FDA警告信典型案例分析

1FDA警告信典型案例分析

目录

1.什么是FDA警告信2.引发警告信的常见缺陷3.警告信案例分析4.我们下一步怎么做？h2483EIR报告：30个工作日完成的报告483报告---简单地说就是缺陷报告FDA的结果什么是FDA警告信？警告信是FDA针对企业严重违法行为的一个事先通知，目的是给企业一个机会，在启动强制措施前，企业自愿并立即采取相应的改进措施。企业的改进措施包括停止发货、召回违规产品、改进内部程序与控制措施等。h4FDA警告信典型案例分析什么是FDA警告信？对企业违法行为进行警告不是法律赋予FDA的责任。警告信是非正式的，只有告戒性质。根据违法的实际情况，在发警告信之后或同时，FDA可能采取强制措施，包括召回、没收、禁止使用、行政扣留、民事罚款、起诉等。h5FDA警告信典型案例分析引发警告信的常见缺陷药品被污物、微生物、毒性化学物质、或一定数量的其他化学物质污染，或因发现有明确污染途径的潜在的污染（设施设备系统、生产系统）。h6FDA警告信典型案例分析引发警告信的常见缺陷没有展示原料（成品）批次符合已建立的质量标准，如USP、客户标准，而标签上曾声明符合某标准。（质量系统）没有履行药物申请中的承诺，包括DMF文件。OTC药物文件（或标签）中所有要求的文件应准确，并是现行的，如生产工艺过程、杂质档案，以及与原料药生产有关的其他标准与程序。（质量系统）h7FDA警告信典型案例分析引发警告信的常见缺陷售出的原料药（API）产品不符合已建立的质量标准。（质量系统）故意混批以稀释或掩盖污物或其他有害的污染物，或混批以掩饰一个关键的质量缺陷，以便得到合格批次。（生产系统）h8FDA警告信典型案例分析引发警告信的常见缺陷未能从化学、微生物方面证明用于原料药最后工序的水和其他溶剂适用、而没有对产品质量有副面影响。（物料系统）h9FDA警告信典型案例分析引发警告信的常见缺陷关键工艺步骤缺乏充分验证，尤其是原料药的最后分离与纯化工艺，或有证据表明原料药工艺过程控制不充分。工艺控制不充分表现在：重复出现失败批，或出现最后收率大范围的波动。（质量系统、生产系统）h10FDA警告信典型案例分析引发警告信的常见缺陷对原料药工艺采用回顾性验证的方式进行验证，工艺发生了重大变更，或没有杂质档案数据，或由于工艺的变数，重复出现批失败的情况。（质量系统、生产系统）没有对每个原料药的工艺建立杂质档案。（试验室系统）h11FDA警告信典型案例分析引发警告信的常见缺陷没有展示返工产品（Reprocessedproduct）符合所有已建立的标准、规程和产品特性。（质量系统、试验室）没有检测可能转入产品中的生产过程中使用的溶剂的残留。溶剂残留的测定方法要求有一定的灵敏度。（试验室系统）h12FDA警告信典型案例分析引发警告信的常见缺陷没有正式的变更控制程序，以评估可能影响产品质量起始物料、设施、公用系统、设备、工艺过程和包装材料的变更。（所有系统）9月15日，FDA公布一封针对美国本土企业的警告信，包括了制剂和API违反GMP的情况。对于制剂产品，FDA检查发现某产品放行时间存在重大问题：2019年12月5日：发货2019年12月17日：产品放行2019年12月20日：获得产品检验结果（无菌测试）2019年12月23日：审核批记录13FDA警告信典型案例分析引发警告信的常见缺陷没有保存批记录和质量控制记录。（质量系统）制定原料药的使用期限基于不完整的稳定性研究结果。或没有进行强化降解试验，对可能在贮存期间升高的降解产物进行分离、鉴别和安全性确认。（试验室系统）h14FDA警告信典型案例分析引发警告信的常见缺陷检验方法不完善，或没有经过验证。或使用的对照品确认数据不充分、或对照品无法追踪。（试验室系统）包装与贴签过程可能会导致标签错误的重大风险。（包装贴签系统）h15FDA警告信典型案例分析案例1工厂名称Spolanaa.s国别捷克h16FDA警告信典型案例分析案例1/缺陷1

缺陷描述：QC用于原料、成品和稳定性试验的分析仪器和设备没有建立书面校验规程。另外，委外校验的数据和结果也没有QC/QA的检查、审核和批准。检查发现：-分析仪器设备没有根据一个规程定期校验；许多仪器没有校验标签；校验记录不完整，没有原始数据、色谱图、光谱图和计算过程。校验记录没有经过审核与批准。h17FDA警告信典型案例分析案例1/缺陷1

缺陷分析：答复8月30日前建立仪器校验通用规程，10月31日前建立各仪器校验规程与标准。这些程序将规定校验频率，校验项目，校验范围，记录、报告、数据保存的与QA/QC审核的程序等。FDA要求提供这些书面程序，以便审核。

h18FDA警告信典型案例分析案例1/缺陷2

缺陷描述：某一杂质内部工作标准品没有对照USP对照品正确地标定。检查发现：标定时使用的仪器没有根据其使用目的校验。缺陷分析：答复时承诺在2020年12月31日前对仪器校验后，重新对工作标准品标定。FDA认为，该工厂年末前仍会用未标定的工作标准品检验。h19FDA警告信典型案例分析FDA警告信典型案例分析工厂名称西安一工厂国别中国h20案例2案例2/缺陷1

缺陷描述：质量部门不能保证对物料正确检验，并报告检验结果。检查发现：用一批原料Y584-090301的红外光谱代替另外二批原料Y584-090401,Y584-090701的原始记录，以支持放行。缺陷分析：答复不充分，仅粗略地对记录进行了复核，没有综合性调查。h21FDA警告信典型案例分析案例2/缺陷2

缺陷描述：质量部门不能对红外光谱替代使用进行有效控制。检查发现：质量部门不能履行自己的职责，保证原料药按GMP要求控制，以满足事先确定的质量标准要求。缺陷分析：答复中提到撤换相应检验人员和部门经理，没有一个全面的计划，确保检验数据的可靠性。h22FDA警告信典型案例分析案例2/缺陷2

缺陷描述：红外光谱的原始数据可以改动。检查发现：没能充分控制日常检验中原始数据的任意改动。

缺陷分析：答复中仅提到购进并安装新的计算机服务器贮存与打印原始数据，但没有提供工厂如何保证数据的可靠性。h23FDA警告信典型案例分析案例3工厂名称桂林一药厂国别中国h24FDA警告信典型案例分析案例3/缺陷1

缺陷描述：不能确保GMP有关的记录真实准确，这些记录包括但不限于批生产记录、过程控制记录和确认报告。

h25FDA警告信典型案例分析案例3/缺陷1

检查发现：批记录和确认报告中的数据不可靠。

h26FDA警告信典型案例分析案例3/缺陷1

缺陷分析：答复中提到修订批生产记录管理程序、原始数据管理程序，解聘责任人员，重新对员工GMP培训。FDA认为答复中没有提及确认报告真实性如何保证。培训只有***年4月1日的开始时间，没有提到什么时间完成。

h27FDA警告信典型案例分析案例4工厂名称沈阳一药厂国别中国h28FDA警告信典型案例分析案例4/缺陷1

缺陷描述：生产设施设备没有得以维护，以避免原料药受到污染。

h29FDA警告信典型案例分析案例4/缺陷1

检查发现：设备口上方的天花板损坏，且没有清洁；设备口附近的窗户敞开；油漆小滴流入设备口；设备上有油漆剥落碎片；加料管道中有一棕色残渣。

h30FDA警告信典型案例分析案例4/缺陷1

缺陷分析：答复中提到***年5月后没有生产，但管道中残留的棕色杂质有可能与工艺过程有关。如是这样，这些杂质很可能是产品生产时长时间累积起来的。从现场看，产品会受到潜在的污染。h31FDA警告信典型案例分析案例4/缺陷2

缺陷描述：质量管理部门没有全面监控和评估生产与试验室有关的控制。

h32FDA警告信典型案例分析案例4/缺陷2

检查发现与分析：本次483发现的问题，在%%%年检查后于10月7日出具的483中的缺陷重复发生，包括稳定性样品没有定期检验等。上次检查后的承诺没有履行。

h33FDA警告信典型案例分析FDA警告信典型案例分析工厂名称TomitaPharmaceuticalCo.,Ltd国别日本检查日期483答复日期警告信日期检查范围h34案例5案例5/缺陷1

缺陷描述：没有对OOS结果进行调查，以确定需要采取的纠正与预防措施。

h35FDA警告信典型案例分析案例5/缺陷1

检查发现：检查过程中最少发现7起OOS结果，该结果没有展开试验室以外的调查，以确认事件的起因。

h36FDA警告信典型案例分析案例5/缺陷1

案例分析：任何OOS结果都应该根据规定的程序进行调查，并记录。调查程序应包括数据分析、调查范围的评估、问题原因、纠正与预防措施及结论。

OOS调查应联系到与失败或偏差有关的其他批批次。h37FDA警告信典型案例分析FDA警告信典型案例分析工厂名称PierreFabreMedicamentProduction国别法国检查日期483答复日期警告信日期检查范围制h38案例6案例6/缺陷1

缺陷描述：没有全面深入调查无法解释的偏差和失败批次。

h39FDA警告信典型案例分析案例6/缺陷1

检查发现与缺陷分析：一注射剂产品验证批生产收率超出正常控制范围，工厂调查后认为是由于灯检时发现单位体积中微粒含量较高引起。

FDA认为问题的根源没有找到，检查中发现后续的二个验证批次收率也出现了超标。微粒对产品质量的影响也没有全面地评估。h40FDA警告信典型案例分析案例7工厂名称EliLilly&Company国别美国检查范围原料药h41FDA警告信典型案例分析案例7/缺陷1

缺陷描述：工厂没有对关键偏差或不符合质量标准的失败批进行充分调查。

h42FDA警告信典型案例分析案例7/缺陷1

检查发现：偏差调查后对36个批次产品进行了处置，处置依据是没有验证的检验方法的检验结果。

缺陷分析：36个批次中24批根据调查结果得以放行，但没有评估为什么这些批次符合其适用目的。FDA要求提供测定方法与其原理，对制剂产品的影响和产品安全性有关信息等。h43FDA警告信典型案例分析案例8工厂名称TaroPharmaceuticalsU.S.A.,Inc.国别美国，工厂在加拿大检查范围制剂h44FDA警告信典型案例分析案例8/缺陷1

检查发现：有5个失败批次的倍他米松戊酸酯没有调查出根源，这些批次在稳定性试验时出现某杂质和总杂不合格，批间有大的波动。

缺陷分析：答复时提出因在美国的工厂停产，工艺有关的调查无法进行。FDA认为致少应采取将售出产品召回、缩短产品有效期等纠正措施。h45FDA警告信典型案例分析案例8/缺陷1

缺陷描述：

OOS结果或无法解释的偏差没有及时调查和处理。

h46FDA警告信典型案例分析案例8/缺陷2

检查发现：在6个月时间内，多个批号，如###,###的1%氢化可松乳膏被酵母菌污染，另外，&&&年7月份又发现霉菌污染的一些批次。多个OOS事件没有及时调查，根源也没有找到。

缺陷分析：没有及时调查并找到根源。h47FDA警告信典型案例分析案例9工厂名称江苏一药厂国别中国h48FDA警告信典型案例分析案例9/缺陷1

缺陷描述：批生产记录没有包括每批产品生产与质量控制有关的全部信息。

h49FDA警告信典型案例分析案例9/缺陷1

检查发现：不能保证每一操作步骤都有记录，缺乏操作指令，生产不能正确完成。

缺陷分析：确保每一生产步骤根据批记录中的操作指令完成生产，并做好记录，对产品质量是非常重要的。***年5月FDA对该厂检查时，在483中提出了同样的问题，工厂答复时也做出了改进和培训员工的承诺，但没有履行。FDA认为有必要再行检查，以对整改情况进行评估。h50FDA警告信典型案例分析案例10工厂名称江苏一医疗器械厂国别中国h51FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷1

缺陷描述：未能建立，并按照相应的程序执行,

来防止病菌微生物在不需灭菌药品中产生[21CFR

§211.113（a）〕。

h52FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷1

检查发现：FDA收集的样本ZEE消毒湿巾多片，对它们进行测试。从两批测试的几个杀菌湿巾发现包含：伯克霍尔德菌(Burkholderiacepecia)

。以下是总结的测试结果：1.批号JT1511-1（2011年8月生产）：伯克霍尔德菌

(B.cepacia)，中间葡萄球菌(Staphylococcusintermedius

)，松鼠葡萄球菌(Staphylococcussciuri);2.批号JT23210（2010年8月生产）：洋葱伯克霍尔德菌(B.cepacia)，类鼻疽杆菌(Burkholderiapseudomallei)。

h53FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷1

缺陷分析：BZK消毒湿巾的标签表示，产品的用途的是用于“轻微的割伤，擦伤和烧伤，有助于防止感染。”用户被告知，“轻微伤口擦拭”和“覆盖无菌绷带”

[强调声明]。FDA认为虽然不生产该产品为无菌，而是测试产品是否受到微生物污染。至关重要的是，贵公司的外用杀菌的药物必须按照产品的设计用途来生产。洋葱伯克霍尔德菌存在拟用于伤口的产品是不能被接受的。

h54FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷1

缺陷分析：FDA以无法确保运到美国的批量产品没有受到微生物污染，并且到目前为止尚未对可能引起病患者潜在危害的产品制造过程提出确实的改善行动。要求工厂针对已在市场上的产品提供风险评估,

和对所有可能受影响之出货和未出货的批号,

提出具有较强的科学依据的行动计划。

h55FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷2

缺陷描述：没有建立灭菌过程的验证程序，来防止视为无菌药品中的微生物的污染.(21CFR

§211.113（b）〕。

h56FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷2

检查发现：1.“消毒过程”设计不当,

使聚维酮碘凝胶棉签棒药物产品无法达到确实灭菌效果。2.聚维酮碘凝胶的棉签棒的灭菌过程的验证报告不全面。验证报告中没有数据支持所使用的生物指标是适用于您所选择的灭菌方法和条件，或为代表的微生物，尤其是耐杀菌条件。

h57FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷2

缺陷分析：FDA要求提供一个评估本公司“消毒过程”是否是一个合适的消毒方法。要求将要使用于聚维酮碘凝胶棉签棒的消毒程序,提供修改过的验证灭菌周期的方案，和验证的执行时间表。请详细说明执行此验证方案，可以提供贵司产品一个有效和可重复使用的消毒方法。

h58FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷3

缺陷描述：没有彻底调查一个批产品或任何组件未符合标准的事件，不管此批产品是否已出货.[21CFR

§211.192]。

h59FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷3

检查发现：1.FDA483观察6E项,

有关不符合规定的温度范围内所运行的灭菌周期过程中的异常状态，贵司表示最近发起了一个针对此异常状态的调查。你的重点调查的情况下，当你的公司超出了范围，对产品质量的影响，但没有确定，运行相同的灭菌周期也下降到低于指定范围内的（B）（4）°C±（B）（4）

℃下，如下所示：

h60FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷3

缺陷分析：FDA要求该工厂针对未能在规定范围内运行的灭菌过程相关的成品批次（B）（4）的影响进行评估。包括留样无菌的测试结果。评价应该延伸到其他批次和此异常状态相关的药物产品。此外，应该包括纠正预防措施行动计划，以确保未来有周期参数运行的情形和测试结果不合标准时，工厂会进行彻底的调查。h61FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷4

缺陷描述：未能建立合乎科学原则和适当的标准，规范，取样计划，测试程序，来确保药物产品的同等性，药效，质量和纯度符合合适的规范。[21CFR

§211.160（b）〕。

h62FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷4检查发现：1.工厂未能证明，用于检验聚维酮碘凝胶的棉签棒的细菌和霉菌活性测试方式，等同于或优于USP

标准测试法。

贵司采用来评估支持微生物的生长的能力，（b）的（4）和（b）（4）上的聚维酮碘的抑制作用的测试方式缺乏用（b）（4）的验证测试，以及足够的培养时间和温度。

2.工厂的“无菌测试方案”

注明（b）（4）和（b）（4）将在（b）（4）℃和（b）（4）℃下培养（b）中（4）天。然而，根据“无菌测试报告，”无菌试验进行（b）（4）（b）（4）培养°C（B）（4）天。

贵司的聚维酮碘凝胶的棉签棒的“无菌测试方案”和相对应的“无菌测试报告”不能相符合。h63FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷4

缺陷分析：请提供测试方法验证和相关的研究报告，以确保无菌测试的可靠性。请提供用于中和的聚维酮碘的抗菌效果的程序。

请注明无菌试验所使用的微生物培养物，培养时间，温度，和培养基。另外请提​​供取量数量合理性的说明，如果是不同的USP规定的样本数量。此外，请提供已出货到美国的仍在有效期产品和其缺陷所造成的影响的风险评估，要求同时告知对相关批号的处理计划。h64FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷5

缺陷描述：没有进行过至少一种化学物质的确认测试，也没有建立对供应商提供的测试分析，进行定时的验证[21CFR

§211.84（D）（2）]。

h65FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷5检查发现：1.工厂未能证明，用于检验聚维酮碘凝胶的棉签棒的细菌和霉菌活性测试方式，等同于或优于USP

标准测试法。

贵司采用来评估支持微生物的生长的能力，（b）的（4）和（b）（4）上的聚维酮碘的抑制作用的测试方式缺乏用（b）（4）的验证测试，以及足够的培养时间和温度。

2.工厂的“无菌测试方案”

注明（b）（4）和（b）（4）将在（b）（4）℃和（b）（4）℃下培养（b）中（4）天。然而，根据“无菌测试报告，”无菌试验进行（b）（4）（b）（4）培养°C（B）（4）天。

贵司的聚维酮碘凝胶的棉签棒的“无菌测试方案”和相对应的“无菌测试报告”不能相符合。h66FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷5

缺陷分析：工厂针对483观察项目的回应，贵司表示有将用于制造聚维酮碘凝胶棉签棒完成品批号（b）（4）及（b）（4）的聚维酮碘API的留样进行化学物质的确认测试，但是贵司没有提供化学物质的确认测试的结果。此外，贵司对进货的聚维酮碘API的采样和测试无一致性的做法的解决方案。请提供贵司对已销货到美国且仍在有效期但是没有对应的聚维酮碘API成品的测试结果的产品提出评估。请同时提供对应的成品批号的API保留样本测试结果。您的回应也应包括供应商核定资格的程序，以及确保每批进货的聚维酮碘API的留样的流程。h67FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷6

缺陷描述：没有书面的测试计划，用以评估药品的稳定特性，来确定适当的贮存条件和有效期限[21CFR§211.166（a）〕。

h68FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷6

检查发现：

没有进行药物稳定性研究来支持，聚维酮碘凝胶棉签棒（b）（4）年的保存期限和消毒医用酒精垫之（b）（4）年的保存期限。h69FDA警告信典型案例分析案例10/缺陷5

缺陷分析：工厂表示有对2009年制造聚维酮碘凝胶棉签棒的样品（批号(b)(4)）2010年制造消毒医用酒精垫（批号(b)(4)）进行药物稳定性研究。但是，聚维酮碘凝胶棉签棒的包装完整性测试方式缺乏科学理论来证明使用此测试方式的合理性。包括详细的药物稳定性测试计划，以确保每项产品在其预期的保质期内的所有稳定性特点。同时提供承诺，以保证所有的产品都是根据经此批准的稳定性测试计划进行测试。请列出测试方法，测试频率和验收标准，并提供​​任何非按USP测试方法的测试之验证简介信息。h70FDA警告信典型案例分析案例11工厂名称PDI（专业一次性用品国际公司）产品药品国别美国纽约州h71FDA警告信典型案例分析案例11

缺陷描述：对实验室检验结果偏差(OOS)调查不充分。您未能及时调查OOS结果，适当识别出根本原因，将调查扩大到所有潜在受影响的批次，实施纠正措施和预防措施(CAPA)，并评估CAPA的有效性。

h72FDA警告信典型案例分析案例11/缺陷1检查发现：

对OOS20-0032-NY批次12000124的Prevantics棉棒(3.15%w/vCHG和70%v/v异丙醇)的调查于2020年2月6日启动，以获得葡萄糖酸氯己定(CHG)含量测定释放试验结果。CHG报告的百分比为1.57%

质量部门(QU)将OOS结果归因于移液错误或不正确的稀释，但没有适当的支持证据，因为您的化验员没有保留任何用于样品制备的玻璃器皿。此外，您重新测试了该批次(b)(4)个样本，而没有(b)(4)个原始样本。你的公司没有启动调查来审查你的生产过程，也没有启动CAPA。批次12000124根据通过的复验结果放行。h