医学教材 病毒性肝炎总论

病毒性肝炎（总论）湖北省中医院肝一病区詹磊2009年10月湖北省中医院－肝病一区教学内容

病毒性肝炎的定义肝炎病毒的生物学特点和抗原抗体及其临床意义病毒性肝炎的流行病学急、慢性肝炎的发病机制、病理改变和病理生理改变临床表现、临床类型、实验室检查诊断与鉴别诊断各型肝炎的治疗原则与措施病毒性肝炎的预防肝一病区詹磊重点与难点重点：肝炎病毒的抗原抗体及其临床意义各型病毒性肝炎的流行病学及特征重型肝炎的病理生理改变病毒性肝炎的临床表现和临床类型、实验室检查诊断与鉴别诊断各型肝炎的治疗原则与慢性肝炎抗病毒治疗难点：乙型肝炎病毒基因组和的抗原抗体系统重型病毒性肝炎的病理生理改变与临床表现肝一病区詹磊病毒性肝炎病原学流行病学发病机制与病理解剖病理生理临床表现实验室检查并发症诊断鉴别诊断治疗预防肝一病区詹磊肝炎的危害（肝硬化）肝一病区詹磊肝硬化腹水伴阴囊水肿肝一病区詹磊肝掌，蜘蛛痣肝一病区詹磊肝大，小结节肝硬化和正常肝脏肝一病区詹磊正常肝脏（左）和病毒性肝炎肝脏（右）肝一病区詹磊病原学甲型肝炎病毒（hepatitisAvirus，HAV）乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）丁型肝炎病毒（hepatitisDvirus，HDV）戊型肝炎病毒（hepatitisEvirus，HEV）其它：庚型肝炎病毒（hepatitisGvirus，HGV）输血传播病毒（transfusiontransmittedvirus，TTV）肝一病区詹磊人类对于病毒肝炎的认识病毒（virus）是一类最简单的生命形式，简单到只是由遗传信息的延续就构成了其生命活动的主要内容。它的生命活动是一种典型的分子水平的生命活动，其所含的结构基因很少，基因组不能独立的复制。病毒只有进入宿主细胞中借助细胞内的一些酶类和细胞器才能得以复制。肝炎病毒的靶位置就是肝细胞，它们的生存需要我们的肝细胞提供条件。病毒与其他生物不同，在一种病毒基因组中仅含有一种核酸即DNA或RNA。肝炎病毒也有RNA,DNA病毒之分。乙肝病毒是DNA病毒。而甲，丙，丁，戊肝病毒是RNA病毒。肝一病区詹磊病毒性肝炎是由于多种病毒所引起的肝脏炎症，是一种古老的疾病远在公元前460至375年，希腊哲学家希波克拉底已在“内科疾病”一书中提到流行性黄疸。我国医学早在《黄帝内经》中亦有黄疸的记述。汉代名医张仲景所著《伤寒论》，《金匮要略》中将黄疸分为五种类型唐代孙思邈所著《千金方》除记述了五种黄疸还增添了湿黄，宋代又将黄疸分阴黄和阳黄两大类。古代所描述的黄疸病是根据临床表现来认识疾病，当然其中除了绝大多数与病毒性肝炎相关外，还包括其他各种原因，如疟原虫，钩端螺旋体，寄生虫及中毒所引起的肝脏损伤。肝一病区詹磊肝炎病毒的认知之路上写满了外国人的名字近代，随着西方医学的大步向前带动了近代医学各个学科的瞬猛发展。人们对肝炎病毒的认识也一步一步走向清晰。1734年的英法战争到1915年的世界大战，都有黄疸病大流行的报道。第二次世界大战，据说1942年至1945年美军有20万人，德国平民及士兵有500万受累及。这些流行让人们认识到肝炎的危害性不亚于历史上鼠疫与霍乱的流行。正是这种危险的存在让人类去研究如何认识和防治这种疾病。肝一病区詹磊认知之路1858年Bambecga认为肝炎的原因是炎症阻塞了胆总管开口所致，是一种阻塞性的黄疸。1868年Virchow也认同此观点，他在一肝炎死亡的患者的尸检中发现总胆管为黏液栓塞，称之为卡他性黄疸。1940年，肝脏活检方法问世，证实黄疸的基础是肝脏的炎症，并不是因为阻塞。1936年~1945年间，由于临床中注射药物治疗，曾引起多次黄疸的流行MacCallum认识到流行可能与针头消毒不良导致。1942年，发生一次血清性肝炎大流行，28585名美国士兵在注射黄热病疫苗后发生黄疸，62人死亡。多次的流行之后，医生从疾病的发展经过将流行性黄疸分为二型：一种由于粪便传播感染，称为传染性肝炎（HAV），另一种通过血清传播，称为血清性肝炎（HBV）.Krugmann

（克鲁格曼）做出很大的贡献，他又将传染性肝炎称为MS1型肝炎，血清性肝炎称为MS2型肝炎。肝一病区詹磊一甲型肝炎（hepatitisA;HA）甲型肝炎的病原体在1973年才被确定。Feinstone与其同事用电镜在志愿者的粪便中发现27nm病毒颗粒。此种颗粒出现至少比转氨酶升高要早5天，在转氨酶升高后即消失，因此证实病人仅在前驱期具有高度传染性，而在黄疸开始后已不再有传染性肝一病区詹磊一甲型肝炎（hepatitisA;HA）1979年组织培养病毒成功，因此可大量的获得特异性病毒抗原，用于检测血清中的甲肝抗体。1983年99%以上的基因组被克隆，明确甲肝病毒是一种无衣壳的小核糖核酸病毒，1993年将HAV归类于微小RNA病毒科中的嗜肝RNA病毒属，该属仅有HAV一个种。HAV有7个基因型，目前我国已分离的HAV均为I型。在血清型方面，能感染人的血清型只有一个，因此只有一个抗原抗体系统。肝一病区詹磊一甲型肝炎（hepatitisA;HA）甲肝通过粪口途径传播，主要是因食物和水源被甲肝病毒污染而引起流行。1988年年初我国上海地区因为食用受甲肝病毒污染的毛蚶引起爆发性大流行受累及者达31万余人。近年亦有甲肝灭活疫苗和甲肝减毒活疫苗投入临床肝一病区詹磊一甲型肝炎（hepatitisA;HA）生物学特性：人、狨猴及黑猩猩易感。在细胞培养中不引起细胞病变或死亡。稳定性：抵抗力强，耐酸碱，室温1周。在干粪中25℃能存活30d，在贝壳类、污水、泥土中存活数月。能耐受60℃30分钟。80℃5分钟或100℃1分钟才能使其完全灭活。在－70℃～－20℃数年后仍有感染力。对紫外线，氯，甲醛等敏感。HAV分型：一个血清型和一个抗原抗体系统。故甲肝诊断试剂与甲肝疫苗全球通用。肝一病区詹磊二乙型肝炎（hepatitisB;HB）血清型肝炎研究的重要突破在1965年，Blumberg（本博格）发现曾多次接受输血治疗的白血病病人血清中存在一种抗体，这种抗体可以与澳大利亚土著人的血清在简单的对流免疫扩散系统上出现沉淀线反应。这种Ab最初被认为与血液病有关，该澳大利亚土著人血清中的Ag称为澳大利亚抗原。1968年，发现该抗原与肝炎有关，称肝炎相关抗原（HAA），即现在的乙肝表面抗原（HBsAg）,这一发现对鉴别肝炎，建立肝炎血清免疫学诊断，乙肝的自动和被动免疫预防具有重大的价值，1976年Blumberg因此获得生理医学的诺贝尔奖。肝一病区詹磊二乙型肝炎（hepatitisB;HB）1970年，Dane（戴恩）用免疫电镜观察到了病毒颗粒，现已知它是完整的乙肝病毒颗粒，Dane颗粒。1971年，Ameida（阿梅达）等用去污剂处理Dane颗粒，在电镜下发现两种颗粒，表面颗粒和核心颗粒。表面颗粒也就是澳大利亚颗粒，其本身无传染性，但是HbsAg是制备乙肝疫苗的重要原料。1988年，美国Mullis（穆利斯）建立多聚酶链式反应（PCR），应用于HBV-DNA的检查，可以使一个拷贝的HBV-DNA扩增100万倍。肝一病区詹磊二乙型肝炎（hepatitisB;HB）在电镜下观察，HBV感染者血清中存在三种形式的颗粒颗粒。1.大球颗粒，为完整的HBV颗粒，又称为Dane颗粒，直径42nm，由包膜与核心构成。包膜内含HBsAg;核心内含环状双股DNA，DNA聚合酶（DNAP）,HBcAg是病毒复制的主体；2.小球型颗粒；3.管型颗粒。后两种颗粒由HBsAg组成，为空心包膜，不含核酸，无感染性。一般情况下，血清中小球型颗粒最多，Dane颗粒最少。HBVDNAHBVDNApHBsAgHBcAg肝一病区詹磊电镜下的管状和大，小球颗粒肝一病区詹磊二乙型肝炎（hepatitisB;HB）生物学特性：对HBV易感的动物很局限，黑猩猩是较理想的动物模型稳定性：HBV的抵抗力很强，对热，低温，干燥，紫外线及一般浓度的消毒剂均能耐受。在37℃可存活7天，在血清中30～32℃

可存活6个月，－20℃可保持15年。100℃10分钟，65℃10小时或高压蒸汽消毒可被灭活，对0.2％苯扎溴铵及0.5％过氧乙酸敏感。肝一病区詹磊二乙型肝炎（hepatitisB;HB）DNA是由3.2KB的长链L（-）和短链S（+）（约为L链的50%至85%长）组成的不完全双链环状DNA，长链载有病毒蛋白质的全部密码，有4个开放读码框架(ORF)，分别称为S、C、P和X区ORF重叠的结果使HBV基因组利用率高达150％。肝一病区詹磊HBV基因及表达产物HBsAgHBVDNApHBxAgHBeAgpre-c区C区S区P区X区肝一病区詹磊二乙型肝炎（hepatitisB;HB）乙肝疫苗的研制Krugmann（克鲁格曼）首先提出，他曾采用经煮沸灭活，1/10蒸馏水稀释的乙肝血清，接种于儿童，有一定的保护作用，但不稳定效果也不肯定。Hillum（希尔恩）采取更严格的灭活步骤制备出更安全有效的血源性乙肝小圆颗粒疫苗，效果良好。血源性疫苗来源困难，目前使用重组基因工程疫苗。近些年来，随着分子生物学的发展，人们对乙型肝炎的认识逐渐深入，更多的检测手段用于肝炎的相关诊疗。肝一病区詹磊三丙型肝炎（hepatitisC;HC）HCV属于黄病毒科，电镜照片不清晰，似球形，直径55～65nm，有脂蛋白包膜，包膜上有短突起肝一病区詹磊三丙型肝炎（hepatitisC;HC）自1970与1975年分别建立敏感的检测乙型肝炎病毒和甲型肝炎病毒感染的血清免疫学方法之后，人们发现除甲肝和乙肝之外，可能还存在另一些病毒，也可以引起类似的肝炎病变。因为做甲肝和乙肝的血清学检查都是阴性，所以称之为非甲非乙型肝炎。在发达国家，献血员应用敏感的方法筛选后，输血后乙肝，甲肝，CMV及EBV的感染已下降到最低的限度，而输血后的肝炎的发病率仍保持较高的水平肝一病区詹磊三丙型肝炎（hepatitisC;HC）1988年，Choo等在美国国家疾病控制中心（CDC），用分子生物学方法首先宣布发现一种新的病毒——HCV。1989年12月在罗马举行了第一次丙型肝炎国际会议，HCV等到了公认。HCV的发现是因为研究者放弃了传统的病毒培养，电镜及血清免疫学检测的方法，而采用分子生物学技术。HCV是第一个应用分子生物学方法发现的病毒肝一病区詹磊三丙型肝炎（hepatitisC;HC）生物学特性：仅人和黑猩猩对HCV易感。

HCV易发生变异。HCV具有显著的异质性，HCV基因组各区间变异程度有很大差别。稳定性：

对有机溶剂敏感，氯仿（10%~20%）、甲醛（1：1000）37℃6h及60℃10h，煮沸，紫外线可使HCV灭活。HCV基因结构（见图）。有6个基因型和若干个亚型。基因型分布具有明显地域性。我国南方主要为1b型，北方主要为2a型。肝一病区詹磊

hypervariableregioncapsidenvelopeproteinprotease/helicaseRNA-dependentRNApolymerasec22coreE1E2NS2NS333cNS4c-100NS53’丙型肝炎病毒的基因结构核衣壳蛋白胞膜蛋白蛋白酶/螺旋酶RNA多聚酶高变区肝一病区詹磊三丙型肝炎（hepatitisC;HC）在西欧和北美，献血者中约0.3％抗－HCV阳性。在我国人群中感染率达3％，未开展献血员筛查抗－HCV前献血员的感染率达30～40％不等。1989年开龙（CHIRON）公司合成丙肝基因片段，确认非甲非乙型肝炎就是丙肝，并推出第1代抗-HCVELISA试剂。1990年，美国血站采用第1代抗-HCVELISA试剂筛查献血者，拉开了开展预防输血后丙肝工作的序幕。。1993年国内研制生产出第2代抗-HCVELISA试剂盒，同年2月17日，卫生部即发文规定我国血站以抗-HCVELISA试验筛查献血者。这项工作的迅速开展，对于遏制当时国内的输血后丙肝病毒感染，发挥了重要作用。肝一病区詹磊三丙型肝炎（hepatitisC;HC）我国有大量的丙肝病人都是在1993年前输血感染的。国内从1998年"献血法"实施以来，无偿献血工作在许多城市开展的十分好，从而保证了血源的安全性，大大减少窗口期引起输血后感染疾病的危险，提高了输血安全。肝一病区詹磊四丁型肝炎（hepatitisD;HD）1977年Rizzetto（里泽托）及其同事在意大利都灵发现HbsAg阳性病人肝细胞核内有一种新的抗原，当时将这种抗原称delta抗原，认为是HBV核衣壳蛋白的一种变异成分。肝一病区詹磊四丁型肝炎（hepatitisD;HD）后来在美国的乔治城大学证实，这是一种新的病毒性肝炎的病原体，本质是一种缺陷性RNA病毒，外周为一层HbsAg包裹，它的复制，表达抗原，引起肝细胞损害需要乙肝病毒或其他的嗜肝DNA病毒帮助。但细胞核内的HDV-RNA无需HBV的辅助能自行复制。当HBV感染结束，HDV感染也随之结束。1983年Rizzetto等建议将这种病毒命名为丁型肝炎病毒。HDV具有高度传染性，全球均有其感染，其具有直接致病作用，与乙肝病毒同时感染，或在慢性乙肝病人出现二重感染，使病情加重。黑猩猩，土拨鼠为易感动物。肝一病区詹磊五戊型肝炎（hepatitisE;HE）戊型肝炎过去称为肠道传播的非甲非乙型肝炎，症状类似甲型肝炎，地方流行于亚非两大洲，印度，尼泊尔，缅甸，巴基斯坦，索马里等地。戊肝流行最早发现于印度，开始怀疑为甲型肝炎，但回顾性血清分析，证明非甲型肝炎，也非乙型肝炎。从宏观上看，在发展中国家以流行为主，发达国家以散发为主。1986年至1988年间我国新疆地区因饮用水受戊肝病毒污染，出现戊型肝炎大流行，受累及者达7.8万余人。在病人的粪便中可以发现病毒样颗粒。戊肝病死率比甲肝高，特别是孕妇的死亡率更高。肝一病区詹磊五戊型肝炎（hepatitisE;HE）现证实戊肝病原体为直径27～38nm的类似杯状病毒孕妇感染HEV急性肝衰竭发生率高，病死率20%~25%肝一病区詹磊五戊型肝炎（hepatitisE;HE）生物学特性：多种猴类和猩猩对HEV易感，可作为动物模型，猪可能是储存宿主--人畜共患传染病。稳定性：在碱性环境下较稳定，对高热，氯仿，氯化铯敏感HEV分型：只有1个血清型和2个亚型（缅甸型、墨西哥型）。肝一病区詹磊六对不明原因肝炎病因的探索自从1989年应用分子生物学技术发现丙型肝炎病毒后，人们认识到至少有5种病毒是病毒性肝炎的主要原因：HAV,HBV,HCV,HDV,HEV（嗜肝细胞病毒）。这些肝炎病毒均是以侵犯肝脏为主，所引起的肝脏疾病虽然其症状相似，但其病原体不同，传播方式不同，HAV和HEV主要为粪－口途径传播，而HBV，HCV和HDV主要为肠道外途径传播。此外还可能通过性途径或母婴垂直传播。前两者为自限性经过，不形成慢性，而后三者易发展为慢性肝炎，肝硬化甚至发展成肝癌。肝一病区詹磊六对不明原因肝炎病因的探索除上述五种肝炎外，其他病毒也可以引起相似的肝脏炎症，例如CMV,EBV，单纯疱疹病毒等（非嗜肝细胞病毒），这些病毒以全身感染为主，并有其本身独特的临床表现，肝脏受累及不过是其全身表现的一部分现象而已，所以它们所导致的肝损害不称之为病毒性肝炎。此外，肝脏的炎症性损伤也可以由于非病毒因素所致，例如中毒性药物性肝损伤，自身免疫性疾病，代谢性障碍以及疟疾，勾端螺旋体，血吸虫病，利什曼原虫等所致，必须予以鉴别。肝一病区詹磊六对不明原因肝炎病因的探索临床上常对不明原因的肝脏炎症性损伤，称为隐源肝病或肝硬化。10％左右的输血后肝炎原因不明，散发性肝炎中约有5％～20％的病例用现在的检测方法找不出原因，特别是爆发性肝炎的病因往往不明。肝一病区詹磊引起继发性肝脏炎症的病毒肝一病区