免疫学基础课件

3_免疫学基础免疫学基础3_免疫学基础健康状态下的免疫系统疾病状态下的免疫系统3_免疫学基础健康状态下的免疫系统1.概述2.先天免疫系统3.B细胞和抗体4.抗原提呈的魔力5.T细胞和细胞因子6.淋巴器官和淋巴细胞运输7.耐受诱导和MHC限制性3_免疫学基础疾病状态下的免疫系统免疫病理学:免疫系统的故障癌症和免疫系统3_免疫学基础免疫学难有大量的细节内容普遍中有例外内容在不断变化更新3_免疫学基础1.概论3_免疫学基础1.1物理屏障皮肤是机体的主要屏障,其覆盖面积有2M2黏膜也所是机体的主要屏障,其覆盖的消化道,呼吸道,生殖道等达到400M23_免疫学基础1.2先天免疫系统巨噬细胞是先天免疫系统中最著名的角色细菌和其他入侵病原体能够释放化学信号对巨噬细胞产生引导作用机体内大约有20亿个年轻的“巨噬细胞”循环巨噬细胞吃掉细菌后释放化学物质出现“红肿热痛”产生细胞因子让其他免疫细胞参加战斗3_免疫学基础1.2先天免疫系统

先天免疫系统其他细胞:1.补体蛋白可以在细菌细胞壁上打孔

2.自然杀伤细胞能够破坏被细菌,寄生虫,和病毒感染的细胞,甚至癌细胞3_免疫学基础1.3获得性免疫系统经典案例:天花3_免疫学基础1.3.1抗体和B细胞抗体:人类共有约10000个不同抗体IgG占所有抗体的75％IgA、IgD、IgE、IgM所有这些抗体都是由B细胞产生，被称为“浆细胞”的“抗体工厂”3_免疫学基础1.3.2抗体的结构IgG的结构两对不同的蛋白——重链和轻链Fab区结合抗原“手臂”Fc区结合受体“尾巴”3_免疫学基础1.3.3抗体的功能鉴别入侵者，给它“死亡之吻”“调理”或“修饰”病原，起桥梁作用，同时可加大巨噬细胞的吞噬能力只能在病毒进入细胞前“中和作用”3_免疫学基础1.3.4T细胞病毒进入细胞后，抗体无能为力，此时需依靠杀伤性T细胞（CTL）T细胞约1012个，很重要表面有类抗体样分子，T细胞受体（TCR）T细胞反应较慢但具有特异性3_免疫学基础B细胞T细胞不同B细胞在骨髓成熟，T细胞在胸腺B细胞抗体可识别有机分子，T细胞仅识蛋白B细胞以抗体形式释放其受体，T细胞紧贴T细胞表面B细胞可以自己识别抗原，T细胞需要别的细胞提呈3_免疫学基础T细胞的分类CTL摧毁病毒感染细胞，使靶细胞自杀Th细胞因子工厂，分泌细胞因子如IL2、IFN-调节T细胞还在研究，可以协助调控其他类型T细胞功能，独特的表面标记还没有全部搞定3_免疫学基础1.3.5抗原的提呈抗原如何提呈给T细胞？

主要组织相容性（MHC）MHCⅠ存在大多数细胞表面，通知CTL在其他细胞内的变化2.

MHCⅡ通过特定细胞制造，抗原提呈细胞（APC），如巨噬细胞。从而激活Th3_免疫学基础1.3.６

获得性免疫系统的激活Ｔh细胞的激活3_免疫学基础

2.先天免疫系统3_免疫学基础２.１补体系统补体系统有２０种不同蛋白组成，通过共同作用来消灭入侵者并把信号传递给参与进攻的其他免疫系统成员补体激活的三条途径１.经典途径２.旁路途径３.凝集素途径3_免疫学基础2.1.1旁路途径补体系统蛋白质主要由肝脏合成，最丰富的是C3C3b与细菌的细胞壁上氨基或羟基结合60微秒内不结合就与水分子结合而中和C3Bb(转化酶)形成正反馈反应3_免疫学基础C3反应过程3_免疫学基础膜攻击复合物形成（MAC）C3bBbC5bC5bC6C7C83_免疫学基础MAC不会在自身正常细胞形成1.人体细胞表面有衰变加速因子（DAF），加速C3BbD的分解2.C3b能被血液中的蛋白质修剪成无活性的结构3.其他保护蛋白如CD59在MAC钻孔前将其踢开猪的脏器移植3_免疫学基础2.1.2凝集素激活途径甘露糖结合凝集素（MBL），甘露糖见于许多细菌表面的糖类分子，包括沙门菌和链球菌以及寄生虫，同时可结合于白色念珠菌、HIV和A型流感病毒。但是不能和健康人体组织和细胞的糖类结合MBL与一种MBL相关丝氨酸蛋白酶结合，捕获目标后发挥转化酶的作用，切开C3旁路途径是遍地开花，凝集素途径是精确打击3_免疫学基础补体的其他功能1.C3b可被血清蛋白切割成iC3b，黏附病原2.化学趋化功能，如产物C3aC5a能吸附其他成员到战场3_免疫学基础2.2专职吞噬细胞最重要的是巨噬细胞和中性粒细胞2.2.1巨噬细胞1.可被IFN-致敏，使MHCⅡ类分子上调，发挥APC作用2.可被脂多糖分子（LPS），甘露糖超活化，分泌TNF，杀死肿瘤细胞和病毒细胞，辅助激活免疫系统细胞3_免疫学基础3_免疫学基础2.2.2中性粒细胞1.中性粒占WBC的70％2.骨髓中每天产生1000亿个,5天内程序性地走向死亡3.是专职杀伤细胞,不是APC4.离开血管后即开始杀戮3_免疫学基础中型粒细胞的工作机理1.在血管内无活性,随血液一起高速穿行,伺机行动血管内皮细胞表面有一种蛋白ICAM中性粒细胞有一种选择素配体的黏附分子SLIG两者不是配偶体3_免疫学基础2.有病原入侵后,哨兵巨噬细胞就发出警报IL-1和TNF等细胞因子,邻近的血管内皮开始表达一种选择素的新蛋白质,与SLIG结合,N速度减慢3_免疫学基础3.中性粒缓慢漂流时,能收集炎症反应的信号,补体片段C5a和LPS,于是中性粒快速释放一种新蛋白—整合素与ICAM结合,停止漂流3_免疫学基础4.N停止后,在化学趋化因子(C5af-met)的作用下避开血管内皮的监视,进入组织并迁延到炎症部位开始杀戮3_免疫学基础2.3自然杀伤细胞(NK)１.同样符合“漂流、停止、离开”规则２.能杀伤肿瘤细胞、病毒感染细胞、细菌、寄生虫和真菌３.具体机制未完全了解，可能是“杀伤”和“不杀伤”两者的平衡来调节3_免疫学基础

3.B细胞和抗体3_免疫学基础B细胞1.每天产生约10亿个2.BCR由两种基因片段组成（H/L）3_免疫学基础BCR如何传递信号一：完整的B细胞受体实际上包括两部分1.细胞外识别抗原但是不能传递信号的H/L2.能传递信号的IgaIgb,但是不能识别抗原3_免疫学基础二：BCR必须聚集在一起，形成BCR族，但是大部分细菌和病毒表面有一些不同蛋白质拷贝，此时形成交联当族集或交联时，可将信号分子启动，将BCR参与的信号传递到细胞核的酶链反应3_免疫学基础此外有的B细胞表面有一种蛋白受体，能结合入侵者补体片段，夹住BCR和补体系统在一起，此蛋白称为共受体，使BCR输送信号放大3_免疫学基础怎样激活B细胞？原初型B细胞有经验B细胞1.激活原初型需要两个信号

BCR和相关信号分子的族集共刺激信号（ThCD40L）3_免疫学基础2.对特定抗原的应答，很少或者不需要T细胞的帮助，此种激活的抗原是特异性的，只有那些能识别重复表位受体的B细胞被激活，大量BCR聚集可以取消CD40L3_免疫学基础3.“分裂原”抗原与B细胞表面的分子而不是细胞受体结合4.B细胞抗体还需要其他战斗信号，细胞因子，对于不依赖于T细胞的先天免疫系统产生抗原选择的多样性（蛋白之外）3_免疫学基础抗体类型的转换B细胞在骨髓产生后，表面显示两种类型抗体IgM和IgD，由于Fc段决定，尾部发生切割和粘贴时可转变成IgAIgGIgE3_免疫学基础抗体的功能IgM1.由5个IgG分子粘在一起2.人体补体蛋白约30种补体聚集在一起形成复合物C1，但结合在抑制剂上，只有2个以上的C1聚集才能挤掉抑制剂，从而C1启动C3，正反馈反应3_免疫学基础IgG1.有很多亚型，主要有Fc区的轻微差别决定IgG3可以较好地固定补体（NK细胞），抗体依赖的细胞毒作用IgG1调理入侵者2.可通过胎盘，半衰期3W3_免疫学基础IgA人体最丰富的抗体类型保护粘膜表面IgA能钳住两个IgG把病原聚集形成较大的族，以粘液排泄乳汁中含量丰富，保护婴儿消化道3_免疫学基础IgE肥大细胞表面有IgE的Fc区受体3_免疫学基础4.抗原提呈的魔力3_免疫学基础4.1抗原提呈的魔力是免疫系统最精巧、最神奇的概念一个细胞将蛋白质片段提呈给另一个细胞的概念MHCⅠ和MHCⅡ类分子3_免疫学基础4.1.1MHCⅠ类分子MHCⅠ类分子由一条长肽链（重链）和一条短肽链（B2微球蛋白）MHCⅠ类分子具有一个“结合沟”，该沟两端闭合，所提呈的蛋白质大小在8-11个氨基酸左右，正好匹配这些蛋白质被锚定在结合沟两端，中间可稍稍外凸，所以多肽分子在其长度轻微变化后也能被结合沟容纳3_免疫学基础每个人都有HLA-A、HLA-B、HLA-C3个MHCⅠ类分子，定位于6号染色体，其中来自父母各一个，所以共6个MHCⅠ类分子3个Ⅰ类的MHC蛋白编码基因存在轻微的变异形式，也就是一个到几个氨基酸的差异，所以称为“多肽性”，但是所有的B2微球蛋白都是相同的一个特定的MHCⅠ类分子能结合和提呈大量不同的多肽，每一个多肽均与MHC结合大沟末端的特定氨基酸相匹配，但对蛋白质片段中部氨基酸选择具有随意性3_免疫学基础4.1.2MHCⅡ类分子MHCⅡ类分子是由两条长肽链（α和β）由6号染色体HLA-D区基因编码，同样具有“多肽性”也具有“结合沟”，但是两端开放，多肽分子可以伸出沟外，大小约为13-25个氨基酸锚定多肽的氨基酸沿着结合沟间隔分布，而不是在两端3_免疫学基础4.1.3MHCⅠ类分子介导的抗原提呈MHCⅠ类分子是由细胞产生的蛋白质片，也称为内源性蛋白质，是展示于细胞表面的公告牌MHCⅠ类分子公告牌公示了细胞内正在合成的所有蛋白质的“抽样结果”，包括正常蛋白质如酶和结构蛋白，也包括由病毒和寄生虫等感染并正在编码的蛋白质人体内几乎所有的细胞表面均表达MHCⅠ类分子，所以几乎每一个细胞都是一本“打开的书”，接受CTL检查，如有异常就破坏之3_免疫学基础MHCⅠ类分子介导的抗原提呈的过程三个重要步骤：1.蛋白酶体产生多肽2.由特异性转运蛋白（TAP）将多肽转运至内质网3.蛋白质结合于MHCⅠ类分子结合沟内3_免疫学基础MHCⅠ类分子介导的抗原提呈的过程3_免疫学基础4.1.4MHCⅡ类分子介导的抗原提呈组成MHCⅡ类分子的两种蛋白质在胞浆产生并被注入内质网，与一种叫做可变链的蛋白质结合可变链的作用

1.占据位于MHCⅡ类分子的结合沟，使其不再获取内质网中其他多肽

2.引导MHCⅡ类分子穿过高尔基体叠层加工，来到胞浆中叫做内体的特殊小泡（机制未明）细胞外蛋白质被吞噬体带到内体，内体中的酶切割这些外源蛋白质成多肽分子，同时内体酶破坏所有可变链，只留下结合沟部分可变链一种叫做DM的细胞蛋白再进入内体，结合于MHC分子上，将可变链残余片段释放，空出结合沟装载外源性多肽，MHC分子加上多肽分子形成的复合物被转运到细胞表面展示3_免疫学基础4.1.4MHCⅡ类分子介导的抗原提呈3_免疫学基础两类分子的比较Ⅰ类分子提呈蛋白质片段至CTL,Ⅱ类分子提呈多肽分子至ThⅠ类分子表达于几乎所有的细胞，Ⅱ类分子只表达在免疫细胞上Ⅰ类分子公示细胞内部情况，Ⅱ类分子公示细胞外正在发生的事情在某些特定情况下，APC处理的抗原最终可被MHCⅠ类分子提呈，这种例外被称为“交叉提呈”（机制未明）3_免疫学基础4.1.5抗原提呈细胞抗原提呈细胞指一些特殊细胞，它们能提供T细胞激活所需要的高水平MHC分子和共刺激信号(B7和CD28)三类抗原提呈细胞（都是WBC,来自BM）

1.激活的树突状细胞

2.激活的巨噬细胞

3.激活的B细胞3_免疫学基础激活的树突状细胞（DC）DC能激活原初T细胞而启动免疫应答，所以是最重要的抗原提呈细胞DC定位于全身各部位，被称为哨兵细胞，守卫着上皮细胞屏障之下的部位静息状态下是重量级吞饮者（4倍/h），表面表达一些B7和低水平的MHC分子3_免疫学基础微生物侵入，DC表面识别微生物特征性分子或者先天免疫系统中的战斗因子，停止吞饮游走至邻近LN战斗游走过程中完成

1.储备的MHCⅡ类分子与战区的抗原转载

2.上调MHCⅠ类分子的表达，提呈侵袭寄生物的蛋白片段

3.增加B7共刺激蛋白的产生抵达淋巴结时，游走DC已具备激活原初T细胞所必须的一切条件——高水平的MHCⅠ类和Ⅱ类分子及足够B7蛋白3_免疫学基础3_免疫学基础DC系统的美妙DC能及时将前线战况传递到LN，让T细胞识别入侵者TNF可以激发DC迁移之LN遵守“相称反应原则”离开组织前DC激活前体细胞（单核）成为新的DC，遇强“多走多产”弱“少走少产”激活的DC存活数天，寿命短暂，保持前线“信息”更新，及时回复免疫系统的应答状态3_免疫学基础激活的巨噬细胞巨噬细胞的功能：垃圾收集；抗原提呈；强大的杀伤功能被战斗因子如IFN-γ激活后表达足够的MHC和共刺激信号，发挥抗原提呈功能巨噬细胞不游走，在战场上再刺激有经验的T细胞3_免疫学基础激活的B细胞原初型B细胞仅表达低水平的MHCⅡ类分子和B7，所以不擅长抗原提呈；激活的B细胞表面两类分子水平高表达，是重要的APC由于BCR对抗原很高的亲和力，可以富集抗原并提呈至T细胞（100-10000倍）B细胞与同源抗原结合后，BCR与抗原形成的整个复合物移开细胞表面，进入细胞内随后抗原被加工，装载于MHCⅡ类分子上，并进而转运回细胞表面提呈3_免疫学基础3_免疫学基础总结：首次接触入侵者，此时重要的APC是DC,接下来，激活的巨噬细胞提呈抗原至T细胞，保持其旺盛的战斗状态；再次遭遇同样的入侵者，有经验的记忆B细胞成为最主要的APC,因为他们是通过对少量抗原进行浓缩快速推进获得性免疫应答3_免疫学基础MHC提呈的合理性MHC蛋白与器官移植3_免疫学基础5.T细胞和细胞因子3_免疫学基础5.1T细胞和细胞因子T细胞受体（TCR）有两种—αβ和γδ两者选其一，95％的T细胞表达αβγδ型TCR存在与外界接触的肠道、子宫、舌部富集αβTCR具有多样性而γδTCR比较单一，识别特定位点病原3_免疫学基础5.1.2TCR信号传递机制通过CD3的蛋白复合物（γδεζ）TCR的信号传递包括将这些受体在T细胞表面的某个区域聚集在一起，而后一定数量的激酶通过CD3蛋白的胞质尾部传递信号入细胞核TCR和CD3形成的6蛋白复合物具有多样性功能：

1.在胸腺，识别自身肽及MHC复合物，T细胞自杀

2.识别同源抗原后无共刺激信号，T细胞变成中性

3.识别同源抗原并有共刺激信号，T细胞信号激活3_免疫学基础5.1.3CD4和CD8共受体通常CTL表达CD8，Th表达CD4,他们的作用主要是钳住MHCⅠ类分子（CD8）或MHCⅡ类分子（CD4）CD4是单体蛋白，CD8由两个不同蛋白组成，传递信号不同（辅助和杀伤）T细胞在胸腺时，表面表达两种类型的共受体分子，称为CD4+CD8+细胞，成熟后一种下调一种上调，其机制有1.指令模型？结合至胸腺细胞表面MHCⅠ类分子就下调CD42.随机原则？3_免疫学基础5.1.4共刺激目前最清楚的是表达于APC表面的B7蛋白（B7-1,B7-2）T细胞表面共刺激受体目前分离出CD28和CTLA-4；大部分T细胞表达CD28,CTLA-4只在激活的T细胞中表达；B7与CD28激活T细胞后B7再与CTLA-4结合关闭去活化T细胞3_免疫学基础5.1.5Th激活的瞬间过程DC细胞表面的黏附因子结合到T细胞，连接两个细胞后，TCR可以识别APC表面的MHC-肽复合物匹配后，T细胞表面的CD4共受体钳住MHC-Ⅱ,同时使Th细胞表面黏附因子增加，加强APC和T细胞之间的作用3_免疫学基础Th细胞分泌的细胞因子1.原初Th细胞激活后分泌IL-22.激活后的Th增殖克隆，APC再激活，分泌其他细胞因子（IFN,IL-4,IL-5,IL-10和TNF）3.Th细胞趋向分泌可能的细胞因子亚型3_免疫学基础Th细胞亚型1.Th1a.IFN-可致敏巨噬细胞，在类别转换时影响B细胞分泌IgG3抗体，对调理病毒和细菌及固定补体分泌有益b.TNF可以致敏巨噬细胞和NKc.IL-2是刺激CTL和NK细胞增生的细胞因子故TH1可以引导先天免疫系统和获得免疫系统产生对抗病毒和细菌特别有效的细胞和抗体，可以作为血液和组织中抵抗病毒和细菌感染的一组完美成分3_免疫学基础Th细胞亚型2.Th2a.IL-4B细胞生长因子，同样影响B细胞抗体类别转换，诱导分泌IgEb.IL-5促进B细胞分泌IgA所以Th2可促进机体抵抗寄生虫（IgE）和黏膜感染（IgA）3_免疫学基础5.1.7DC是免疫系统大脑机体是如何知道对于一种特定情形哪种细胞因子适用？首先：确定入侵者种类：病毒，细菌，寄生虫其他：确定入侵部位：呼吸道，消化道，还是其他DC收集这些信息并决定免疫系统如何战斗3_免疫学基础直接或间接识别各种入侵者的特有分子模式（DC细胞表面受体），被称为TOLL样受体（TLR）TLR4：识别一些病毒蛋白TLR2：识别LPSTLR3：病毒感染过程中产生的双链RNATLR9：识别细菌DNA