医学教材 病毒性肝炎指南

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2016病毒性肝炎指南2021/4/241

病毒性肝炎类型划分

甲型肝炎病毒（HAV）RNA

乙型肝炎病毒（HBV）DNA

丙型肝炎病毒（HCV）RNA

丁型肝炎病毒（HDV）RNA

戊型肝炎病毒（HEV）RNA

2021/4/242

慢性肝炎治疗标准（指南）抗病毒治疗干扰素普通干扰素α

长效干扰素（聚乙二醇化干扰素α-2a/2b）

核苷（酸）类拉米夫定

阿德福韦酯

替比夫定

恩替卡韦

替诺福韦2021/4/243

慢性肝炎治疗原则（指南）抗炎、抗氧化、保肝治疗甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标抗纤维化治疗

有研究表明，经IFN-

或核苷(酸)类似物抗病毒治疗后，从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻。因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础有多个抗肝纤维化中药方剂有一定疗效，但需要进一步进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以明确其疗效2021/4/244

干扰素抗病毒疗效可取得较好疗效的因素：(1)治疗前ALT水平较高；(2)HBVDNA<2

108拷贝／ml；（<4

107IU/mL）(3)女性；(4)病程短；(5)非母婴传播；(6)肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7)对治疗的依从性好；(8)无HCV、HDV或HIV合并感染者；（9）HBV基因A型；（10）治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出。治疗前ALT、HBVDNA水平和HBV基因型，是预测疗效的重要因素。2021/4/245

52周治疗结束78周随访结束01020304050佩乐能佩乐能+LAM%7%5%7%7%Janssenetal.Lancet2005佩乐能治疗的HBsAg消失率2021/4/246

干扰素治疗结束后HBsAg消失率(0.5年,3年)7%30%PEGIFN-2bHEPATOLOGY,Vol.49,No.5,Suppl.,2009S1052021/4/247

基因B型的HBsAg血清转换率更高1.

FlinkHJ,etal.AmJGastro.2006;101:297-303.2.HadziyannisS,etal.EASL2005.佩乐能(PEG-IFNa-2b[1])PEG-IFNa-2a[2]03691215An=23

2%0%0%Bn=76Cn=162Dn=91822%病人(%)212403691215An=903%9%2%Bn=23Cn=39Dn=1031814%病人(%)21242021/4/248

佩乐能治疗HBeAg(+)乙肝长期随访结果随访佩乐能1年0.5年13年2HBeAg(-):36%HBsAg(-):7%81%仍维持HBeAg(-)11%HBsAg(-)1.Janssenetal.Lancet20052.Busteretal.GastroenterologyVol135,No220082021/4/249

达到HBeAg消失者的HBsAg消失率较高治疗1年随访半年随访3年HBsAg消失(总人群)7%11%达到HBeAg消失者的HBsAg消失率19%30%1.Janssenetal.Lancet20052.Busteretal.GastroenterologyVol135,No220082021/4/2410

0246810121401632486478周024681012ALTHBVDNAALT(xULN)佩乐能051015202501632486478周024681012LogHBVDNA佩乐能+LAM宿主免疫诱导的ALT升高病毒复制诱导的ALT升高Flinketal.Gut2005

根据肝炎发作的ALT预测应答（1）2021/4/2411

77%13%15%0102030405060708090100应答率%宿主自发不确定病毒诱导Flinketal.Gut2005P<0.001N=17N=24N=26根据肝炎发作的ALT预测应答（2）2021/4/2412

基线HBVDNA<109copies/mlJanssen,congresspresentation.2021/4/2413

IFN/LAM失败者：HBeAg血清转换率NR=Non-responder不应答者AmJGastroenterol2006;101:25232021/4/2414

佩乐能治疗普通IFN或拉米夫定失败者

治疗前ALT≥4ULN，应答率＞50%P=0.036*P=0.28P=0.29ALT≥4ULNALT4ULNAmJGastroenterol2006;101:25232021/4/2415

Martijn,Jetal,Hepatology2006;44:721-727周80726456484032241680LogHBVDNA10987654320-4周早期下降(n=23)HBeAg消失*:51%HBsAg消失:4%周4-32周延迟下降(n=32)80726456484032241680LogHBVDNA98765432HBeAg消失:63%HBsAg消失:22%

周LogHBVDNA807264564840322416801110987652周治疗结束后下降(n=11)HBeAg消失:27%HBsAg消失:0%周32-52晚期下降(n=13)80726456484032241680LogHBVDNA98765432HBeAg消失:31%HBsAg消失:0%周80726456484032241680LogHBVDNA1098760-78周无下降(n=44)HBeAg消失:11%HBsAg消失:0%*HBeAg消失指78周随访结束时的应答率HBVDNA延迟下降(4~32周)的应答率最高2021/4/2416

干扰素的不良反应及其处理

1．流感样症候群表现在睡前注射IFN-

，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药2．一过性外周血细胞减少如中性粒细胞绝对计数≤0.75×109/L和（或）血小板<50×109/L，应降低IFN-α剂量；如中性粒细胞绝对计数≤0.5×109/L和（或）血小板<30×109/L，则应停药3．精神异常表现对症状重者，应及时停用IFN-

，必要时神经精神科诊治4．自身免疫性疾病5．其他少见的不良反应肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止干扰素治疗。2021/4/2417

从指南更新到临床药物选择182021/4/2418

19LeungN,etal.

Hepatology2006;44(Suppl1):554A(Abstract982)-8-7-6-5-4-3-2-101014284256708498112126140154168lllllllPCR测得的HBVDNA平均改变（log10

拷贝/毫升）治疗持续时间（天）ETV0.5mgN=33lll-6.9724周时病毒载量的下降4.12对于基线HBVDNA较高的HBeAg+初治患者2周降低>4Log（平均值）ETV强效抑制HBV复制

HBVDNA下降速度快2021/4/2419

20炎性坏死评分改善**

和基线对比，Knodell炎性坏死评分下降≥2分，Knodell纤维化评分没有恶化.

‡

长期活检的中位时间:280周(范围144–316周).73%96%患者比例(%)02040608010048周长期‡41/56†55/57Ishak纤维化评分改善(下降≥1分)32%88%02040608010048周长期‡18/56†50/57患者比例(%)†48周时，1例患者活检不充分ChangTT,etal.HEPATOLOGY2010;52:886-893ETV长期治疗可使患者获得显著组织学改善

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抗HBV治疗停药指征指南HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者APASL20081连续2次（间隔6个月以上）检测，均为HBeAg血清转换，且HBVDNA低于检测水平尚不明确。但连续3次（间隔6个月以上）HBVDNA均低于检测水平者，可以考虑停药EASL20092达到HBeAg血清转换后，延长治疗6-12个月长期治疗AASLD20093达到HBeAg血清转换且HBVDNA检测不到后，巩固治疗6个月以上达到HBsAg清除中国20104发生HBeAg血清转换，经监测2次（每次至少间隔6个月）仍保持不变者可以停药当监测3次（每次至少间隔6个月）HBVDNA检测不到(PCR法)或低于检测下限和ALT正常者可以停药1.Yun-FanLiaw,2008APASLguildelineforHBVmanagement.HepatolInt(2008)2:263–283.EuropeanAssociationforthestudyoftheliver;JounalofHepatology50(2009):227-242.Anna.S.F.Loketal.,Hepatology,2009，50:1-36.中国《慢性乙型肝炎防治指南》（2010年版）.中华肝脏杂志2011年1月第19卷第1期.p13－21.2021/4/2421

慢性乙肝不规范治疗的患者增多

多数患者不能坚持抗病毒治疗,63.2%自行中断过治疗，65％只能坚持1～3年的治疗1相当比例患者对于长期抗病毒治疗的理念认识不足－关于中国慢乙肝患者抗病毒治疗疗程的问卷调查21。庄辉.规范乙肝的抗病毒治疗.中国医学论坛报,2010.6.3.2.2009年7月6日中国肝炎基金会主办

“百家医院与你同行百万患者共抗乙肝”调研数据分析报告2021/4/2422

23核苷（酸）类药物的耐药率231。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-162。EASLClinicalPracticeGuidelines:managementofchronichepatitisB.JHepatol,2009.50(2):p.227-42.3。LokAS&McMahonBJ.Hepatology,2009.50(3):p.661-24.HadziyannisSJ,etal.,Long-termtherapywithadefovirdipivoxilforHBeAg-negativechronichepatitisB.NEnglJMed.2005Jun30;352(26):2673-81.5.HadziyannisSJetal.,Long-termtherapywithadefovirdipivoxilforHBeAg-negativechronichepatitisBforupto5years.Gastroenterology.2006Dec;131(6):1743-51.6.YokosukaOetal.,Long-termuseofentecavirinnucleoside-naïveJapanesepatientswithchronichepatitisBinfection.Gastroenterology.2006Dec;131(6):1743-51.第1年第2年第3年第4年第5年LAM114%38%49%66%ADVHBeAg(+)1

01.6%3.1%HBeAg(-)4,503.0%11%18%29%ETV6001.7%*LdT15%25%TDF**2，30002021/4/2423

2424YangH,etal.Hepatology2003;38:705A.LaiCL,etal.Hepatology2003;38:262A.

拉米夫定恩替卡韦替比夫定恩曲他滨V173LL180MA181VA184GS202IM204IM204VN236TM250V阿德福韦酯YMDD核苷(酸)类似物交叉耐药谱2021/4/2424

25核苷（酸）类药物治疗的安全性LAM1不良反应发生率低，安全性类似安慰剂ADV1治疗5年时，轻度肌酐升高者为3%ETV2在临床试验中与拉米夫定有相似安全性LdT1总体不良事件发生率和拉米夫定相似，但治疗52周和104周时发生3～4级肌酸激酶升高者分别为7.5%和12.9%，高于拉米夫定组的3.1%和4.1%TDF2曾有报道引起Fanconi综合征、肾功能不全以及骨软化症和骨密度下降1。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-162。LokAS&McMahonBJ.Hepatology,2009.50(3):p.661-2252021/4/2425

病毒不完全抑制导致耐药病毒成为优势株

抗病毒治疗耐药株敏感株自然变异株时间HBV复制F.Zoulim,etalJViralHepatitis2007Vol14S1p292021/4/2426

HBV复制治疗时间治疗开始最大程度的病毒抑制=最低的耐药发生风险药物敏感病毒自然状态下发生的病毒突变复制的阈水平强效抗病毒药物降低耐药的危险F.Zoulim,etalJViralHepatitis2007Vol14S1p292021/4/2427

高耐药基因屏障的药物不容易产生耐药204±

180236+/or181LVDADV野生型病毒ADVr病毒LdTr病毒LVDr病毒M204ILdTUSprescribinginformationforEpivir-HBV®,Hepsera®,Baraclude™andTyzeka®;FungSK,etal.JHepatol2006;44:283–290;LocarniniS,etal.JHepatol2006;44:422–431.AhnSH,etal.Hepatology2007;46(Suppl.1):642A.TenneyDJ,etal.AntimicrobAgentsChemother2004;48:3498–3507;Baraclude®(entecavir)SummaryofProductCharacteristics.Bristol-MyersSquibbPharmaEEIG.January2008ETVr

病毒rtM204V/I

+rtL180METVrtT184或rtS202或rtM250rtM204V/I

+rtL180METVrtT184或rtS202或rtM2502021/4/2428

中国研究：拉米夫定联合阿德福韦酯

HBVDNA转阴率高邱源旺,等.乙型肝炎病毒YMDD变异患者抗病毒治疗144周的临床研究.第二届慢性乙型肝炎抗病毒治疗难点和热血学术会议汇编:72-4.120例拉米夫定耐药患者分4组：A组30例换用ADV;B组30例ADV联合LAM治疗12周后，单用ADV；C组30例ADV联合LAM；D组30例换用恩替卡韦1mg/天，治疗144周2021/4/2429

ETV1.0mg(n=24)ADV10mg(n=44)LAM+ADV10mg(n=36)预先－治疗病毒学、生化学随机

1:1:1研究终点2年6个月病毒学、生化学12个月病毒学、生化学6月12月HJKimetal.JournalofGastroenterologyandHepatology25(2010)1374–80主要临床终点：6个月到研究结束期间HBVDNA下降次要临床终点：HBVDNA阴性，ALT复常，HBeAg转阴/转换，病毒学突破和基因型耐药，

副作用目的：比较拉米夫定（LAM）耐药患者换用恩替卡韦（ETV）单药、阿德福韦酯

（ADV）单药或加用ADV联合治疗的疗效方法：韩国研究：拉米夫定联合阿德福韦酯对比换用ETV研究LAM+ADVvsETV1.0mg(n=104)2021/4/2430

LAM耐药患者联合ADV治疗HBVDNA转阴率最高治疗6个月时，LAM+ADV治疗组HBV-DNA转阴*率显著高于换用恩替卡韦组和换用阿德福韦酯组。Kim,H.J.,etal.,JGastroenterolHepatol,2010.25(8):p.1374-80.结果：*转阴：PCR检测HBVDNA<300copies/mL2021/4/2431

丙型肝炎的治疗干扰素+利巴维林2021/4/2432

HCV感染的预后100位HCV急性感染AdaptedfromAlterHF,SeeffLB.SeminLiverDis.

2000;20:17-35.20%痊愈80%持续感染30%稳定，慢性，无进展30%严重进展40%不同程度进展接受抗病毒治疗50%持续应答50%治疗失败终末期肝病，HCC，肝移植，死亡2021/4/2433

病毒学应答模式持续性病毒学应答（治愈）无应答基线治疗时间复发部分应答HCVRNA阴性HCVRNA治疗中反弹检测限6月2021/4/2434

2024/12/1935慢丙肝定义何伶俐.慢性丙型肝炎抗病毒治疗的新进展.华西医学,200924（12）：3276-3279

慢性丙肝的定义抗HCV(+)HCV-RNA(+)维持6个月以上伴ALT↑或ALT正常HCV感染后慢性化率50%~80%2021/4/2435

2024/12/1936丙肝治疗目标1、清除或持续抑制体内的HCV，获得SVR2、稳定或减轻肝损害、阻止进展