5完整版本.拟胆碱药和抗胆碱药

脑、脊髓脑、脊髓之外神经系统中枢神经系统+周围神经系统神经系统组成

胆碱能药物肾上腺素能药物镇痛药中枢抑制药中枢兴奋药全身麻醉药局部麻醉药传出神经系统

传出神经系统药物的作用环节交感神经副交感神经突触传递

经典突触传递过程

突触前神经元兴奋突触前膜去极化Ca2+通道开放突触小泡释放神经递质突触后膜受体突触后膜去极化（超级化）突触后电位肾上腺素能受体激动导致交感神经兴奋（白天为主），有利于机体运动、观察、应激等。表现为：心脏兴奋，心率加快，血管收缩，血压上升。新陈代谢亢进。支气管、膀胱和胃肠道平滑肌松弛，胃蠕动减弱。（膀胱和胃肠道括约肌收缩）眼瞳孔括约肌、睫状肌扩张，瞳孔扩大。交感神经的活动主要保证人体紧张状态时的生理需要。副交感神经系统可保持身体在安静状态下的生理平衡其作用有三个方面：①增进胃肠的活动，消化腺的分泌，促进大小便的排出，保持身体的能量。②瞳孔缩小以减少刺激，促进肝糖原的生成，以储蓄能源。③心跳减慢，血压降低，支气管缩小，以节省不必要的消耗，协助生殖活动，如使生殖血管扩张，性器官分泌液增加。交感神经和副交感神经的区别是：①中枢部位不同，交感神经的低级中枢位于脊髓第一胸节至第三腰节的侧角，副交感神经的低级中枢位于脑干和脊髓的骶部。②周围神经节的部位不同，交感神经由侧角发出的节前纤维随脊神经前根和脊神经一起出椎间孔后离开脊神经，到达交感干神经节。一部分在节内换神经元后，其节后纤维离开交感干返回脊神经，随脊神经分布到四肢和体壁的血管、汗腺和立毛肌。大部分节前纤维在交感神经干内换神经元后，其节后纤维不再加入脊神经，而在各动脉周围形成神经丛，随动脉分布到头、颈和胸腹腔的器官和腺体。而副交感神经自中枢发出的节前纤维在副交感神经节换神经元，节后纤维分布到平滑肌、心肌和腺体，副交感神经节一般都在脏器附近或脏器壁内，节后纤维短③两者对同一器官的作用不同。交感神经兴奋时，腹腔内脏及末梢血管收缩，心跳加快加强；支气管平滑肌扩张；胃肠运动和胃分泌受到抑制；新陈代谢亢进；瞳孔散大等。副交感神经兴奋时，心跳减慢减弱；支气管平滑肌收缩；胃肠运动加强促进消化液的分泌；瞳孔缩小等。一般内脏器官都有交感和副交感神经双重支配，这两种神经对同一器官的作用通常是拮抗的，但在整体内两类神经的活动是对立统一互相协调的。交感神经的活动比较广泛，副交感神经的活动比较局限，当机体处于平静状态时，副交感神经的兴奋占优势，有利于营养物质的消化吸收和能量的补充，有利于保护机体。当剧烈运动或处于不良环境时，交感神经的活动加强，调动机体许多器官的潜力提高适应能力来应付环境的急剧变化，维持内环境的相对稳定。人体在正常情况下，功能相反的交感和副交感神经处于相互平衡制约中。在这两个神经系统中，当一方起正作用时，另一方则其负作用，很好的平衡协调和控制身体的生理活动，这便是植物神经的功能。

如果植物神经系统的平衡被打破，那么便会出现各种各样的功能障碍。这被称为植物神经紊乱症或植物神经失调症。

交感神经功能异常增强和持续时，循环系统的机能亢进，便出现了心悸、憋气、血压升高的症状。相反，由于交感神经的功能减弱时，便会引起消化不良、食欲不振的症状。

当副交感神经的紧张长时间持续时，便会出现身体倦怠，站立时头晕目眩，容易疲劳等症状。

拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicdrugsandAnticholinergicdrugs

乙酰胆碱的作用乙酰胆碱（acetylcholine,ACh）神经递质

—神经节前纤维

—全部副交感神经

—运动神经

传出神经系统

传出神经系统药物的作用环节交感神经副交感神经乙酰胆碱的生物合成在胆碱能神经末梢内：乙酰辅基A

P-288Choline

胆碱受体的分类M胆碱受体(毒蕈碱样胆碱受体)N胆碱受体(烟碱样胆碱受体)P-288胆碱能药物的分类：拟胆碱药(cholinergicdrugs)

M受体激动剂

N受体激动剂抗胆碱酯酶药

促乙酰胆碱释放药抗胆碱药(anticholinergicdrugs)M受体拮抗剂

N受体拮抗剂间接作用的拟胆碱药直接作用的拟胆碱药内容提要M胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂M胆碱受体拮抗剂N胆碱受体拮抗剂第一节M胆碱受体激动剂乙酰胆碱不能直接从体外补充的原因：对所有胆碱能受体无选择性，副作用多。生物利用度低，极性大，不易透过生物膜。稳定性较差，易水解。设计开发性质较稳定、选择性较高的合成药物P-290乙酰胆碱的化学结构修饰乙酰胆碱分子三个部分：季铵基、亚乙基桥和乙酰氧基P-290季铵基部分带正电荷的季铵氮原子是活性必需的若-N(CH3)3被-S(CH3)2,-P(CH3)3,-As(CH3)3,-Se(CH3)3取代后，活性降低氮上取代基以甲基为最好若以氢或大基团取代则活性降低，当为三个乙基时为抗胆碱活性

P-290亚乙基部分“五原子规则”在季铵氮原子和乙酰氧基末端氢之间，不超过五个原子的距离(H-C-C-O-C-C-N)能获得最大M样作用。活性随碳链增长或支链增大而下降甲基取代，作用时间延长P-291乙酰氧基部分活性下降：乙酰基被甲酰基或丙酰基和丁酰基取代；酰硫基、酰硒基或酰氨基等或非酰基取代。抗胆碱作用：芳香酸或更大基团的酸与胆碱成酯。增加稳定性和作用时间：以相对不易水解的基团代替乙酰氧基卡巴胆碱（carbachol）P-291胆碱酯类M受体激动剂的构效关系

五原子规则氨甲酰基取代使酯键稳定氯贝胆碱

(bethanecholchloride)化学名：氯化2-[(氨基甲酰)氧基]-N,N,N-三甲基-1-丙铵

2-[(aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride结构：P-292氯贝胆碱的作用选择性M受体激动剂对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高，治疗腹气胀，尿潴留。

对心血管系统几乎无影响作用较乙酰胆碱时间长S-异构体活性优于R-异构体P-292氯贝胆碱的合成毛果芸香碱(pilocarpine)化学名：(3S-cis)-3-乙基-二氢-4-[(1-甲基-1H-5-咪唑基)甲基]-2(3H)-呋喃酮

(3S-cis)-3-ethyl-dihydro-4-[(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-2(3H)-furanone结构：

P-293毛果芸香碱的作用M受体激动剂对汗腺、唾液腺的作用强大，瞳孔缩小，眼内压降低（治疗青光眼）失活P-293选择性作用于M受体亚型的激动剂选择性M1受体激动剂用于治疗：阿尔茨海默病(Alzheimvei’sdisease,AD)和其他认知障碍疾病。对槟榔碱(arecoline)结构改造修饰，主要包括四氢吡啶环及其氮原子上取代基的变化、及酯基的生物电子等排体取代。P-294槟榔碱米拉美林伊他美林沙可美林

呫诺美林(xanomeline)：第一个进入临床研究的arecoline噻二唑类衍生物(M1受体激动)内容提要M胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂M胆碱受体拮抗剂N胆碱受体拮抗剂第二节乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)，导致乙酰胆碱浓度升高，增强并延长乙酰胆碱的作用。间接拟胆碱药：治疗重症肌无力和青光眼、阿尔茨墨海病等。P-294乙酰胆碱与酯酶结合图P-295胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解的过程乙酰化酶BP-296胆碱可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱化学名：(3a,S-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氢-1,3a,8-三甲基吡咯[2,3-b]吲哚-5-醇甲基氨基甲酸酯

(3a,S-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexaydro-1,3a-trimethyl-pyrrolo[2,3-b]indol-5-ol-methylcarbamate

结构：P-296毒扁豆碱的作用毒扁豆碱水杨酸盐：第一个抗胆碱酯酶药，属氨基甲酸芳酯类。曾治疗青光眼多年，但因选择性低，毒性猛烈，现已少用。易通过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用。P-297溴新斯的明化学名：溴化3-[[(二甲氨基)甲酰]氧基]-N,N,N-三甲基苯铵

3-[[(dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethyl-

benzenaminiumbromide结构：P-297发展

—简化毒扁豆碱的结构增强与胆碱酯酶的结合、降低中枢作用芳香环代替三环结构N,N-二甲基氨基甲酸酯不易水解P-297合成作用机理AChE可逆抑制剂P-298非经典的抗胆碱酯酶药可逆性AChE抑制剂在一段时间内占据酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱水解临床主要用于治疗AD症他克林多奈派齐卡巴拉丁加兰他敏（-）石杉碱甲不可(难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂磷酰化酶的水解速率非常慢，相当长时间内AChE全部抑制。导致AChE在体内浓度高，有机磷中毒。多用作农药杀虫剂。“老化”过程：P-299生化武器：沙林（sarin）学名甲氟膦酸异丙酯，是二战期间德国纳粹研发的一种致命神经性毒气，可以麻痹人的中枢神经。合成：甲基氧二氯化磷与氟化氢反应，得甲基氧二氟化磷，与甲基氧二氯化磷及异丙醇反应，即得沙林。性质：

常温状态：无色水样液体

气味：无或微果香味

溶解度：可与水及多种有机溶剂互溶

水解作用：慢，生成HF和无毒残留物，加碱和煮沸加快水解。战争使用状态：蒸气态或气液滴态

通过呼吸道或皮肤黏膜侵入人体，杀伤力极强，一旦散发出来，可以使1.2公里范围内的人死亡和受伤。它分液态和气态两种形式，一滴针眼大小的沙林毒气液体就能导致一名成人很快死亡。中毒后表现为瞳孔缩小、呼吸困难、支气管痉挛和剧烈抽搐等，严重的数分钟内死亡乙酰胆碱酯酶复活剂原理：比水更强的亲核试剂水解磷酰酯键，重新释放出活性的酶。理想解毒剂：对AChE有高的选择性和结合能力，并在结构中带有与羟胺类似的亲核基团。临床应用的药物：P-300解磷定内容提要M胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂M胆碱受体拮抗剂N胆碱受体拮抗剂第三节M胆碱受体拮抗剂选择性阻断乙酰胆碱与M胆碱受体的相互作用抑制腺体分泌，散大瞳孔，加速心率，松弛支气管和胃肠道平滑肌等。治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。分类：生物碱类M胆碱受体拮抗剂合成类M胆碱受体拮抗剂P-301茄科生物碱类阿托品(atropine)和东莨菪碱(scopolamine)：从颠茄、曼陀罗及莨菪等植物提取。山莨菪碱(anisodamine)和樟柳碱(anisodine)：我国学者从唐古特山莨菪碱分离。P-301阿托品东莨菪碱山莨菪碱樟柳碱结构特点：酯类化合物：—莨菪烷(tropane)基本骨架—莨菪醇(tropine)的构象—莨菪酸(tropicacid)—莨菪碱，即莨菪酸与莨菪醇形成的酯—scopolamine含有莨菪品(scopine)结构，anisodine含有樟柳酸P-301结构与中枢作用的关系极性与血脑屏障：

—氧桥亲脂性中枢作用

—羟基极性中枢作用中枢作用：

—东莨菪碱>阿托品>樟柳碱>山莨菪碱硫酸阿托品(atropinesulphate)化学名：

-(羟甲基)苯乙酸(3-内型)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-辛醇酯硫酸盐一水合物

-(hydroxymethyl)benzeneaceticacid(3-endo)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylestersulphatemonohydrate结构：P-302Vitali

反应

托品酸的专属反应：初显紫堇色，继变为暗红色，最后颜色消失。P-303作用临床应用：

—各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗、心动过缓及多种感染中毒性休克

—睫状肌炎症及散瞳

—有机磷酸酯类中毒常引起多种不良反应

—由于药理作用广泛P-303Atropine的结构改造产物P-303合成的M胆碱受体拮抗剂Atropine的缺点：药理作用广泛，临床中常引起多种不良反应。对atropine的结构改造目标：寻找选择性高，作用强，毒性低及具有新适应性的合成抗胆碱药。合成的M胆碱受体拮抗剂Atropine的结构剖析：氨基醇酯部分与乙酰胆碱相似，为“药效基本结构”托品环的双环对活性意义重大酰基上的大基团对阻断M受体功能重要P-304M胆碱受体拮抗剂的分类按结构分为：氨基醇酯类，用于解痉药氨基醇类氨基醚类用作抗震颤麻痹药，治疗帕金森病P-304构效关系碳环或杂环羟基利于与受体结合较小的烷基2～4个碳左旋活性优于右旋正离子基团P-305溴丙胺太林(propanthelinebromide)化学名：N-甲基-N-异丙基-N-[2-[(9H-呫吨-9-甲酰)氧基]乙基]-2-丙胺溴化物N-methyl-N-(1-methylethyl)-N-[2-[(9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxy]ethyl]-2-propanaminiumbromide结构：P-306合成作用外周抗胆碱作用，不易通过血脑屏障弱的神经节阻断作用对胃肠道平滑肌有选择性用于治疗胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡P-306M受体亚型选择性拮抗剂

哌仑西平Pirenzepine

替仑西平Telenzepine

M1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎

P-307内容提要M胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂M胆碱受体拮抗剂N胆碱受体拮抗剂第四节N胆碱受体拮抗剂神经节N1阻断剂

—心血管系统药物(重症高血压)神经肌肉N2受体阻断剂

—肌松药P-308肌松药中枢性肌松药

—氯唑沙宗(chlorzoxazone)神经肌肉阻断剂

—非去极化型(nondepolarizing)—去极化型(depolarizing)P-308生物碱类N2胆碱受体拮抗剂此类化合物的结构特点：都有两个具一定空间结构的氮原子；多数为季铵，少数一为季铵，另一为叔胺；多数情况下氮原子处于杂环体系中。P-309氯筒箭毒碱(tubocurainechloride)化学名：7,12’-二羟基-6,6’-二甲氧基-2,2,2’-三甲基筒箭毒鎓盐酸盐五水合物

7,12’-dihydroxy-6,6’-dimethoxy-2,2,2’–trimethyltubocuraranium

choridehydrochloridepentahydrate结构：P-309作用特点第一个非去极化型肌松药，作用较强

—曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病和士的宁中毒等

—因使心率降低，血压下降，麻痹呼吸肌的危险，已少用注射液多用于腹部外科手术

—术前做好急救准备

—重症肌无力和支气管哮喘者忌用P-310破伤风是破伤风杆菌在化脓菌感染的伤口中繁殖产生外毒素引起的中枢神经系统暂时性功能性改变。破伤风的临床表现为全身骨骼肌持续性强直和阵发性痉挛，严重者可发生喉痉挛窒息、肺部感染和衰竭。狂犬病又名恐水病，是由狂犬病毒所致的人畜共患的急性传染病。临床表现为特有的恐水怕风、咽肌痉挛、进行性瘫痪等。2006年10月10日卫生部公布传染病疫情，狂犬病（caninemadness）死亡率仍居首位。根据统计数字，现在城市中大约有8千万条不同类型的犬，因此关于犬的饲养，有人喜欢，有人讨厌。合成的N2胆碱受体拮抗剂主要类型：甾类四氢异喹啉P-310泮库溴铵(pancuroniumbromide)化学名：1,1’-[(2,3,5,16,17

)-3,17-双(乙酰氧基)雄甾烷-2,16-二基]双[1-甲基哌啶鎓]二溴化物