肺癌的基因组学和蛋白组学研究

通过基因组学及蛋白组学

指导个体化治疗肿瘤治疗正在发生变化!个体化治疗要求生物标记物（如预后和预测因子）的不断发现和发展，以帮助医生选择不同的患者给予不同的治疗黑匣子“OneSizeFitsAll”“个体化治疗”针对肿瘤的特异性缺陷治疗通过基因组学及蛋白组学

完成个体化治疗预后标记：患者或肿瘤的某些基本特点，无论给与何种治疗，这些特点均能预示更好的结局预测标记：患者或肿瘤的某些基本特点，这些特点能预示在治疗后能获得更好的结局(有效率或生存)已应用的分子标记物:

乳腺癌&ER水平ER水平是预后标记:无论接受任何治疗，肿瘤ER(+)患者较ER(-)患者生存期更长ER水平也是预测标记:ER(+)患者较ER(-)患者内分泌治疗更有效我们能否应用分子标记物指导NSCLC的治疗?在辅助治疗中尝试个体化治疗LACEMeta-Analysis

J-P.Pignonetal.JClinOncol26:3552,2008AbsoluteDifference:At3years:At5years:3.9%±1.5%5.4%±1.6%ChemotherapyNochemotherapyChemotherapyTimefromrandomization(Years)020406080100012345>661.048.8020406080100012345>657.143.5P=0.004%Survival我们能否应用分子标记物指导NSCLC的治疗?KRAS*P53*ERCC1RRM1P27EGFRmutTSClassIIIβ-tubulin

IB/II期NSCLC的辅助化疗

T.Wintonetal.NEJM352:2589,2005KRAS*:突变水平不是OS的预后标记KRASwt能够预测化疗获益但交互P值不显著P53:突变水平不是OS的预后标记P53wt能够预测化疗获益但交互P值不显著IB/II期NSCLC的辅助化疗

M-S.Tsaoetal.JClinOncol25:5240,2007RAS

突变患者的OS曲线

结果(A)可用的RAS

突变资料；(B)RAS

突变结果;(C)野生型RAS;(D)突变RAS突变患者的OS曲线

结果.A)已知的p53突变(B)p53突变结果,obs;(C)突变p53;(D)野生型p53Wild-typeKRASMutantKRASMutantp53Wild-typep53IB/II期NSCLC的辅助化疗

M-S.Tsaoetal.JClinOncol25:5240,2007P53IHCnegativeP53IHCpositive免疫组化P53(+)是OS缩短的预后因素(P=0.03)免疫组化P53(+)辅助CDDP+vinorelbine

化疗获益的预测因子(P=0.02)ERCC1&辅助化疗K.A.Olaussenetal.NEJM355:983,2006AnERCC1-NegativeSqCCaAnERCC1-PositiveSqCCap27Kip1&辅助化疗

M.Filipitsetal.JClinOncol25:2735,2007(A)对接受治疗的p27Kip1阴性肿瘤患者的总生存进行Kaplan-Meier分析(B)对接受治疗的p27Kip1阳性肿瘤患者的总生存进行Kaplan-Meier分析结果与ERCC1资料非常接近.ERCC1&p27Kip1

在辅助化疗中免疫组化&结果ERCC1&p27Kip1

均阴性的患者获益最多(HR,0.52,95%CI,0.36-0.74)ERCC1&p27Kip1

均阳性的患者获益最少

(HR,1.27,95%CI,0.87-1.84)R.Pirkeretal.JThoracOncol2(Suppl8):S327,2007辅助治疗中的预后&预测分子Factor:Prognosis:Prediction:Level:EGFRmutBetterRRtoEGFRTKIIIEGFRampBetterRR/OSw/EGFRTKIIIEGFRIHCWorseRRtoEGFRTKIIIKRASmutWorseRRtoEGFRTKI;benefitw/PVinIIERCC1(+)Betterbenefitw/CDDPIIRRM1(+)Betterbenefitw/GemIIp27(+)BetterNobenefitw/PVinIIERCC1/p27(+)BetterNobenefitw/PVinIIERCC1/RRM1(+)BetterRRtoPGemIIcIIIβtubulinWorsebenefitw/PVin?IIC.G.Azzolietal.JTO3:84,2008我们能否应用基因信号指导NSCLC的治疗?基因组学与预后

A.Potti,etal.NEJM355:570,2006IA期NSCLC的辅助化疗

A.Pottietal.NEJM355:570,2006NSCLC中的分子标记物

Sun&Yang.CancerEpidemiolBiomarkersPrev15:2063,2006基因还是分期?

Sun&Yang.CancerEpidemiolBiomarkersPrev15:2063,2006Clin+Pathvariables:AgeGenderStageCellTypeTumorGradePathvariables:CellTypeTumorGrade选择基因还是临床标记?

AreGeneSignaturesRedundant?A.Potti,etal.NEJM355:570,2006D.Harpole,etal.Cancer76:787,1995NSCLC治疗的临床预后&预测因素因素:预后:预测:Level:高分期差?I男性差RREGFRTKII

ECOGPS差RRCTI体重下降>15%差?IHighCharlson差?II吸烟差RREGFRTKIII亚洲人?RREGFRTKIII鳞癌好?IIModifiedfrom:C.G.Azzolietal.JTO3:84,2008AllStages;P=0.002StageI;P=0.014AllStagesw/ClinicalCovariates;P=0.000StageIw/ClinicalCovariates;P=0.03肺腺癌中基因表达为基础的生存预测

K.Sheddenetal.NatMed14:822,2008单用基因标记对生存有显著的预测精确性，当与临床资料结合使用时，大多数的预测模型的HR会增加。从基因到蛋白“DNA制造RNA,RNA制造蛋白,而蛋白是人类的基础.”-FrancisCrick,ca.1957“Good”“Bad”JNatlCancerInst2007;99:838蛋白组学预测结局

F.Taguchietal.JNCI99:838,2007ECOGCohortVICCSurgery:NoEGFRTKIVICCAdvanced:NoEGFRTKIItalianAdvanced:CTAlone治疗前预测单化疗单EGFr

TKI“Good”163207“Poor”14192总结:应用生物标记能提高全组的生存。应用蛋白血清学特点改善结果应用基因标记指导NSCLC患者的化疗A.Pottietal.NatureMed12:1294,2006对多西他赛抵抗的细胞对PI3激酶抑制剂反应更佳

Ions-0.50.5CisGemPacVinErlGefABC蛋白组学与化疗敏感性相关已切除的II/III期NSCLC

蛋白组学预测分级辅助化疗未辅助化疗已切除的II/III期NSCLC患者的疾病特异性生存00.20.40.60.810102030405060708090100PredictedSensitive(N=10)PredictedResistant(N=15)00.20.40.60.810102030405060708090PredictedSensitive(N=12)PredictedResistant(N=13)分子标记物

临床医生的问题分子标记和DNA表达标记相对传统预测因子能提供更准确的预测吗？基因或分子信号是独立的预测因子还仅仅是传统预测因子的“代理人”？为什么以基因为基础的预测变异这么大？我们能否应用分子标记物

指导NSCLC的治疗?除非预后因子是治疗相关的，否则很难应用于临床。目前为止，大多数被认识的标记物尚无确定的治疗相关性。有效性确认的金标准包括对预期自然增加的患者样本的实时分析。NSCLC中分子标记物总结很少有研究比较基因表达与传统预测因子（如年龄、性别、肿瘤分期及组织学特点等）预测作用的差异。要警惕对基因组学或蛋白组学检测的全盘接受。相关研究表明已切除的早期NSCLC是提供生物样本的最好时机。三基因预后分类

S.K.Lauetal.JClinOncol25:5562,2007StageIStageIIAllpatientsERCC1预后因子

G.Simonetal.Chest127:978,2005ERCC1>50=94.6moERCC1≤50=35.5mop=0.01ERCC1与

特异性临床预测因子的关系Factor:EarlyStageNSCLCSurvivalERCC1SqCC:

Adeno:

StageI:

StagesII/III:

NeverSmoker:

LVI:

VPI:

Datatakenfrom:NEJM355:983,2006;Chest127:978,2005从基因到蛋白“DNAmakesRNA,RNAmakesprotein,andproteinmakesus.”-FrancisCrick,ca.1957基因组学还是蛋白组学?“Good”“Bad”NSCLC中的血清蛋白组学

来自EGFRTKI的结果已切除的I期NSCLC

蛋白组学预测分类已切除的I期NSCLC患者的疾病特异性生存00.20.40.60.81020406080100120140PredictedResistant(N=22)PredictedSensitive(N=22)NoAdjuvantChemotherapyHashelpedimproveourunderstandingofthehistologicalheterogeneityofNSCLC.Hasidentifiedpotentialbiomarkers&genesignaturesforclassifyingpatientswithsignificantlydifferentsurvivaloutcomes.However,theperformance&generalapplicabilityofpublishedclassifiershasnotbeeneasytoestablishbecauseofsmallnumbersofsubjectsexamined&inclusionofheterogeneoustumortypes.Furthermore,therehavenotbeenuniformcriteriaforsampleinclusion,annotation,sampleprocessing&dataanalyses.Globalgene-expressionprofilingusingmicroarraytechnologiesGeneExpression-basedSurvivalPredictioninLungAdenocarcinoma

K.Sheddenetal.NatMe