胆碱完整版本

自主神经系统用药autonomicnervoussystemdrugs胆碱能神经系统用药（cholinergicnervoussystemdrugs）肾上腺素能神经（adrenergicnervoussystemdrugs）也称去甲肾上腺素能神经（noradrenergicnervoussystem）拟胆碱药和抗胆碱药（2学时）【掌握】掌握硫酸阿托品、溴新斯的明的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途；通过苯磺酸阿曲库铵的研究和发现过程，掌握利用化学原理进行新药设计的思路【了解】了解拟胆碱药和抗胆碱药的构效关系；了解右旋氯筒箭毒碱的结构及用途【熟悉】熟悉拟胆碱药和抗胆碱药的结构类型和作用机理；熟悉毛果芸香碱、苯海索、溴丙胺太林的结构及用途传出神经按其末梢释放的递质分类:胆碱能神经（cholinergicnerve）去甲肾上腺素能神经（noradrenergicnerve）

也称为肾上腺素能神经（adrenergicnerve）胆碱能神经:①交感神经、副交感神经节前纤维。②副交感神经的节后纤维。③运动神经。④极少数交感神经的节后纤维。去甲肾上腺素能神经：

绝大多数交感神经的节后纤维。传出神经系统植物神经系统运动神经系统交感神经副交感神经（自主神经）支配骨骼肌支配心脏、平滑肌和腺体等效应器节前纤维节后纤维解剖学分类：1.化学传递学说发展：2.传出神经突触的超微结构：膨体：3万个膨体/神经元。突触：前膜、间隙(15-1000nm)、后膜囊泡：1000个囊泡/膨体。直径：20-50nm.传出神经系统的主要递质：乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)肾上腺素(epinephrine,adrenaline)去甲肾上腺素(noradrenaline,NA);

(norepinephrine,NE)乙酰胆碱的生物合成及降解

ACh的生物合成、贮存、释放和摄取乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)【合成】

由胆碱(choline)在乙酰辅酶A(acetylcoenzymeA)和胆碱乙酰化酶(choline

acetylase)催化下合成为乙酰胆碱。【贮存】囊泡

ACh

与三磷酸腺苷(ATP)结合而贮存。部分以游离形式存在。【释放】胞裂外排(exocytosis)：量子化释放(200-300个囊泡/次)释放的乙酰胆碱：与突触后膜胆碱受体结合与突触前膜上的M1、M2受体结合，负反馈性的调节递质释放。【递质作用消失】乙酰胆碱酯酶(acetyl-cholinesterase,AChE)，也称胆碱酯酶(cholinesterase,ChE)，水解成胆碱和乙酸，进入循环。一分子AChE每分钟水解105分子的ACh。Ach代谢示意图传出神经系统的受体1.乙酰胆碱受体(acetylcholinereceptors)M(muscarinic)胆碱受体N(nicotinic)胆碱受体2.肾上腺素受体(adrenoceptors)α受体β受体传出神经系统受体功能及其分子机制M胆碱受体有460-590个氨基酸残基激活磷脂酶C，第二信使IP3、DAG增加；M受体激动，抑制腺苷酸环化酶；并激活K+通道或抑制Ca2+通道。N胆碱受体本身既是受体，又是离子通道乙酰胆碱受体亚型:1.毒蕈碱型（muscarinic，M）胆碱受体2.烟碱型（nicotinic，N）

N1受体：NN(nicotinicneuronal)受体，神经节N受体。

N2受体：NM(nicotinicmuscle)受体，神经肌肉接头N受体。毒蕈碱

MuscarineM胆碱受体亚型及分布：M1受体：CNS(皮质、海马)、自主神经节、胃细胞壁、突触前膜M2受体：CNS、心脏、突触前膜M3受体：

CNS、外分泌腺、平滑肌、血管内皮M4受体：

CNS、外分泌腺、平滑肌M5受体：CNSM受体，心脏活动抑制（M2），平滑肌收缩（M3），腺体分泌增加（M1、M3），瞳孔缩小（M3）等。老年痴呆（M1）烟碱

nicotine烟碱又称尼古丁(Nicotine)，是烟草所含的十二种生物碱中含量最多的一种(生烟叶含量为2-8%)。它在烟叶中以苹果酸盐或柠檬酸盐的形式存在。烟碱是无色油状液体,味辛辣,沸点247℃,呈左旋性。能溶于水、乙醇、乙醚等溶剂，亦能迅速溶于水及酒精中，通过口、鼻、支气管黏膜，很容易被人体吸收。能随水蒸气挥发而不分解。粘在皮肤表面的尼古丁，可“渗”入人体内。香烟中的尼古丁对人的致死量是50-70毫克，相当于20-25支香烟尼古丁的含量。如果将一支雪茄或三支香烟的尼古丁一次注入人的静脉内,3-5分钟人即可死亡。对昆虫具有杀灭作用。当强氧化剂(HNO3)与烟碱作用时,其分子中的四氢吡咯环被破坏,生成烟酸：烟碱有剧毒,可引起头痛、呕吐、吸入量达40mg能致死。可用作农用杀虫剂。功用作用：对心血管系统表现为心率加快、血压升高，但也可表现为心率减慢、血压下降。尚可作用于呼吸、呕吐等中枢。由于烟碱毒性较大，无临床应用价值注意事项：急性致死量成人约40-60mg，而每支卷烟约含烟碱20-30mg。此外尚有多种其他有毒物质。吸烟过久、过多可严重损伤人体健康，如肺癌发病率与吸烟密切相关；吸烟尚可诱发慢性咽炎、呼吸道疾病、心血管疾病、某些消化道疾病和头痛、失眠、视力损害等神经系统障碍，故应大力提倡戒烟。N1位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的节后神经元兴奋，肾上腺素释放增加。N2受体位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电位，导致骨骼肌收缩。肾上腺素受体：

型肾上腺素受体(受体)：N胆碱受体：

1(心肌收缩力↑、血压↑、胃肠道平滑肌松驰：强心、抗休克)、2(突触前膜：支气管、子宫、血管平滑肌松驰：平喘、改善微循环、防止早产)、3

受体。

1(受神经支配的血管平滑肌、扩瞳肌、心脏效应细胞)、2(突触前膜：血压↓)受体。

型肾上腺素受体(受体)：1.乙酰胆碱能神经兴奋表现为心率减慢，心收缩力减弱及传导抑制、支气管平滑肌收缩、胃肠平滑肌收缩、缩瞳、腺体分泌增加等。可引起肾上腺髓质分泌的增加。2.去甲肾上腺素能神经兴奋:心脏兴奋、皮肤粘膜和内脏血管收缩、血压升高、支气管和胃肠道平滑肌抑制、瞳孔扩大等。传出神经系统功能

是对立统一的关系

机体的多数器官、组织均接受去甲肾上腺素能神经和胆碱能神经的双重支配，在多数情况下，此两类神经兴奋所生产的效应是相反的、相互拮抗的，这有利于调节机体的功能。传出神经系统药物的基本作用及其药物分类一、传出神经系统药物基本作用（一）直接作用于受体（二）影响递质的生物合成、代谢转化、转运和贮存、释放。拟似药(激动药）拮抗药拟似药:胆碱受体激动药:1．M，N受体激动药（卡巴胆碱）2．M受体激动药（毛果芸香碱）3．N受体激动药（烟碱）胆碱酯酶抑制剂:（毒扁豆碱、新斯的明、溴吡斯的明、石杉碱甲、多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏、有机磷类）拮抗药:胆碱受体阻断药:1．M受体阻断药（阿托品、哌仑西平）2．N受体阻断药（美加明、筒箭毒碱）胆碱酯酶复活药:(碘解磷定)生物碱类M受体激动剂名称结构式临床应用毒蕈碱Muscarine

—毛果芸香碱Pilocarpine

青光眼

槟榔碱Arecoline驱绦虫药

毛果芸香碱，Pilocarpine

，叔胺类化合物。在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。两个手性碳，3S-cis。用途：具缩瞳、降低眼内压作用（M1，M3）。用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗原发性青光眼毛果芸香碱的稳定性碱性条件下水解开环溶解失活3-差向异构，失活毛果芸香碱的衍生药物方法一：制成前药，生物利用度↑，化学稳定性↑方法二：氨甲酸酯类似物，不易水解失活，长效卡巴胆碱

carbachol氯化2-氨甲酰氧基-N,N,N-三甲基乙胺稳定性↑选择性差合成M，N受体激动剂氯贝胆碱

BethanecholChloride

(±)-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙胺稳定性↑合成M受体激动剂结构特点稳定性:1、P-π共轭效应。2、-CH3空间位阻效应。性状:极易溶于水；水溶液稳定可高温消毒。选择性M受体亚型激动剂西维美林Cevimeline

（M1/M3）

2000年上市，口腔干燥症

呫诺美林Xanomeline（M1），槟榔碱衍生物阿尔茨海默病胆碱酯类M受体激动剂的构效关系五原子规则氨甲酰基取代使酯键稳定S-异构体的活性大大高于R-异构体乙酰胆碱酯酶抑制剂是通过抑制乙酰胆碱酯酶活性而发挥作用的药物。乙酰胆碱酯酶是体内Ach迅速水解而作用消除所必需的酶，它与乙酰胆碱酯酶抑制剂结合后便失去了活性，使得乙酰胆碱能神经末梢释放的Ach不能被水解而大量堆积，激动突触后膜和效应器上的M胆碱受体、N胆碱受体，产生M样、N样作用。可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制ACh-AChE可逆复合物乙酰化酶游离酶广义碱催化乙酰化酶的水解失活复活乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制

乙酸酯几十毫秒可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱Physostigmine季铵类：新斯的明叔胺类：盐酸多奈哌齐、他克林、雷沃斯的明(卡巴拉汀)其他类：美曲磷脂水杨酸毒扁豆碱

physostigmine

salicylate(3α,S-cis)-1,2,3,3α,8,8α-六氢-1,3α,8-三甲基吡咯并(2,3-b)吲哚-5-醇甲氨基甲酸酯

毒扁豆碱(Physostigmine)

西非洲产毒扁豆中提取的一种生物碱。第一个用于临床的抗AChE药物(依色林)，用于眼科治疗青光眼，因毒性大，已少用。作用特点极易透过血脑屏障。

作用广泛，强烈且持久。性质不稳定，毒性太大。只用于治疗青光眼和中药麻醉的催醒。结构分析1、分子中主要为亲脂性基团，脂溶性较大，极易透过血脑屏障。2、酯键由氨基甲酸与酚形成，易水解。水解后的氨基甲酸不稳定，迅速分解成甲胺↑和CO2↑。3、易被氧化，发生自动氧化的活性相当于对氨基酚。毒扁豆碱的结构改造芳胺代替三环结构引入季铵离子N,N-二甲基氨基甲酸酯溴新斯的明溴新斯的明的发现第一个用于临床的抗胆碱酯酶药，选择性↓，毒性↑，中枢副作用↓。溴新斯的明

neostigminebromide

甲硫酸新斯的明

neostigmine

methylsulfate溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵甲基硫酸盐

结构特点中枢作用↓，稳定性↑，口服，注射。用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。水溶性好，性质较稳定。碱性条件下加热水解产物可发生偶氮反应。不易透过血脑屏障。偶氮反应新斯的明与氢氧化钠加热反应被水解生成间二甲氨基酚钠，再与重氮苯磺酸反应生成红色的偶氮化合物。与胆碱酯酶的相互作用过程

氨基甲酸酯几分钟代谢

主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性。溴新斯的明的合成路线同型药物溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide苄吡溴铵BenzpyriniumBromide地美溴铵DemecariumBromide非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药他克林Tacrine

，1993多奈哌齐Donepezil

，1997卡巴拉汀，2000Rivastigmine

非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药加兰他敏Galantamine

石杉碱甲HuperzineA美曲膦酯Metrifonate

敌敌畏Dichlorvos，DDVP不可逆不可逆性胆碱酯酶抑制剂

DDVPDipterex

敌敌畏

敌百虫Sarin

Tabun

Soma不可逆性胆碱酯酶抑制剂

沙林

塔崩

梭曼胆碱酯酶复活剂

一些肟类衍生物，它具有亲电的季铵基和亲核的肟基，可以迅速地将中毒酶上的磷酰基解脱下来，恢复酶的活性。解磷定抗胆碱药

AnticholinergicDrugsM受体拮抗剂N受体拮抗剂

能与胆碱受体结合而不产生拟胆碱作用，却妨碍Ach或拟胆碱药与胆碱受体的结合，从而拮抗Ach或拟胆碱药作用的药物。一、M受体拮抗剂muscarinicreceptorantagonists作用：抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。分类：

1）天然茄科生物碱类及其半合成类似物

2）合成M受体拮抗剂解痉药(一)茄科生物碱类M受体拮抗剂阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine

樟柳碱Anisodine

硫酸阿托品

AtropineSulphate

1、托品（莨菪醇）和托品酸（莨菪酸）酯化结构特点：2、莨菪醇：氢化吡咯+哌啶；

2个C*，内消旋化，无旋光性3、莨菪酸：1个C*，2个光学异构体从植物颠茄、洋金花或莨菪等提出的生物碱

天然：S-(-)-托品酸托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，故Atropine为外消旋体。左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍，毒性更大所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。

化学性质：1、叔胺：碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色2、酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸3、Vitali反应：初显深紫堇色，转暗红色，最后颜色消失4、氧化反应：与硫酸及重铬酸钾共热时，水解生成的莨菪酸被氧化生成苯甲醛，具有特殊的苦杏仁味。茄科生物碱类中枢作用：氧桥，羟基

阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine

樟柳碱Anisodine

阿托品的半合成类似物东莨菪碱的半合成类似物支气管胃肠道(二)合成M受体拮抗剂药效基本结构：氨基乙醇酯酰基上的大基团：阻断M受体功能合成M受体拮抗剂的结构通式由阿托品结构改造得到：叔胺类和季胺类格隆溴铵奥芬那君丙环定托特罗定托吡卡胺异丙碘铵溴丙胺太林

PropanthelineBromide溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-(9H-呫吨-9-甲酸氧基)乙基]-2-丙铵从Atropine结构改造发展的抗胆碱药之一。

作用•

较强的外周抗M胆碱作用，及弱的神经节阻断作用。•

对胃肠道平滑肌有选择性。性状:本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，味极苦；微有引湿性。本品在水、乙醇或三氯甲烷中极易溶解，在乙醚中不溶。熔点本品的熔点（附录ⅥC）为157-164℃，熔融时同时分解。

杂质本品与氢氧化钠试液煮沸，酯键被水解生成占吨酸钠，经用盐酸中和析出占吨酸，遇硫酸显亮黄色或橙黄色，并显微绿色荧光。药典中规定对合成中可能带入的占吨酮、占吨酸等杂质，用TLC方法进行限度检查。合成盐酸苯海索

Benzhexol

中枢抗胆碱抗帕金森病药，选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路，而对外周作用较小，恢复帕金森病患者脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡，改善患者的帕金森病症状。发展方向：M受体亚型选择性拮抗剂

哌仑西平Pirenzepine

替仑西平Telenzepine

M1，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎哌仑西平

Pirenzepine5,11-二氢-11-[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并氮杂-6-酮选择性抗胆碱药，能抑制胃酸的分泌，减轻胃酸对胃肠壁病灶的刺激，促进消化性溃疡的愈合，适用于胃溃疡、十二指肠溃疡，亦可用于应激性溃疡。

奥腾折帕Otenzepad

喜巴辛Himbacine

M2，窦性心动过缓，心传导阻滞索非那新Solifenacin

达非那新Darifenacin

M3，尿频、尿失禁FESOTERODINEFUMARATE

TOVIAZ

富马酸非索罗定毒蕈碱受体竞争拮抗剂，治疗膀胱过动症PFIZER(比利时UCB公司开发)2008-10-31AclidiniumBromide

阿地溴铵胆碱能M受体拮抗剂，用于治疗慢性阻塞性肺病（ChronicObstructivePulmonaryDisease）包括慢性支气管炎（ChronicBronchitis）、肺气肿（Emphysema）。阿地溴铵是一种长效抗胆碱剂，通过抑制在平滑肌的M3受体，导致支气管扩张。二、N受体拮抗剂nicotinicreceptorantagonistsN1受体拮抗剂，神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。N2受体拮抗剂，神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。神经肌肉阻断剂

neuromuscularblockingagents去极化型肌松药，与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。非去极化型肌松药，和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。双重作用临床上根据神经阻滞性质不同分为:去极化肌松药：（术后肌肉疼痛，血清钾骤升

）氯化琥珀胆碱、溴已氨胆碱非极化肌松药：氯化筒箭毒碱、氯二甲箭毒、加拉碘铵、阿曲库铵、泮库溴铵、维库溴铵、哌库溴铵、多库溴铵、罗库溴铵、阿库氯铵、米库氯铵、顺阿曲库铵、法扎溴铵生物碱类N受体拮抗剂氯筒箭毒碱、氯二甲箭毒四氢异喹啉类N受体拮抗剂苯磺阿曲库铵、阿库氯胺、阿曲库铵、顺式阿曲库铵、米库氯铵和杜什氯铵。甾类N受体拮抗剂泮库溴铵维库溴铵、罗库溴铵、瑞库溴铵、泮库溴铵和哌库溴铵一）生物碱类：氯筒箭毒碱

临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。结构特点：1）双季胺结构2）季胺N相隔10~12

个原子3）N原子处在氢化异喹啉环上并连有苄基苯磺阿曲库铵Atracurium

Besylate

避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷－蓄积中毒问题。作用强度约为氯筒箭毒碱的1.5倍。起效快(1~2min)，维持时间短(约半小时)，不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。二）季铵类“软药”Hofmann消除反应Atracurium

的主要代谢方式：

a:Hofmann消除反应b:酯水解反应软药（softdrugs）：指本身具有治疗作用的药物，能根据预见的代谢途径和可控制的速度进行代谢分布，在发挥它的治疗作用后即代谢为无毒物质排出体外的药物。与之相对的是硬药。

硬药（Harddrugs）：指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。

Atracurium的同型药物

Atracurium分子结构中有4个手性中心，以1R-cis，1

R-cis的顺苯磺阿曲库铵（Cisatracurium

Besilate）活性最强，为Atracurium

Besilate的3倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。Atracurium的同型药物多库氯铵米库氯铵起效快

维持短

短效起效慢

维持长

长效安全↑泮库溴铵PancuroniumBromide5

雄甾烷双季铵衍生物无雄性激素作用起效快，时间长，安全大手术辅助药首选药物

三）甾类PancuroniumBromide的同型药物维库溴铵VecuroniumBromide罗库溴铵RocuroniumBromide哌库溴铵PipecuroniumBromide瑞帕库溴铵RapacuroniumBromide氯化琥珀胆碱

suxamethoniumchloride二氯化2,2’-[(1,4-二氧-1,4-亚丁基)双(氯)]双[N,N,N-三甲基乙铵]二水合物琥珀酸二甲氨基乙酯双氯甲烷盐全身肌肉的成束收缩。导致术后肌肉疼痛，以及用药后血清钾骤溴已氨胆碱

Hexcarbacholinebromide格隆溴铵

GlycopyrroniumBromide

用于胃、十二指肠溃疡及慢性胃炎等

泮库溴铵

pancuroniumbromide1,1’-[3α,17β-双-(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β,16β-二基]双-(1-甲基哌啶鎓)二溴化物维库溴铵

vecuroniumbromide

罗库溴铵

rocuroniumbromide

哌库溴铵

pipecuroriumbromide

米库溴铵

mivacuriumchloride

麻醉辅助药肌肉松驰药：氯化琥珀胆碱(甲)、阿曲库铵(乙)、罗库溴铵(乙)、哌库溴铵(乙)、泮库溴铵(乙)、维库溴铵(乙)其他：麻黄碱(甲)、艾司洛尔(乙)、最优选择题关于硝酸毛果芸香碱的叙述不正确的是？A.能兴奋M胆碱受体B.又名匹鲁卡品C.遇光易变质D.水溶液较稳定不易水解E.显硝酸盐的鉴别反应D最优选择题分子中含有内酯环结构而易被水解的药物是A硝酸毛果芸香碱；B溴新斯的明；C碘解磷定；D硫酸阿托品；E氢溴酸山莨菪碱；A最优选择题其水解产物可与重氮苯磺酸试液作用生成红色偶氮化合物的药物是A溴丙胺太林；B溴新斯的明；C氢溴酸山莨菪碱；D碘解磷定；E盐酸苯海索；B最优选择题在碱性条件下能分解出极毒氰离子的药物是A硝酸毛果芸香碱；B氢溴酸山莨菪碱；C碘解磷定；D硫酸阿托品；E溴新斯的明；C最优选择题关于硫酸阿托品的叙述不正确的是A为平滑肌解痉药；B具有旋光性；C分子中有一叔胺氮原子；D具Vitali反应；E含有酯键易被水解；B最优选择题关于氢溴酸山莨菪碱的叙述正确的是A不溶于水；B具有右旋性；C水溶液稳定不易水解；D具Vitali反应；E为中枢性抗胆碱药；D最优选择题配制硫酸阿托品注射液时通常要调pH=3.5~4.0，并需用流通蒸气灭菌30分钟，这是因为本品易被A氧化；B还原；C水解；D脱水；E聚合；C最优选择题属于胆碱酯酶复活