医学教程 出血性疾病ITP学习资料

出血性疾病-ITP

病例1

李××,女,25岁,已婚,主因间断出现皮肤红色斑点3周于1994年8月29日急诊收入院。患者3周前无诱因出现四肢皮肤红色斑点，散在分布，微痒，不高于皮面，外院给以抗过敏治疗无效，就诊我院门诊查血红蛋白116g/L,白细胞5.1×109/L,血小板16×109/L，因拒绝骨穿到中医院中药治疗，四肢斑点仍不断出现，后出现鼻衄，故收入我院进一步诊治。既往史、个人史、家族史、月经婚育史均无特殊。查体：生命体征正常，除四肢偶见出血点、紫癜，右膝可见一2.0×2.0cm大小瘀斑外，未见其它异常。

入院后化验血常规显示WBC8.3×109/L，Hb118g/L，Plt

13×109/L；PT11.9s，APTT35s，Fbg3.7g/L，TT16s，D-dimer0.5mg/L。肝肾功能正常。

病例2男性，50岁，农民，主因发热、寒战、皮肤瘀斑2小时就诊我院急诊科。患者发病前6小时曾屠宰一头不明原因的病死猪，随后出现寒战、高热、精神恍惚，2小时后被家人送到急诊室。入院查体：T39.3℃，P104次/分，R20次/分，BP80/50mmHg。意识不清，全身皮肤多处瘀斑，无黄染，浅表淋巴结未触及肿大。无贫血貌。颈抵抗（-）。心率104次/分，律齐，心音减弱。双肺（-）。腹软，肝脾未及。双下肢不肿。既往：体健，无药物及食物过敏史。多年从事屠宰工作，无放射线及毒物接触史。入院后化验血常规显示WBC16.4×109/L，Hb135g/L，PLT20×109/L；PT16.9s，APTT70s，Fbg0.70g/L，TT20s，D-dimer3.55mg/L。肝肾功能正常。2个病例的共同特点：（1）出血表现

（2）自发出血

出血性疾病出血性疾病

Hemorrhagicdiseases因止血机制异常而引起，以自发性出血或血管损伤后出血不止为特征的疾病正常止血机制：

三要素：血管因素

血小板因素

凝血因素：三机制：凝血机制

抗凝机制

纤溶机制出血性疾病的分类血管壁异常：先天性或遗传性：遗传性毛细血管扩张症家族性单纯性紫癜先天性结缔组织病获得性：败血症、过敏性紫癜、维生素C及P缺乏症、糖尿病、库欣病、结缔组织病、动脉硬化、机械性紫癜和体位性紫癜血小板异常： 生成减少：再障、白血病、放化疗血小板减少破坏过多：ITP

消耗过多：DIC、TTP数量

分布异常：脾亢

血小板增多：原发性血小板增多症 遗传性：血小板无力症、巨大血小板综合征质量 获得性：抗血小板药物、感染、尿毒症、异常球蛋白血症出血性疾病的分类凝血异常

先天性或遗传性：血友病A、B，遗传性FXI缺乏症 遗传性凝血酶原、FV、VII、X缺乏症 遗传性纤维蛋白原缺乏及减少症 遗传性FXIII缺乏及减少症

获得性:

肝病性凝血障碍 维生素K缺乏症 尿毒症性凝血异常出血性疾病的分类抗凝及纤维蛋白溶解异常

获得性：肝素过量，双香豆素过量，敌鼠钠中毒，抗因子VIII、IX抗体形成， 蛇咬伤，水蛭咬伤，溶栓药物过量出血性疾病的分类复合性止血机制异常 先天性或遗传性：血管性血友病(vWD)

获得性：DIC出血性疾病的分类出血性疾病的诊断病史：出血特征：发病年龄、部位、持续时间、出血量出血诱因：自发出血或与手术、创伤、药物的关系基础疾病：肝病、肾病、糖尿病、感染等家族史：类似病史或出血病史饮食及营养状况体格检查：出血范围、部位、是否对称分布是否伴有贫血、肝脾淋巴结肿大、黄疸、蜘蛛痣、腹水、关节畸形、皮肤异常扩张的毛细血管团生命体征及末梢循环出血性疾病的诊断出血性疾病诊断：症状与体征

血管壁异常血小板异常凝血因子异常纤溶异常循环抗凝物出血点多见常见罕见罕见罕见紫癜常见多见少见少见少见大片瘀斑罕见少见少见常见少见血肿罕见少见多见多见常见关节出血罕见罕见常见罕见少见内脏出血少见少见多见多见少见月经过多少见常见少见多见多见外伤、手术后出血少见多见常见常见常见出血性疾病诊断：症状与体征

血管壁异常血小板异常凝血因子异常纤溶异常循环抗凝物出血点多见常见罕见罕见罕见紫癜常见多见少见少见少见大片瘀斑罕见少见少见常见少见血肿罕见少见多见多见常见关节出血罕见罕见常见罕见少见内脏出血少见少见多见多见少见月经过多少见常见少见多见多见外伤、手术后出血少见多见常见常见常见遗传性毛细血管扩张症巨球蛋白血症过敏性紫癜出血性疾病诊断：症状与体征

血小板异常凝血因子异常纤溶异常循环抗凝物出血点常见罕见罕见罕见紫癜多见少见少见少见大片瘀斑少见少见常见少见血肿少见多见多见常见关节出血罕见常见罕见少见内脏出血少见多见多见少见月经过多常见少见多见多见外伤、手术后出血多见常见常见常见血小板减少皮肤出血点血小板减少口腔粘膜出血颅内出血眼结膜出血出血性疾病诊断：症状与体征

凝血因子异常纤溶异常循环抗凝物出血点罕见罕见罕见紫癜少见少见少见大片瘀斑少见常见少见血肿多见多见常见关节出血常见罕见少见内脏出血多见多见少见月经过多少见多见多见外伤、手术后出血常见常见常见瘀斑皮下血肿腹部皮下巨大血肿（假瘤）关节血肿出血性疾病诊断：症状与体征

纤溶异常循环抗凝物出血点罕见罕见紫癜少见少见大片瘀斑常见少见血肿多见常见关节出血罕见少见内脏出血多见少见月经过多多见多见外伤、手术后出血常见常见皮肤大片淤斑

出血性疾病诊断：实验室检查

反映血管壁功能的试验常规试验意义 毛细血管脆性试验血管脆性、通透性出血时间(测定器法)血管收缩，内皮与血小板相互作用毛细血管镜毛细血管襻形态、数量、结构，血流状态各种内窥镜局部血管及血流状态病理活检血管及周围组织的结构

出血性疾病诊断：实验室检查

反映血管壁功能的试验常规试验意义 毛细血管脆性试验血管脆性、通透性出血时间(测定器法)血管收缩，内皮与血小板相互作用毛细血管镜毛细血管襻形态、数量、结构，血流状态各种内窥镜局部血管及血流状态病理活检血管及周围组织的结构出血时间测定器(Surgicutt@)

出血性疾病诊断：实验室检查

反映血小板数量及功能的试验常规试验意义 血小板计数血小板数量出血时间(测定器法)血小板数量和功能血涂片血小板数量估测、血小板形态骨髓涂片血小板生成血小板粘附粘附功能血小板聚集聚集功能（ADP、肾上腺素、胶原、花生四烯酸、瑞斯托霉素）出血性疾病诊断：实验室检查

反映凝血功能的试验常规试验意义 活化的部分凝血时间(APTT)内源性凝血途径凝血酶原时间(PT)外源性凝血途径凝血酶时间(TT)纤维蛋白原含量和功能纤维蛋白原纤维蛋白原含量和功能其它凝血因子抗原和活性相应凝血因子含量和功能

出血性疾病诊断：实验室检查

反映纤维蛋白溶解的试验常规试验意义

纤维蛋白(原)降解产物(FDP)间接反映纤溶酶的活性D-二聚体交联纤维蛋白的降解产物，间接反映纤溶酶和凝血酶的活性纤溶酶活性纤溶酶活化程度诊断步骤确定是否出血性疾病初步临床分类确定诊断回顾病例1特点：年轻女性，自发皮肤出血表现，无家族史，化验血小板降低，凝血功能正常。回顾病例2特点：中年男性，起病急骤，接触病死猪为诱因，感染中毒性休克表现，出血表现，化验血小板降低，PT、APTT、TT均延长，Fbg降低。

自发出血

出血性疾病

血管壁血小板凝血/抗凝/纤溶复合机制根据出凝血功能筛查试验的结果初步分析原因（分类）BPC

APTT

PT

TTFig

血小板功能异常/血管异常/FXIII缺陷BPC/APTT

PT

TT

Fig

血小板数量异常/血小板功能异常内源性凝血途径异常（血友病、肝素抗凝、内凝血途径的因子抑制物等）BPC

APTT

PT

TTFig外源性凝血途径异常(肝脏疾病早期、维生素K缺乏、口服抗凝、FVII缺陷等)BPC

APTT

PT

TTFig共同通路凝血途径异常（FX缺陷、FV缺陷、抗凝物质等）BPC

APTT

PT

TT/Fig复合因素：DIC、严重肝脏疾病等BPC

APTT

PT

TTFig缩写BPC血小板APTT活化的部分凝血活酶PT凝血酶原时间TT凝血酶时间Fig纤维蛋白原

符号正常升高或延长降低或减少有出血表现纤维蛋白原缺陷、原发纤溶等BPC

APTT/

PT/

TTFig推断病例2的发病机制为复合机制

排除肝脏疾病DIC?DIC诊断标准

DIC诊断成立（自学并掌握DIC的诊断标准、与重症肝病的鉴别诊断及治疗原则）

出血性疾病的防治一、病因防治：遗传性：婚前咨询、产前诊断，针对患者、家属、社区人员宣教获得性：防治原发病避免使用加重出血的药物：出血倾向者：避免使用华法令、肝素等抗凝药禁用抗血小板药避免外伤、剧烈运动手术前替代治疗凝血因子缺乏：避免肌注二、止血治疗补充血小板和（或）相关凝血因子1、新鲜血浆或新鲜冰冻血浆：含有除TF、Ca++所有凝血因子2、血小板悬液3、纤维蛋白原、凝血酶原复合物、冷沉淀物、因子Ⅷ

重组活化VII因子

出血性疾病的防治

二、止血治疗止血药物：

1、收缩血管、增加毛细血管致密度： 安络血、芦丁、垂体后叶素、维C、糖皮质激素

2、合成凝血因子：VitK

3、抗纤溶：氨基己酸、止血芳酸、止血环酸、抑肽酶

4、促进凝血因子释放：DDAVP（去氨加压素）

5、局部止血药：凝血酶、明胶海绵局部加压包扎，外科手术

出血性疾病的防治根据出凝血功能筛查试验的结果初步分析原因（分类）BPC

APTT

PT

TTFig

血小板功能异常/血管异常/FXIII缺陷BPC/APTT

PT

TT

Fig

血小板数量异常/血小板功能异常内源性凝血途径异常（血友病、肝素抗凝、内凝血途径的因子抑制物等）BPC

APTT

PT

TTFig外源性凝血途径异常(肝脏疾病早期、维生素K缺乏、口服抗凝、FVII缺陷等)BPC

APTT

PT

TTFig共同通路凝血途径异常（FX缺陷、FV缺陷、抗凝物质等）BPC

APTT

PT

TT/Fig复合因素：DIC、严重肝脏疾病等BPC

APTT

PT

TTFig缩写BPC血小板APTT活化的部分凝血活酶PT凝血酶原时间TT凝血酶时间Fig纤维蛋白原

符号正常升高或延长降低或减少有出血表现纤维蛋白原缺陷、原发纤溶等BPC

APTT/

PT/

TTFig推断病例1的发病机制为血小板减少

血小板减少的原因？生成减少：骨髓穿刺破坏过多：血小板寿命缩短骨髓穿刺

分布异常：脾脏大小消耗过多：查FDP、D-二聚体

血小板破坏的原因：

免疫破坏

PAIgG

蛋白电泳、免疫球蛋白、

C3、C4、RF、ANA谱等

病例1（续）

实验室检查：

Hb113g/L，WBC7.5×109/L,Plt11×109/L

尿便常规正常，血生化正常，感筛四项正常血清蛋白电泳、免疫球蛋白、补体C3、ASO、RF、CRP

均正常

ANA谱正常，PAIgG升高辅助检查：胸片正常，心电图正常腹部B超示：肝胆胰脾双肾未见异常骨髓细胞学：增生明显活跃，粒红两系基本正常，见206个巨核细胞（幼稚60，过渡97，裸核49）

血小板减少的原因：

免疫性血小板减少

证据：PAIgG升高骨髓巨核细胞增多，无产板巨核特发性血小板减少性紫癜

（IdiopathicThrombocytopeniaPurpuraITP)

系血小板免疫性破坏，外周血中血小板减少的出血性疾病。以广泛皮肤粘膜或内脏出血、血小板减少、骨髓巨核细胞发育、成熟障碍、血小板生存时间缩短及抗血小板自身抗体出现为特征。

发病率:~

3例

/（100,000人*年）罹患率:~20例

/（100,000人*年）121086420<1818–2425–3435–4445–5455–5959–6465–7475–8485–100合计年龄(岁）年平均发病率

(/十万人*年)女男SchoonenWM,etal.BrJHaematol2009;92:1165–1171.年平均发病率(n

=

1145)出血事件计数/(人*年）致死性出血0.4%1.2%13%0.350.300.250.200.150.100.050.00<4040–60>60非致死性出血2.5%7.3%1.751.501.251.000.750.500.250.00<4040–60>6072%CohenYC,etal.ArchInternMed2000;160:1630–1638.出血风险（按年龄分组）年龄(岁）年龄(岁）慢性ITP患者生活质量低于癌症患者AmericanJournalofHematologyDOI10.1002/ajh2008与ITP患者比较：高血压(P<0.0001)关节炎(P=0.0014)癌症(P=0.0003)糖尿病(P=0.52)健康人普通人癌症高血压关节炎慢性ITP糖尿病慢性心衰截肢或瘫痪病人ITP国内专家共识（2012年再次修订）——ITP的命名

特发性血小板减少性紫癜（idiopathicthrombocytopenicpurpura,ITP)原发免疫性血小板减少症（primaryimmnuethrombocytopenia,ITP)ITP发病机制对自身血小板抗原的免疫失耐受自身反应性抗体介导的血小板清除细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏巨核细胞成熟障碍，血小板生成减少 自身反应性抗体介导的血小板清除Zucker-FranklinD&KarpatkinSNEnglJMed1977;297:517ITP发病机制对自身血小板抗原的免疫失耐受自身反应性抗体介导的血小板清除细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏巨核细胞成熟障碍，血小板生成减少

Houetal.BrJHaematol1998;101:420-4PlateletproductionissuboptimalinITPpatientsAutologous111In-plateletstudiesshowplateletproduction≤normalin2/3patientsTPOlevelsnormalin75%ofITPpatients(relativeTPOdeficiency)

AutoantibodiesinhibitbothMkgrowthandMkapoptosisTrail-mediatedmegakaryocytepara-apoptosisleadingtoinvitrodysmegakaryocytopoiesisandimpairedplateletproductionITP相关检查诊断要点血小板计数减少，形态无异常脾脏不大骨髓检查：巨核细胞增多/正常，成熟障碍排除继发性血小板减少药物相关性血小板减少病毒（HIV、HCV）相关性血小板减少继发于SLE、MPD的血小板减少疾病分期新诊断ITP：确诊后3个月以内持续性ITP：确诊后3～12个月血小板持续减少慢性ITP：血小板减少持续超过12个月重症ITP：血小板＜10×109/L，出血表现难治性ITP：①脾切除无效或复发

②需治疗以降低出血危险

③除外其他原因治疗紧急治疗新诊断ITP的一线治疗成人ITP的二线治疗

治疗目标：血小板多少够用？

血小板≥30×109/L，无明显出血征象治疗目标1、下述的危险因素增加出血风险：（1）年龄的增加、患病时间延长，出血风险加大；（2）血小板功能缺陷；（3）凝血因子缺陷；（4）未被控制的高血压；（5）外科手术或外伤；（6）感染；（7）必须服用阿司匹林、非甾体类抗炎药、华法林等抗凝药物。

2、若患者有出血症状，无论此时血小板减少程度如何，都应该积极治疗。在下列临床过程中，血小板计数的参考值分别为：口腔科检查：≥20×109/L；拔牙或补牙：≥30×109/L；小手术：≥50×109/L；大手术：≥80×109/L；自然分娩：≥50×109/L；剖腹产：≥80×109/L。治疗方法选择以发病机制为依据的ITP治疗促进血小板生成：

-rh-TPO

（特比澳）

-AMG531

（雷米斯汀）

-Eltrombopag

（艾曲泊帕）抑制血小板破坏：-Steroids

（甾体类激素）-Splenectomy

（切脾）-IVIg

（免疫球蛋白）-Rituximab

（美罗华）紧急治疗重症ITP（血小板计数＜10×109/L），活动性出血或需要急诊手术关爱患者方案：血小板输注IVIg和/或大剂量糖皮质激素重组人活化因子Ⅶ（rhFⅦa）新诊断ITP的一线治疗短程肾上腺糖皮质激素：①泼尼松剂量从1.0mg/(kg•d)，稳定后剂量快速减少至最小维持量（＜15mg/d），不能维持考虑二线治疗②HD-DXM，40mg/d×4d，无效者半月后可重复静脉输注丙种球蛋白（IVIg）治疗成人ITP的二线治疗脾切除：正规糖皮质激素治疗无效，病程迁延6个月以上；泼尼松有效，维持量＞30mg/d；糖皮质激素禁忌。药物治疗：利妥昔单抗，TPO和TPO受体激动剂，硫唑嘌呤，环孢素A，达那唑，长春碱类*GodeauB,etal.Blood.2008;112:999-1004.#GudbrandsdottirS,etal.Blood.2013,121:1976-81.£

SalehMN,etal.Blood.2013,121:537-45.治疗反应IndividualagentsfortreatmentofITPandthetimetothefirstandpeakresponsesifusingthereporteddoserangeAgenttreatmentReporteddoserangeTimetoinitialresponseTimetopeakresponsePrednison1-4mg/kgpodaily×1-4wk4-14d7-28dDexamethasone,40mgpoorivdaily×4dd2-14d4-28dfor4-6coursesevery14-28IVIg