卓乐定在临床上成功治疗精神分裂症的策略课件

卓乐定在临床上成功治疗精神分裂症的策略目录

01卓乐定简介02代谢及心脏安全性0304疗效和耐受性剂量、滴定和给药方法卓乐定药物简介属于第二代抗精神病药(SGA)实现了脑内多巴胺和5-羟色胺神经递质活动的平衡在减轻精神分裂症阳性和阴性症状的同时，引起运动副反应（如EPS）的可能性小于一代抗精分药FagioliniA,etal.ExpertOpinPharmacother,2010,11(13):2199-220.

●

卓乐定对M1-胆碱能受体几乎没有作用可能与更少出现抗胆碱能副作用有关

●对5-HT和NE再摄取有中等程度抑制作用可能与抗抑郁焦虑有关●

H1-中等程度拮抗作用较少出现体重增加和镇静作用●

1-中等度拮抗作用较少出现体位性低血压●5-HT1D-强效拮抗作用可能和抗抑郁作用有关●5-HT2C-强效拮抗作用可能和抗精神病作用有关●5-HT1A-强效激动作用可能和抗抑郁焦虑作用及改善认知有关●D2-强效拮抗作用可能和改善阳性症状作用有关●5-HT2A-强效拮抗作用可能和改善阴性症状作用有关5-HT2AD25-HT1A5-HT2C5-HT1DFagioliniA,etal.ExpertOpinPharmacother,2010,11(13):2199-220.卓乐定受体作用机制独特●高5-HT2A/D2亲和力比值可能与抗精神病作用、减少EPS有关(与单纯D2受体拮抗剂相比)卓乐定治疗急性期精神分裂症的疗效

与其他SGAs相当，耐受性更佳研究简介研究结论疗效耐受性vs.奥氮平(6周)Simpsonetal.,2004BPRS、CGI、PANSS和CDSS量表评分显示，两组疗效相当与奥氮平相比，卓乐定不增加体重、总胆固醇、甘油三酯、LDL-C和空腹胰岛素水平，两组差异显著vs.利培酮(8周)Addingtonetal.,2004PANSS总评分和CGI-S量表评分显示，两组疗效相当与利培酮相比，卓乐定更少引起运动障碍，此外，对泌乳素水平和体重的影响更小vs.阿立哌唑(4周)Zimbroffetal.,2007CGI-S评分、BPRSd评分及PANSS总评分和亚量表评分均显示，两组显著改善急性期症状，疗效相当治疗第4天，卓乐定组的BPRSd总评分改善优于阿立哌唑，即卓乐定起效更快

两组均有良好的耐受性vs.喹硫平KomossaKetal.,2010卓乐定与喹硫平无头对头研究通过Cochrane关于喹硫平对比其他抗精神病药物的综述显示，两者的疗效相当与喹硫平相比，卓乐定更少引起镇静、体重增加和总胆固醇增加FagioliniA,etal.ExpertOpinPharmacother,2010,11(13):2199-220.卓乐定长期治疗精神分裂症的疗效与其他SGAs相当，较氟哌啶醇更优，耐受性更佳研究简介研究结论疗效耐受性vs.奥氮平(6个月)Simpsonetal.,2005BPRS总评分、CGI-S、PANSS总评分和亚量表评分及CDSS评分显示，两组长期疗效相当与奥氮平相比，卓乐定长期治疗对体重和代谢的影响较小vs.利培酮(44周)Addingtonetal.,2009卓乐定和利培酮均能显著改善PANSS和CGI-S评分，两者疗效相当通过*MADRS评分，卓乐定较利培酮显著改善抑郁症状与利培酮相比，卓乐定更少发生EPS、泌乳素水平和体重增加vs.氟哌啶醇A(3年)PotkinSGetal.,2009卓乐定组临床痊愈率显著高于氟哌啶醇组卓乐定组改善QLS评分优于氟哌啶醇组，即

卓乐定改善患者生活质量更为显著与氟哌啶醇相比，卓乐定更少发生EPS、静坐不能等运动障碍vs.氟哌啶醇B(3年)HarveyPDetal.,2009卓乐定组角色功能及人际交往量表得分均较基线显著改善，氟哌啶醇组则无明显变化卓乐定组5个条目评为功能健全的患者比例显著高于氟哌啶醇组N.A1.FagioliniA,etal.ExpertOpinPharmacother,2010,11(13):2199-220.2.HarveyPD,etal.

SchizophrRes.2009;115(1):24-9.卓乐定氟哌啶醇n=72n=47达到临床痊愈患者比例(%)P=0.041.PotkinSG,etal.InternationalJournalofNeuropsychopharmacology,2009,12,1233–1248.2.HarveyPD,etal.SchizophreniaResearch.2009;115:24-29.剂量范围卓乐定80-160mg/d氟哌啶醇5-20mg/d卓乐定临床痊愈比例更高时间(周)卓乐定氟哌啶醇经过统计分析#的生活质量评分均值＊

P＜0.05(卓乐定vs氟哌啶醇)P=0.004(卓乐定vs氟哌啶醇,斜率)#采用最小二乘法对原始数据进行了统计分析卓乐定显著改善患者生活质量卓乐定可持久改善社会角色功能角色功能量表评分自基线的平均变化时间(周)改善卓乐定可显著改善人际交往功能末次评价8项人际交往功能受损程度较轻患者比例(%)氟哌啶醇卓乐定P=0.038项人际交往功能包括：家庭、朋友、相识者、社会活动、社交网络、主动社交、退出、社会性关系等3年与氟哌啶醇对比研究显示，

卓乐定长程疗效更优自然状态下的研究显示卓乐定

治疗精神分裂症疗效显著研究简介研究结论疗效耐受性为期2年的前瞻性、多中心研究Arangoetal.,2007从第1周开始到出院，卓乐定快速且持续改善精神分裂症症状，BPRS和CGI标准的有效率分别为74%和67%卓乐定耐受性良好为期6个月的前瞻性、多中心研究Dı´az-Marsa´etal.,2009卓乐定显著减少PANSS总评分、阳性、阴性和一般精神病理量表评分，改善精神分裂症症状疗效显著卓乐定＞120mg/d具有更低的全因停药风险FagioliniA,etal.ExpertOpinPharmacother,2010,11(13):2199-220.从其他药物换用卓乐定

症状改善，耐受性更佳研究简介研究结论疗效耐受性从传统抗精神病药、奥氮平或利培酮换药WeidenPJetal.,2003无论由何种药物换用卓乐定治疗6周后，患者的PANSS总分、阳性症状评分、阴性症状评分均较换药前显著下降；且症状改善最早在换药后第1周即可出现换药后，传统抗精神病药组（基线2.5vs.换药后1.2）和利培酮组（基线1.6vs.换药后0.9，P<0.01）Simpson-Angus量表评分较基线降低，差异具有高度统计学意义，提示运动障碍的发生减少从传统抗精神病药、奥氮平或利培酮换药WeidenPJetal.,2003同上与基线相比，奥氮平组患者换用卓乐定治疗后体重下降，无论男、女或总体差异具有高度统计学意义；利培酮组患者换用卓乐定治疗后体重下降，差异具有统计学意义与基线相比，奥氮平组、利培酮组患者换用卓乐定治疗后甘油三酯和胆固醇水平下降，差异均具有高度统计学意义。与基线相比，利培酮组和传统抗精神病药组患者换用卓乐定治疗后催乳素水平下降，其中利培酮组差异具有高度统计学意义1.WeidenPJ,etal.JClinPsychiatry.2003;64(5):580-8.2.WeidenPJ,etal.JClinPsychopharmacol.2003;23(6):595-600.安慰剂n=187-0.3卓乐定n=10670.6氟哌啶醇n=230-0.009利培酮n=1121.9奥氮平n=925.1**体重减少>7%体重增加>7%百分率(%)安慰剂n=301-4.3卓乐定n=322-1.9氟哌啶醇n=181.5利培酮n=853.4奥氮平n=154.3**体重减少>7%体重增加>7%百分率(%)短期研究长期研究卓乐定对体重影响小均值变化(kg)均值变化(kg)FagioliniA,etal.ExpertOpinPharmacother,2010,11(13):2199-220.*与安慰剂比较，P<0.001-2.15.3体重相较于基线的平均变化(kg)-0.730.360.504.27糖化血红蛋白相较于基线的平均变化(%)总胆固醇相较于基线的平均变化(mg/dL)-9.2甘油三酯相较于基线的平均变化(mg/dL)卓乐定(40-160mg/d)利培酮(1.5-6mg/d)喹硫平(200-800mg/d)奥氮平(7.5-30mg/d)42.9n=185n=336n=337n=341

n=89n=139n=137n=151n=143n=262n=268n=286n=143n=286n=268n=2629.7CATIE研究中，卓乐定是唯一能改善四项代谢指标的研究药物体重糖化血红蛋白总胆固醇甘油三酯-0.100.080.050.4119.2-2.6-18.1FagioliniA,etal.ExpertOpinPharmacother,2010,11(13):2199-220.口服卓乐定达到Cmax时的QTc间期

不与剂量成正比表中显示为完成试验的患者数据Cmax:最大浓度；HR：心率；CI：置信区间卓乐定组(n=26)氟哌啶醇组(n=24)剂量QTC(ms)血清Cmax(ng/ml)QT(ms)HR(beats/min)剂量QTC(ms)血浆Cmax(ng/ml)QT(ms)HR(beats/min)基线均值(95%CI)376(370-381)<0.500365(354-370)67(62-73)基线均值(95%CI)376(369-383)<0.100362(350-373)69(64-73)自基线的变化均值(95%置信区间)40mg/d4.5(1.9-7.1)54.4-1.3(-4.6-2)3.2(1.3-5.1)2.5mg/d-1.2(-4.1-1.7)1.58-2.9(-8-2.3)1.1(-1.5-3.6)160mg/d19.5(15.5-23.4)1868.3(2.6-14)5.8(3.2-8.5)15mg/d6.6(1.6-11.7)7.485.2(-3.8-14.1)0.6(-2.7-3.9)320mg/d22.5(15.7-29.4)3277.0(-3.6-17.7)8.0(4.4-11.7)30mg/d7.2(1.4-13.1)16.15.1(-3.5-13.8)1.2(-2.2-4.7)不与剂量成正比无一例患者出现QTc间期≥450ms维持期基线值及QTc间期、QT间期和心率自基线的变化FagioliniA,etal.ExpertOpinPharmacother,2010,11(13):2199-220.ZODIAC研究结果：

卓乐定QTc延长不会增加非自杀的致死风险MortalityendpointZiprasidonea(n=9,077)n(%)Olanzapinea(n=9,077)n(%)RRb(95%CI)cTotala(N=18,154)n(%)Non-suicidemortality

83(0.91)

81(0.90)1.02(0.76,1.39)

164(0.9)Allcausemortality

103(1.1)

102(1.1)1.01(0.77,1.33)

205(1.1)Cardiovascularmortalitydefinite,possible,andinsufficientdataeventsd

24(0.3)

15(0.2)1.60(0.84,3.05)

39(0.2)Cardiovascularmortalitydefinite

andpossibleevents

3(<0.1)

8(0.1)0.37(0.10,1.41)

11(0.1)Mortalityduetosuicidedefinite,possible,andinsufficientdataevents

21(0.2)

21(0.2)1.00(0.55,1.83)

42(0.2)Mortalityduetosuicidedefiniteandpossibleevents

19(0.2)

16(0.2)1.19(0.61,2.31)

35(0.2)Mortalityduetosuddendeathe

2(<0.1)

3(<0.1)0.67(0.11,3.99)

5(<0.1)StromBL,etal.AmJPsychiatry.2010Nov1(doi:10.1176/appi.ajp.2010.08040484).

抗精神病药物发挥临床有效作用时，D2受体结合率约为60-80%D2受体结合率为60%时，卓乐定口服剂量是120mg/d抗精神病效用D2

受体结合率百分比%5-HT2受体D2受体卓乐定血浆浓度(ng/mL)60%D2受体结合率=120mg/d卓乐定目标有效剂量>120mg/d给药12小时后卓乐定血浆浓度与D2受体结合百分比FagioliniA,etal.ExpertOpinPharmacother,2010,11(13):2199-220.临床实践中，患者接受卓乐定120-160mg/d

治疗的停药率显著低于接受低剂量治疗的患者时间(天)停药概率卓乐定20-80mg/d卓乐定81-119mg/d卓乐定120-160mg/dFagioliniA,etal.ExpertOpinPharmacother,2010,11(13):2199-220.研究持续时间(天)持续治疗的患者概率安慰剂(n=273)卓乐定40mg/d(n=186)卓乐定80mg/d(n=154)卓乐定120mg/d(n=125)卓乐定160mg/d(n=104)事后分析表明：卓乐定120-160mg/d治疗全因停药率更低FagioliniA,etal.ExpertOpinPharmacother,2010,11(13):2199-220.有效率(%)安慰剂卓乐定80mg/d卓乐定160mg/dPANSSCGI17.6%28.8%31.1%26.1%37.2%42.7%P<0.05P<0.05卓乐定快速滴定到160mg/d治疗有效率显著增加卓乐定160mg/d组滴定方法第1-2天第3天-第6周80mg/d160mg/dFagioliniA,etal.ExpertOpinPharmacother,2010,11(13):2199-220.

SimpsonGM,etal.AmJPsychiatry，2004，161:1837-1847.推荐剂量滴定法*40mg/d80mg/d120-160mg/d

第一步第二步第三步有研究显示可在一周内达到目标剂量卓乐定可在一周内

快速滴定至目标剂量120-160mg/d*可根据患者的实际情况（既往治疗情况、症状特点、对不良反应的耐受性）进行调整与餐同服可使