．对所有考虑膀胱癌的患者应行膀胱镜检查及病理活检或诊断性TUR。3.诊断性TUR应包括肿瘤基底的膀胱肌层。4．对怀疑原位癌、尿脱落细胞学阳性而无明确粘膜异常者应考虑随机活检。5．对肌层浸润性膀胱癌患者根据需要可选择盆腔CT/MRI、骨扫描。非肌层浸润性肿瘤的治疗非浸润肿瘤•初发膀胱肿瘤的70%

其中Ta占70%、T1占20%、Tis占10%•Ta和T1虽然都属于非肌层浸润性膀胱癌，但两者的生物学特性有显著不同危险因素（复发/进展）根据复发风险及预后的不同，非肌层浸润膀胱癌分为以下3组：低危非肌层浸润膀胱癌：单发、Ta、G1（低级别尿路上皮癌）、直径<3cm（注：必须同时具备以上条件才是低危非肌层浸润膀胱癌）高危非肌层浸润膀胱癌：多发或高复发、T1、G3（高级别尿路上皮癌）、Tis中危非肌层浸润膀胱癌：除以上两类的其它情况，包括肿瘤多发、Ta-T1、G1-G2（低级别尿路上皮癌）、直径>3cm等

TUR：肿瘤较小(小于1cm),整块切除;肿瘤较大,分步骤切除，应深达膀胱壁肌层闭孔神经反射：穿孔预防：有意识、少水、点切基底肌层活检二次电切:诊断/治疗切除不完全、标本内无肌层、高级别肿瘤和T1期肿瘤，术后2~6周再次行TUR-BT电切与二次电切激光切除•钬激光、2微米激光……•注意病理活检•一般适用于低级别、低分期肿瘤

明显降低非浸润性肿瘤TUR术后的复发率降低肿瘤向浸润性进展的机率或延长生存不明确灌注药物、剂量、方案不一致灌注治疗灌注治疗

化疗

即刻灌注（强调）——单次（低危）早期常规灌注——

维持灌注免疫

BCG——剂量、疗程、副反应、适应症？其它免疫调节剂高危肿瘤的灌注复发、Tis、T1G3、…所有肿瘤患者术后均建议灌注治疗

表柔比星50-80mg

丝裂霉素C20-60mg

吡柔比星30mg

羟基喜树碱10-20mgBCG60-120mg常用的灌注药物Oneimmediatepost-operativeinstillation——可使复发几率减少40%——单发与多发肿瘤均可受益——低危肿瘤单次剂量即可——24hrs内——穿孔、出血明显时不宜采用SylvesterRJ,etal.JUrol.2004;171:2186-90.KaasinenE,etal.EurUrol.2002;42:167-74.即刻灌注化疗Oneimmediatepost-operativeinstillation

Metaanalysis

7randomizedtrials,1476patients.oneimmediatinst.vsTURalone

medianfollowupof3.4yrsamaximumof14.5yrs267of728pts(36.7%)vs362of748pts(48.4%)decreaseof39%(p<0.0001).

SylvesterRJ,etal.JUrol.2004.即刻灌注化疗

灌注频率

每周1次,

每两周1次……

持续4–8–12周

维持治疗

每月1次,每三月1次……

至术后1年,2年……

应用于中高危患者维持灌注化疗对肿瘤进展有预防，至少是延缓作用更适合于高危肿瘤患者，优于化疗药化疗后复发者常规剂量治疗：120~150mg；预防：60~75mg

强调维持治疗：至少1年副反应明显SylvesterRJ,etal.JUrol,2002；BohleA，etal.JUrol,2003BCG灌注彻底的TUR/Re-TURBCG灌注密切的随访更积极的根治切除原位癌与高危肿瘤推荐意见：1.TUR-BT术是非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌的主要治疗手段。2.对低危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌，术后可只进行单剂即刻膀胱灌注化疗。3.对中、高危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌，术后单剂即刻膀胱灌注化疗后，应进行后续化疗药物或BCG维持灌注治疗。4.对高危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌，首选BCG膀胱灌注治疗（至少维持1年）。5．膀胱灌注治疗无效的非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌（如肿瘤进展、肿瘤多次复发、Tis和T1G3肿瘤经TUR-BT及膀胱灌注治疗无效等），则建议行根治性膀胱切除术。肌层浸润性肿瘤的治疗

适应症：Standardsurgery:

浸润性肿瘤（T2a-T4a,N0-X,M0）高危非浸润肿瘤（G3、Tis、高复发）

手术范围：男性：膀胱、前列腺；女性：子宫、附件；改良？尿道切除：手术尿道切缘阳性肿瘤侵犯尿道肿瘤侵犯女性膀胱颈部或男性前列腺部根治性膀胱切除术淋巴结清扫局部清扫:闭孔内常规清扫:髂总分叉以下扩大清扫:主动脉分叉；肠系膜下动脉？关注：淋巴结数量、密度……

方式：腹腔镜手术保留神经……

生存：5年54.5%～68%，10年生存率为66%

根治性膀胱切除术保留膀胱的治疗

保留膀胱手术

——TUR：T2a？

——部分切除无手术条件（全身状态、尿道狭窄、憩室等）

强调综合治疗

5年总生存率45%-73%10年总生存率29%-49%

推荐意见：1．对于肌层浸润性膀胱尿路上皮癌首选根治性膀胱切除术，并同时进行淋巴结清扫。2．如肿瘤侵犯尿道、女性膀胱颈部或男性前列腺部，或手术尿道切缘阳性时，应行全尿道切除术。3．特殊情况下行保留膀胱的手术须经过仔细选择，应辅以放、化疗，并密切随访。尿流改道术尿流改道方式

不可控尿流改道可控尿流改道

可控贮尿囊、利用肛门术式正位（原位）膀胱原则根据患者的具体情况，如年龄、伴发病、预期寿命、盆腔手术及放疗史等，并结合患者的要求及术者经验认真选择医生术前需与患者充分沟通，告知患者尿流改道的各种手术方式及其优缺点，取得一致意见后再决定尿流改道方式。保护肾功能、提高患者生活质量是治疗的最终目标不可控尿流改道

回肠膀胱术（乙状结肠膀胱）

——经典，合并症相对少

——需腹壁造口、终身佩戴集尿袋

——远期主要是吻合口并发症和上尿路的功能和形态学上的改变

输尿管皮肤造口

——简单、安全

——皮肤吻合口狭窄

——适用于预期寿命短、有远处转移、姑息性膀胱全切、肠道疾患无法利用肠管进行尿流改道或全身状态不能耐受手术者可控尿流改道

可控储尿囊原则：高容、低压抗反流、控尿适用于：①预期寿命较长、能耐受复杂手术；②双侧肾脏功能良好可保证电解质平衡及废物排泄；③无上尿路感染；④肠道未发现病变；⑤能自行导尿

肛门控制尿液术式

——尿粪合流、尿粪分流

——主要用于预期寿命短、手术耐受性差的晚期癌症患者

原位(新)膀胱/膀胱重建(1)优点：不需要腹壁造口，提高了生活质量和改变了自身形象。缺点：夜间尿失禁和排尿失败需要导尿或间歇性自我导尿括约肌功能与尿道功能良好术前常规行前列腺尿道(男)/膀胱颈(女)活检，术中切缘冷冻切片，术后定期行尿道镜检和尿脱落细胞学检查

原位(新)膀胱/膀胱重建(2)

目前逐渐成为主要术式末段回肠应用较多术前常规行前列腺尿道(男)/膀胱颈(女)活检，术中切缘冷冻切片，术后定期行尿道镜检和尿脱落细胞学检查生活质量优势？强调病人的选择推荐意见：1.泌尿外科医生术前需与患者充分沟通，告知患者尿流改道的各种手术方式及其优缺点，取得一致意见后再决定尿流改道方式。应重视保护肾功能、提高患者生活质量。2.原位新膀胱术可选择性地应用于没有任何禁忌证、肿瘤未侵犯尿道、术中尿道切缘阴性等选择性患者。3.不可控尿流改道术可选择回肠膀胱术。化疗与放疗化疗(1)转移性肿瘤的标准治疗单纯化疗（无手术）

4-6个周期，根据评估方案含铂（顺铂）

一线：GC、MVAC

一线替代：卡铂、紫杉烷二线：化疗(2)

新辅助化疗

5年生存率提高5%～7%，远处转移率降低5%

化疗敏感性/患者状态

2-3个周期

术后辅助化疗

切缘阳性或淋巴结阳性

T2-T3肿瘤缺乏大样本循证研究结果放疗

根治性放疗

无手术条件或不接受手术者外放疗/切开内放疗根治性效果低于手术辅助性放疗

术前4-6周，降期，生存优势？目前不推荐术后辅助：切缘或淋巴结阳性姑息性放疗推荐意见：1．化疗和放疗主要作为膀胱癌的辅助性治疗。2．全身化疗是转移性膀胱癌的标准治疗。3.肌肉浸润性膀胱癌根治术前可选择新辅助化疗。4．化疗应选择含铂类的联合化疗方案，GC方案和MVAC方案为一线化疗方案。5．化疗或放疗可作为根治性手术的选择性替代方式，但疗效次于根治性手术。6．对需要保留膀胱的患者，可行经尿道切除膀胱肿瘤联合放化疗，但应密切随访。生活质量、预后与随访越来越受关注评估量表

FACT(functionalassessmentofcancertherapy)-G，

EORTCQLQ-C30、SF(shortform)-36

非浸润肿瘤：主要灌注相关浸润性肿瘤：尿路改道相关、不同术式生活质量推荐意见：1．泌尿外科医师应该充分重视膀胱癌患者治疗后的健康相关生活质量。2．治疗前，泌尿外科医师应该与膀胱癌患者就治