2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分课件

2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分2010版慢性乙型肝炎防治指南

治疗部分(1)

适应证，药物选择，疗程和监测

2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分最大限度地长期抑制HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间慢性乙型肝炎的总体治疗目标2010年指南中删除了2005年指南的“消除HBV”提法。目前抗病毒治疗只能抑制病毒复制，不能彻底清除病毒，慢性乙肝的治疗需要一个长期的过程。2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分慢性乙型肝炎的治疗方法抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分抗病毒治疗的一般适应证(1)HBVDNA≥105

拷贝/ml(HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml)；(2)ALT≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，

血总胆红素水平应<2×ULN；(3)如ALT<2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。

(4)具有(1)并有(2)或(3)的患者应进行抗病毒治疗2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分HBVDNA+++ALT>ULN--年龄>40>40-疾病进展证据有

抗病毒肝活检肝活检抗病毒治疗的一般适应证对达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分HBeAg持续阳性>40岁者预后差ChenY.Hepatology2010;51:4352010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分慢性乙肝的治疗策略（聚乙二醇）干扰素-

核苷(酸)类似物

双重机制免疫调节作用抗病毒作用单一机制有效的抗病毒作用新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分治疗乙型肝炎药物聚乙二醇干扰素-2b19911998-122002-92005-52005-32006-12200819921998-122005-32005-52005-112007-22007-2替比夫定恩替卡韦聚乙二醇干扰素-2a阿德福韦酯拉米夫定IFN-

USFDASFDA替诺福韦2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化

干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久无耐药变异问题需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者。2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分抗病毒治疗推荐意见

HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者普通IFN-

3~5MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月(I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。聚乙二醇IFN-

2a180

g聚乙二醇IFN-

2b1.0~1.5μg/kg具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分抗病毒治疗推荐意见

HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者此类患者复发率高，疗程宜长(I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗。普通IFN-

和聚乙二醇IFN-

2a，疗程至少1年

(I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分84NiederauC,etal.NEngJMed1996;334:1422-7.病人生存率无并发症患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN

治疗获得HBeAg清除1.00.80.60.40.2IFN

治疗未获得HBeAg清除P=0.004*P=0.018*IFN

治疗后取得HBeAg血清转换

对临床结局的影响2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分欧洲研究02040608037%100EOT

60%治疗结束后

(5年)HBeAg转换率

(%)亚洲研究01040304050HBeAg转换率

(%)

(6个月77/26629%EOT

24%63/26653/172*31%

(3年)治疗结束后

Janssenetal.Lancet2005;

Busteretal.Gastroenterology2008Wongetal.Hepatology2010PEG干扰素治疗后HBeAg血清转换持久2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分IFN抗病毒疗效的预测因素(1)治疗前ALT水平较高；(2)HBVDNA<2

108拷贝／ml(3)女性；(4)病程短；(5)非母婴传播；(6)肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7)对治疗的依从性好；(8)无HCV、HDV或HIV合并感染；(9)HBV基因A型；(10)治疗12周或24周时，血清HBVDNA不能检。

(11)在PegIFN

2a治疗过程中，定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好的预测价值。2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分干扰素治疗的禁忌证绝对禁忌证相对禁忌证妊娠精神病史(如严重抑郁症)未能控制的癫痫未戒断的酗酒/吸毒者未经控制的自身免疫性疾病失代偿期肝硬化有症状的心脏病甲状腺疾病视网膜病银屑病既往抑郁症史未控制的糖尿病未控制的高血压总胆红素

51

mol/L特别是以间接胆红素为主者中性粒细胞计数<1.0

109/L血小板计数<50109/L2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定基于核苷（酸）类似物的长期治疗2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分抗病毒治疗推荐意见

HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者拉米夫定100mg，每日1次口服。阿德福韦酯10mg，每日1次口服。恩替卡韦0.5mg，每日1次口服。替比夫定600mg，每日1次口服。在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分抗病毒治疗推荐意见

HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。但疗程应更长：在达到HBVDNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药（II）。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分抗病毒治疗可延缓慢性乙型肝炎疾病进展LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.17.7%7.8%*疾病进展：Child-Pugh评分增加≥2分，SBP，肾功能不全，胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分延长ETV治疗可改善组织学结果基线第48周长期*01020304050600102030405060基线第48周长期*Knodell炎症坏死评分

Ishak纤维化评分12345脱落00–34–67–910–14脱落19.ChangTT,etal.Hepatology2010(52):886-893206患者数（例）患者数（例）2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分3912151821242730（月）6基本疗程1年评价疗效（至完全应答）巩固阶段HBeAg阳性CHBHBeAg阴性CHBHBeAg阳性者至少12月HBeAg阴性者至少18月

监测（化学、血清学标志、HBVDNA）：前3月每月查，此后每3月查疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段完全应答最低疗程：HBeAg阳性CHB者24月,HBeAg阴性CHB者30月核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分巩固治疗时间长，停药后复发率低P=0.0337巩固治疗≤8月巩固治疗>8月020406080100024681012随访月累计复发率%ChienR-N,etal.

Hepatology

2003;

38:

1267-1273.对82例接受LAM治疗的患者进行分析,所有患者接受平均16个月的LAM治疗获得完全应答(HBeAg血清学转换,HBVDNA检测不到,ALT正常)平均随访44月．2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分延长LAM巩固治疗时间可减少复发23706050403020100012345HBeAg消失后巩固治疗≥12个月HBeAg消失后巩固治疗<12个月累积复发率（%）随访时间（年）暴露于风险患者数≥12个月<12个月6111761117348123491433212LeeHWetal.Hepatology.2010;51(2):415-21.LAM单药治疗HBeAg(+)初治慢乙肝患者的cox回归表明，HBeAg转换或消失后巩固治疗时间大于12月者SVR明显高小于12月者2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg阳性者的治疗指征为HBVDNA≥104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBVDNA≥103拷贝/mL，ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，其停药标准尚不明确。干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量(III)。2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分失代偿期乙型肝炎肝硬化患者对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBVDNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证(Ⅱ)。2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分核苷(酸)类似物治疗的相关问题：

预测疗效和优化治疗核苷（酸）类似物治疗的路线图概念（roadmap）:强调治疗早期病毒学应答的重要性，并根据HBVDNA监测结果给予优化治疗。从而提高长期疗效和减少耐药发生。各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。对于应答不充分者，采用用何种治疗策略和方法更有效，尚需前瞻性临床研究来验证。2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分QL=检测下限(聚合酶链反应(PCR)-检测不到<300copies/mL用COBAS®Amplicor™)

†从锁定数据库来的初步数据DiBisceglieetal.200624周HBVDNA,copies/mL替比夫定拉米夫定HBeAg-阳性(n=921)HBeAg-阴性(n=446)≤QL

300–3log

3–4log

>4log≤QL

300–3log

3–4log

>4log203146576383791071656860255887863200204060801001781571820162410202年时PCR阴性（%）早期(24周)强效病毒抑制与2年疗效相关(替比夫定及拉米夫定)

2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分路线图--24周应答不理想患者应该及早加药KeeffeEBetal.ClinGastroenterolHepatol.2007加一种无交叉耐药的药物每3个月随访一次换/加另一种药物或继续每3个月随访一次继续每6个月随访一次不充分应答>3log10copies/mL完全应答

<300copies/mL部分应答

300to3log10

copies/mL12周时:评估是否原发无应答开始治疗24周时:疗效的早期预测因素2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分耐药相关几个概念图解GhanyMGetal.Hepatology.20092010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分乙型肝炎病毒耐药的危害病毒反跳、ALT复升HBeAg血清转换率降低、肝脏病理进展死亡0.25%肝炎活动1年30%；5年80%急性肝衰竭0.5%肝移植失败急性加剧5%LokASFetal.Gastroenterology.2003肝癌2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分1Laietal.ClinInfectDis.2003;2Westlandetal.Hepatology.2003;

3

ColonnoRetal.EASL.2007;4Ganeetal.EASL.2006Year4Year2Lamivudine1020406080Year1Year3耐药发生率(%)Entecavir(LAM-耐药)3Telbivudine4Adefovir20%2%11%18%29%5%15%Entecavir(初治)3Year524%42%53%70%65%0.3%0.4%0.1%0.8%12%20%25%40%核苷（酸）类似物初治和经治患者5年的耐药率2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分一旦发现耐药，尽早给予救援治疗4严格掌握治疗适应证1谨慎选择核苷（酸）类药物2治疗中密切监测、及时联合治疗3尽量避免单药序贯治疗5核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗

(五条基本原则)2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分严格掌握治疗适应证1对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者，特别是当这些患者＜30岁时，应当尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗

(五条基本原则)2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分谨慎选择核苷（酸）类药物2开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。注意:无适应证不轻易开始抗病毒治疗,但不能漏掉该抗病毒的治疗的病人!!!核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗

(五条基本原则)2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分治疗中密切监测、及时联合治疗3定期检测HBVDNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV感染、肝硬化及高病毒载量等有治疗早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗

(五条基本原则)2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分一旦发现耐药，尽早给予救援治疗4拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBVDNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗。替比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合治疗。核苷（酸）类似物发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗

(五条基本原则)2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分尽量避免单药序贯治疗5有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类似物发生耐药而先后改用其它核苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种核苷（酸）类耐药的变异株。核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗

(五条基本原则)2010年版中国慢性乙型肝炎防治指南解读-治疗部分耐药药物AASLD1EASL2

中国指南拉米夫定(LVD)加ADV换ETV(有耐药风险)加TDF或换Truvada加TDF(如无TDF则加ADV)加用ADV干扰素替比夫定(LDT)加ADV或者TDF换ETV(有耐药风险)加TDF(如无TDF则加ADV).加