治疗充血性心力衰竭药课件

5、治疗慢性心功能不全的药物治疗充血性心力衰竭药

5、治疗慢性心功能不全的药物第一节概述充血性心力衰竭congestiveheartfailure，CHF由于不同原因引起的心脏损害，导致心排血量减少和心室充盈压升高，是以组织血液灌注不足及肺循环和（或）体循环淤血为主要特征的综合征。5、治疗慢性心功能不全的药物慢性心功能不全症状动脉系统供血不足：CO

倦怠、乏力肺充血

呼吸困难（劳力性、端坐）

肝淤血上腹饱胀、黄疸、心源性肝硬化

消化道淤血食欲、恶心、呕吐

肾脏淤血蛋白尿、肾功能减退

静脉系统淤血5、治疗慢性心功能不全的药物一、CHF时心肌的功能和结构变化

1、功能变化

影响心功能的因素：收缩性（Ca2+

收缩性）

前负荷（心室肌在舒张末期所承受的压力，即左室舒张末压）

后负荷（泵血阻力）、耗氧量、心率

①收缩功能障碍（心肌收缩性）

②舒张功能障碍（心室舒张功能受限，不协调，心室的顺应性降低）

③血流动力学参数的变化（心输出量、射血分数、心脏指数、心室压、±dp/dtmax

；左、右室舒张末压、右房压）.5、治疗慢性心功能不全的药物2、结构变化

①心肌细胞凋亡和/或坏死（心肌细胞数量）

②心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增加，心肌组织纤维化

③心肌肥厚与心室重构（心肌重量，致形态和功能改变）5、治疗慢性心功能不全的药物二、CHF神经内分泌变化（早期代偿，后期恶化）

1、交感神经系统激活

NE浓度升高：胞内Ca2+

,心肌损伤血管收缩（后负荷）心率（耗氧量）

2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活

AngⅡ浓度增高（循环与局部组织）：收缩血管、促NE释放，促ET-1生成，生长因子表达，心肌肥厚、醛固酮分泌

3、精氨酸加压素增多：收缩血管

5、治疗慢性心功能不全的药物

4、内皮素增多：收缩血管，促生长致心室重构

5、肿瘤坏死因子（TNF-α）增多（巨噬细胞、心肌细胞分泌）促进炎症反应，负性肌力作用

6、心房钠尿肽、EDRF、PGI2：排钠利尿、扩张血管（多为有益）5、治疗慢性心功能不全的药物三、

受体信号转导变化1.

1受体下调，密度2.

1受体与G蛋白脱藕联，Gs

心脏对

受体激动药敏感性，cAMP

阻断药治疗CHF的依据5、治疗慢性心功能不全的药物四、CHF药物治疗的演变心肾模式（洋地黄和利尿药，40~60年代）心循环模式（强心，利尿+扩血管药，70~80年代）神经内分泌综合调控模式（

受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代）现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量

5、治疗慢性心功能不全的药物五、治疗CHF药物的分类

1、强心苷类：地高辛等

2、血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利等

3、血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗药：氯沙坦等

4、利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米

5、血管扩张药：硝酸异山梨酯、肼屈嗪等

6、β受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔等

7、其他（非强心苷类正性肌力药）：磷酸二酯酶抑制药（米力农、维司力农等）、β受体激动药等5、治疗慢性心功能不全的药物第二节常用药物

强心苷类（Cardiacglycosides，1775)

来源于植物洋地黄毒苷

地高辛毛花苷-C

毒毛旋花子苷-K5、治疗慢性心功能不全的药物化学结构

强心苷=苷元＋糖

甾核、不饱和内酯环葡萄糖、稀有糖5、治疗慢性心功能不全的药物构效关系

1.苷元：是强心苷作用的关键部位

①C3位β–羟基必与糖结合，若脱掉糖，转为α构型失效

②C14位β–羟基（强心必需)③C17位β–不饱和内酯环（打开，被饱和失效）

④甾核上“OH”数目影响药动学（

OH多极性高）毒毛花苷-K（4个“OH”）速效、短效洋地黄毒苷（1个“OH”）慢效、长效数目作用加强稀有糖维持久

2.糖5、治疗慢性心功能不全的药物一、药理作用

(一）对心脏的作用

1.正性肌力作用（positiveinotropicaction)

直接作用于心脏（在体、离体、体外培养细胞）收缩加强、敏捷

表现：①心脏左室压力上升最大速度（dp/dtmax)②心肌最大收缩速率(Vmax）－收缩速度加快（敏捷）

③左室功能曲线左移、上升（见图）5、治疗慢性心功能不全的药物5、治疗慢性心功能不全的药物结果：

（1）衰竭心脏输出量衰心心收缩力CO

交感张力外阻

恶性循环，CO进一步减少强心苷5、治疗慢性心功能不全的药物5、治疗慢性心功能不全的药物5、治疗慢性心功能不全的药物（2）不增加/降低心肌氧耗量，衰心工作效率[

]

①室壁张力T=P(室内压）×R(心室半径）

②心率

③收缩时间④心肌收缩力

心肌耗氧因素强心苷作功

耗氧量5、治疗慢性心功能不全的药物强心苷作用机制－抑制Na+-K+-ATP酶

正性肌力作用：酶活性部分抑制（约20％）Na＋

Na＋-Ca2+交换内Ca2+（Ca2+内流、释放)

中毒机制：酶活性抑制>30%

中毒（心律失常）细胞内失K+

最大复极电位细胞内Ca2+堆积后除极与触发活动（治疗量）（过量）接近阈电位自律性

0相除极速度、幅度传导抑制5、治疗慢性心功能不全的药物5、治疗慢性心功能不全的药物5、治疗慢性心功能不全的药物对心率的影响减慢CHF心率（负性频率）反射性兴奋迷走神经直接增敏窦、弓压力感受器和兴奋迷走神经5、治疗慢性心功能不全的药物对心肌电生理的影响电生理特性窦房结心房房室结浦肯野纤维自律性降低

增高传导性减慢有效不应期缩短

缩短5、治疗慢性心功能不全的药物4.对心电图的影响

治疗量：T波压低，双相，倒置

ST-T波呈鱼钩状

P-R间期延长（房室传导减慢）

Q-T间期缩短（复极加快，浦肯野纤维、心室肌APD缩短）

P-P间期延长（心率）

中毒量：各种心律失常5、治疗慢性心功能不全的药物对神经及内分泌的影响治疗量

反射性兴奋迷走N

敏化心肌对乙酰胆碱的反应性及对迷走N的直接兴奋作用降低血浆肾素及NE水平，升高心钠素水平中毒量

直接兴奋交感神经中枢和外周交感神经兴奋延脑极后区催吐化学感受区5、治疗慢性心功能不全的药物（二）对肾脏的作用

强心苷CO

肾血流量

Na+-K+-ATP酶（肾小管细胞）Na+重吸收利尿

抑制RAAS活性（三）对血管的作用

正常人收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少，

心衰病人强心苷抑制交感神经，外阻降低，局部血流增加5、治疗慢性心功能不全的药物二、体内过程

洋地黄极性最低、脂溶性最高，吸收好，大多经肝代谢后经肾排出，也有相当一部分经胆道排出而形成肝肠循环，作用维持时间长，属长效强心苷中效类的地高辛口服生物利用个体差异大。地高辛大部分以原形经肾脏排出，肾功能不良者应适当减量毛花苷C、毒毛旋花子苷K脂溶性低，口服吸收甚少，需静脉给药，绝大部分以原形经肾脏排出，显效快，作用维持时间短，属短效类5、治疗慢性心功能不全的药物三、临床应用

1.CHF：增加心输量，降低舒张末压与容积，改善血流动力学，缓解症状（水肿、呼吸困难），提高生活质量。对CHF伴心房纤颤者疗效最佳对高血压、先天性心脏病、心瓣膜病等引起的CHF疗效好对继发于严重贫血、甲亢、VitB1缺乏症的CHF疗效较差对肺源性心脏病、严重心肌损伤或活动性心肌炎的CHF疗效差且易发生中毒对严重二尖瓣狭窄及缩窄性心包炎等左室充盈障碍的CHF无效

5、治疗慢性心功能不全的药物2.心律失常

心房颤动：抑制窦房结，减慢房室结传导，减慢心室率

心房扑动：缩短心房肌ERP，房扑房颤心室率

阵发性室上性心动过速5、治疗慢性心功能不全的药物四、不良反应

1、胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛

2、神经系统：头痛、疲乏、眩晕、失眠、谵妄色视障碍（黄、绿视）

3、心脏毒性：快速型心律失常（室早、室颤）、房室传导阻滞、窦性心动过缓

胞内Ca2+

后除极触发活动胞内K+

最大舒张电位自律性传导心律失常

强心苷

抑制Na+-K+-ATP酶

5、治疗慢性心功能不全的药物中毒救治：

1.停药

2.血K+

应补K+

（口服或静滴）

3.苯妥英钠（阻止强心苷与受体结合）

利多卡因

4.心动过缓、传导阻滞（阿托品）

5.地高辛抗体Fab片段（中和地高辛）5、治疗慢性心功能不全的药物五、药物相互作用

1、奎尼丁提高地高辛血浓度（组织置换）

2、胺碘酮、钙结抗药、普罗帕酮

提高地高辛血浓度

3、苯妥英钠地高辛浓度4、排钾利尿药可促发强心苷中毒5、治疗慢性心功能不全的药物全效量法（短期内给全效量，即有

效控制症状的足够剂量，后每日给

维持量）

适用于急、重症（少用，中毒率达20％）

每日维持量给药方法地高辛全效量0.25mgtid×2

维持量0.25mg

/天每日维持量0.25mg

/天，6－7天达稳态浓度给药方法5、治疗慢性心功能不全的药物血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药及血管紧张素Ⅱ受体拮抗药一、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药（ACEI)

卡托普利（captopril）依那普利（enalapril）西拉普利（cilazapril）贝拉普利（benazapril）

雷米普利（ramipril）5、治疗慢性心功能不全的药物血管紧张素原肾素

AngⅠ

缓激肽PGI2、NO

ACE

AngⅡ

失活肽舒血管抗生长增殖收缩血管促NE释放促醛固酮分泌促ET-1分泌促细胞增殖ACE抑制剂5、治疗慢性心功能不全的药物1、治疗CHF的作用机制

ACE抑制药抑制循环与局部组织ACEAngⅡ

减少缓激肽的降解缓激肽①扩张血管，降低前后负荷，CO②扩张冠脉，增加冠脉供血，保护心肌，增加运动耐量③肾血管阻力，肾血流量，肾小球滤过，尿量④减少醛固酮释放，减轻水钠潴留⑤减少NE释放和ET-1分泌，保护心脏⑥抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆转重构肥厚5、治疗慢性心功能不全的药物逆转重构肥厚的机制AngⅡ增加心肌细胞内DNA、RNA含量，增加蛋白合成AngⅡ

AngⅡ受体激活多条信号转导途径①AngⅡ与AT1

结合激活PLC

三磷酸肌醇、二酰甘油细胞内Ca2+

激活C-fosxc-myc

促细胞生长②激活酪氨酸蛋白激酶通路激活核内转录因子促细胞生长③激活丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）核蛋白磷酸化促细胞生长5、治疗慢性心功能不全的药物2、临床应用－广泛用于治疗CHF

改善血流动力学，改善左心室功能提高运动耐力，逆转心肌重构肥厚改善生活质量，降低死亡率

为治疗CHF的基础药物，与利尿药、地高辛合用5、治疗慢性心功能不全的药物二、血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗

氯沙坦（losartan）

缬沙坦（valsavtan）

厄贝沙坦（irbesartan）治疗CHF作用同ACE抑制药完全阻断AngⅡ的作用（ACE和糜酶途径）对缓激肽无影响（避免干咳、血管神经性水肿）5、治疗慢性心功能不全的药物利尿药中效能：噻嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮、吲达帕胺等）高效能：呋塞米、托拉塞米等低效能：螺内酯、阿米洛利5、治疗慢性心功能不全的药物一、药理作用

水钠排泄血容量前负荷利尿药钠排泄胞内Ca2+

外周阻力后负荷

改善心功能，CO，缓解淤血症状5、治疗慢性心功能不全的药物二、临床应用

轻度CHF——单用噻嗪类

中度CHF——袢利尿药或噻嗪类和留钾利尿药合用

重度CHF、慢性CHF的急性发作、急性肺水肿——呋塞米5、治疗慢性心功能不全的药物血管扩张药

硝酸酯类肼屈嗪、硝普钠哌唑嗪

药理作用－改善CHF的血流动力学；扩张静脉回心血量，降低前负荷，缓解肺淤血症状扩张动脉降低外阻，降低后负荷，

CO,改善组织缺血5、治疗慢性心功能不全的药物注意事项：

1、降压时反射性兴奋交感神经和激活

RAAS；不单用。

2、血压不宜过度降低，不超过10-15mmHg。

3、硝酸酯类连续应用易产生耐药现象

4、不作为第一线药，辅助性措施。

5、治疗慢性心功能不全的药物β受体阻断药美托洛尔（metoprolol）比素洛尔（bisoprolol）卡维洛尔（carvedilol）

CHF

交感神经活性增高心肌耗氧量，损伤心肌

RAAS活性

β受体下调，细胞内Ca2+减少，加剧