关于中药新药开发的浅思

关于中药新药开发的浅思王辉（Y40150295）引言中药主要起源于中国，是在中医理论指导下用于预防、诊断、治疗疾病或调节人体机能的药物。中医和中药在我国已存在和发展了上千年，为人民的身体健康和生活幸福一度做出过巨大贡献。随着现代科学和现代制药技术的高速发展，中医和中药逐渐退居二线，鉴于此我国适时提出并为之努力了多年要实现中医和中药现代化的目标，前路漫长。世界中药市场中，日本、韩国所占份额高达80%~90%，作为中草药的发源地，我国所占份额只是全球草药销量的2%。1997年作为中国第一例通过美国FDAIND（临床前申请）的复方丹参滴丸，至今还没有通过FDA的III期临床实验达到上市批准。再看看国家中药发展规划中对中药的定位，2016年2月14日，国务院审议并通过了《中医药发展战略规划纲要（2016~2030）》，到2020年，实现人人基本享有中医药服务，中医医疗、保健、科研、教育、产业、文化各领域得到全面协调发展，中医药标准化、信息化、产业化、现代化水平不断提高；到2030年，中医药治理体系和治理能力现代化水平显著提升，中医药服务领域实现全覆盖，中医药健康服务能力显著增强，在治未病中的主导作用、在重大疾病治疗中的协同作用、在疾病康复中的核心作用得到充分发挥。也就是说，国家层面已经把中药发展列入重大疾病治疗中的协同作用之中，把中药列入非治疗性药物范畴了。再来看看医药公司的发展，顶级药物公司一个药物的年销售额超过100亿美金早已经不稀奇了，而中药一个产品能过10亿人民币就很了不起了，为什么有如此巨大的差异？究其根源还是创新性的问题：西方的药物销售榜首已经从小分子药物发展到生物大分子药物了，而与之匹配的“免疫治疗”、“精准医疗”理论也逐步建立和完善，而作为指导中药使用的理论——中医到如今还是古代朴素的唯物论和自发的辨证法思想。中医是通过长期医疗实践逐步形成并发展成的医学理论体系，以阴阳五行作为理论基础，为朴素的“系统论”观点

；而西医在文艺复新时期开始逐步剥离古典医学的哲学思辨部分，转而以“实证精神”及“实验精神”为本的科学方法，建立现代医学，追求的是客观证据严谨的逻辑，信服的是精密的方法，以“还原论”为基础。现代科学的发展也是建立在“还原论”的基础上的，因此随着科学技术的进步，西医理论得到了长足的发展。但是随着对世界和事物认识的加深，人们也渐渐的意识到“系统论”、“整体论”的重要性，开始逐步发展相关方面的理论，这也给中医和中药的发展和完善带来了契机。香港的一位肾科专家陈文岩说过：“病不因人而分黑白，岂能脏腑有中西？”进而断言：“世界上没有两种医学。”更准确的说应该是指“世界上不可能有两种同时符合科学真理却又互相矛盾的医学。”为什么这么说呢？因为无论中药还是西药从本质上来说两者并没有区别，都是化合物，这就是内在的统一了。我们应看到当遵循“还原论”的西方医学遇到大量不能分析出终极病因的疾病时，如大到精神分裂症、系统性红斑斓疮、美尼尔氏综合症、类风湿性关节炎，小到习惯性便秘、鼻炎、焦虑失眠，或者许多疾病的病因很明确，但就是找不到消除病因的有效方法，大到癌症、艾滋病、乙肝，小到痔疮、带状疱疹、牛皮癣，医学专家们可谓用尽浑身解数，但至今找不到有效的治疗方案。我们应当庆幸中医药的发展留给了我们宝贵的资源和想象的空间，事实上大量的方剂在治疗一些重大疾病时确也显示出比西医治疗手段更好的效果。在此背景下我们应该如何发展中药产业，开发中药新药呢？中医和中药是相辅相成互相制约的，完全脱离中医理论发展中药最终只能酿成苦果，譬如日本的小柴胡汤事件；而中医的朴素理论体系也有待发展和完善。个人认为中药的发展可着力于两个主要方向：一是中药西药化，运用西医理论去寻求中药的发展；二是在中医理论下运用现代科学仪器和科学方法对中药方剂进行研究，可以预料的是这是一个庞大的工程，如果能取得一些成果，也可以反过来促使中医理论的进步。任何新药的开发都是一项多学科，高技术，高投入，高风险，周期长的系统性工程，是基于市场，生产，临床三位一体的。因而医药产品是一个整体概念，它包含着三个层次的内容，即核心产品、形式产品和附加产品，如下图所示。从理论上讲，对整体产品的任一水平及层次的任何一个要素实现变革，使产品产生变化而形成的“新意”，都可能开发出新产品。但是其中核心医药产品是最基本、最主要的部分，也是消费者最为关注的地方。图药品整体概念一、选题我国目前正大规模的推行药占比，国务院办公厅发布的《关于城市公立医院综合改革试点的指导意见》规定力争到2017年试点城市公立医院药占比（不含中药饮片）总体降30%左右。怎样实现30%？就是保留治疗性药物，把非治疗性药物列入辅助范围内予以踢出。中药注射液、中西药复方制剂这类具有争议性的药物会首当其冲被限定在30%之外，其次就是中成药，在西医为主的现有公立医疗机构中，中成药已经不作为治疗型为主的药物，所以会被列入辅助用药范围内。所以中药新药的开发应结合注重其自身的特点和优势，优先考虑中药治疗有优势和特点的治疗领域：脑血管病药、抗肿瘤药、肝炎防治药、抗病毒类药、免疫功能调节药、功能紊乱调节药、急性热病用药、延缓衰老药、抗风湿药、补益类药、养生保健药等。像针对抗感染的治疗领域而言，主流化学药物和抗生素已经可以做到廉价高效，中药很难做出更好疗效的就应当有所舍弃。此外，传统中药强项如妇科和儿科用药也可以是中药研发的热点。二、方法论1、中药西药化现代科学的基础是“还原论”，西医也是如此，因此当科学技术高速发展时，就带动西医的医疗手段和药物设计跟着进步，新的靶点的发现会引起新的治疗药物的发展，而各种药物设计的平台可供大量药物分子的筛选。从物质结构上来讲，西药和中药本质上并没有区别，因此，中药借助西医理论和技术来开发新产品也不失为一个快速高效的手段。1967年5月23日，我国紧急启动“疟疾防治药物研究工作协作”项目，代号为“523”，屠呦呦被任命为“523”项目中医研究院科研组长。项目背后是残酷的现实：由于恶性疟原虫对以氯喹为代表的老一代抗疟药产生抗药性，如何发明新药成为世界性的棘手问题。屠呦呦通过翻阅历代本草医籍，四处走访老中医，甚至连群众来信都不放过，终于在2000多种中草药中整理出一张含有640多种草药、包括青蒿在内的《抗疟单验访集》。可在最初的动物实验中，青蒿的效果并不出彩，屠呦呦的寻找也一度陷入僵局。在查阅了大量文献后，屠呦呦在东晋葛洪的《肘后备急方》中发现了对青蒿治疗方法的描述：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”屠呦呦意识到可能是煮沸和高温提取破坏了青蒿中的活性成分，她改用沸点较低的乙醚进行试验，尝试在不同摄氏温度的条件下制取青蒿提取物。在失败了一百九十次之后，1971年10月4日，屠呦呦终于如愿以偿地从第一百九十一号样品中获得了抗疟效果达到百分之百的提取物。1972年，屠呦呦和她的同事们在青蒿中提取到了一种分子式为C15H22O5的无色结晶体，他们将这种无色的结晶体物质命名为青蒿素。为进一步完善这种新型特效药物，屠呦呦还率队历时六年，排除干扰，克服困难，成功开发出了一种抗疟疗效比青蒿素高十倍，但复发率却极低、用药剂量更小、使用起来更方便的抗疟新药物，即双氢青蒿素。如今采用“青蒿素综合疗法”拯救了成千上万人的生命，上亿人从中受益，而屠呦呦本人也因此获得了诺贝尔奖。让我们来看看青蒿素的结构特点，青蒿素分子式为C15H22O5，属倍半萜内酯，具有过氧键和6-内酯环，有一个包括过氧化物在内的1,2,4-三呃烷结构单元。青蒿素半衰期很短，只有1~3小时。青蒿素是很强的CYP表达诱导剂，一次服药即可诱导2B6和3A4这两个代谢青蒿素自己的CYP，令后面服药血药浓度下降。青蒿素在多个动物模型显示神经毒性，但在人却是安全性非常好。青蒿素分子有一过氧键，所以以前认为其杀虫机理是通过自由基。后来发现虽然自由基确实生成了，但并非其作用机理。可以设想下如果今天以西药开发设计模式来开发青蒿素会出现什么结果？除了测量体外杀虫效果，还要有测量自由基活性的所谓机理标记。即使通过这一关，1~3小时的半衰期也和一日一次口服不一致。CYP诱导在现在的研发体制中是个重罪，很难在killthelosers模式中存活。在诸多动物模型的神经毒更是无可争议的no-go。青蒿素的分子结构怪异，如果出现在今天的HTS中多数药物化学家不会跟踪这个结构。所以在现在的研发体制中即使青蒿素出现也无法成为药物。它必须在现在的选拔标准下继续优化，延长半衰期，改善水溶性，去掉CYP诱导和神经毒性，没准过氧键需要被替代以改善稳定性。最后得到的化合物虽然理论上更好但能否在临床上和青蒿素一样有效谁也不知道。因此可以说青蒿素的发现是来自中药百草园的重大成就。再比如黄连素又叫盐酸小檗碱（人工合成）是一种重要的生物碱，是我国应用很久的中药，可从黄连、黄柏、三颗针等植物中提取。因为它在肠胃中几乎不溶解，因此在传统中医中被长期用于治疗由细菌感染引起的胃肠道疾病，但大量研究表明，小檗碱还在抗心律失常、抗氧化、降糖、调脂、降压、强心、肿瘤、糖尿病、心血管疾病、高血脂、炎症、细菌和病毒感染、脑缺血性损伤、精神疾病、阿尔茨海默病、骨质疏松等多方面有应用。为了解决盐酸小檗碱的毒性、溶解度差、生物利用度差、生物活性有限等方面的缺陷可以对其进行衍生化，从而使这一传统中药焕发出新的光彩。2.中药组方合理化（1）经典方剂新产品的来源虽然有多种，而从经典古方中挖掘仍然是一个主要的方向。千百年来，前人在方剂的理论、应用方面留下来了极其丰富和宝贵的遗产，有很多历试不爽的名方，沿用至今而不衰。如《伤寒论》中的桂棱汤、小柴胡汤；《和剂局方》中的四君子汤、四物汤、二陈汤；《温病条辨》中的桑菊饮、银翘散、安宫牛黄丸。这些方剂，立法严谨，组方全面，用药精炼，疗效确切，是历代医家的经验总结，也是我们开发中药新产品的重要源泉。由古方加减化裁亦是开发中药新产品的一种常用方法。有些古方虽然十分效验，但组成庞杂，方中药物有的药源少，价格贵，或毒副作用较大，不宜长服，或有的效果不明显，有必要对其精简化裁。也可根据近代医家的应用体会，结合中药的药理研究，适当加入某些药物，以提高原有方剂的治疗效果。如用于冠心病心绞痛的冠心苏合丸（《中国药典》）就是保留了温开名方苏和香丸中的五味主要药物精简而成。在冠心苏合丸的基础上进行药理筛选，选择疗效最显著的二睐药苏合香、冰片，又制成了苏冰滴丸（《中药成药学》），疗效与之相仿，由于服用剂量小，相应地提高了疗效。北京中医学院对凉开方安宫牛黄丸进行分析，将其药物分为清热解毒、镇静安神和芳香化浊、辟秽开窍两类，在清热镇静类药物中去药源稀少的牛黄，代之以主要成分牛胆酸和猪胆酸，去价贵的犀角、珍珠，代之以有效成分基本相同的水牛角、珍珠母；去黄连，加板蓝根；并去朱砂及金箔，制成清开灵（I）注射液；在芳香开窍类药中，以麝香皮代麝香，去雄黄，加藿香，制成复方醑剂，名清开灵（II）滴鼻液，经临床验证，效果较好。（2）名医名家的经验方剂依据中医的分类，中药的使用主要按照“四性五味归经”的方法，讲究君臣佐使，注重辨证施治，其根本内涵是病例经验积累的过程，因此有许多方剂都是医生经过临床总结出来的心得。这些经验方剂有着实践作为基础，具有一定的科学性，值得我们研究和开发。而为了继承整理老中医药专家学术经验和技术专长，培养造就高层次中医药人才，研究、继承与发展中医药学术，国家中医药管理局不断的推进全国老中医药专家学术经验继承工作。因此基于这些老中医专家的一些学术思想和临床经验的验案良方的发表为我们提供了更多的开发素材。为了传承与弘扬中医国学，学苑出版社出版了《中国当代30位国医大师验案良方辑录》系列丛书，该丛书较系统地收集整理了30位国医大师在治疗心脑血管、呼吸、消化、泌尿、妇儿、五官以及肿瘤、免疫疾病等方面的临床验案和良方。并本着“择效而辑”原则，会要篡定总计十卷，每本书都精选国医大师们临证治疗常见上述病症的病例、医案、及多首效验方。（3）确有成效的中成药的二次开发由于中药方剂自身的特性，使得中成药有着标准技术体系不完善，功能主治缺乏合理性，活性成分含量不确定性和不良反应不明确性等等弊端。而药监局的《药品注册管理办法》不断提高新药和仿制药的标准，提升了药品生产品种的准入条件，给药品的市场准入设立了较高的标准。随着人们对健康意识的不断提升，对药物的安全性和副作用的要求也越来越高，因此对那些确有成效的中成药进行二次开发也是一个很好的方法。中药复方清开灵注射液由古方安宫牛黄丸拆方后由胆酸和猪去氧胆酸、珍珠母（粉）、水牛角（粉）、栀子、黄芩、板蓝根、金银花组成，并将剂型由丸剂改进为注射剂，提高药物的利用度，临床已广泛用于热病神昏、中风偏瘫、神志不清，亦可用于急慢性肝炎、肝癌、高脂血症、上呼吸道感染、肺炎、肺性脑病、慢性阻塞性肺病、高烧以及脑血栓形成、血管性痴呆、脑出血具上述征候，为享誉二十多年的名优中药产品。但是清开灵注射液的临床应用显示有大量不良反应，主要为过敏反应。国家973项目“祛邪扶正方剂的研究”确定了清开灵注射液对中风病缺血损伤核心病理过程产生主要有益影响的有效组分为栀子、黄芩、牛黄、珍珠母的有效成分，并找到了导致其不良反应的物质为板蓝根和金银花。为了清开灵注射液能在临床上得到更广泛的应用，即在原方基础上减去金银花、板蓝根、水牛角，另加活血化瘀之品三七，并经过工艺改进，提高质量标准而制成了新清开灵注射液。（4）基于大数据的计算机组方中药复方是中医临床用药的主要形式，也是中药新药研发的主要来源。新药研发的过程中，候选处方的确立是中药新药创制的首要步骤，因此，处方发现是中药新药开发的源头。为此，引进新技术和新方法，从浩如烟海的数据中快速挖掘出针对病证具有疗效确切的中药核心组合是解决这一问题的关键。例如，运用“复杂系统熵聚类方法”对数据库中的数据进行运算和筛选，所得到的结果聘请相应病证的有关专家，结合他们的临床经验，对数学计算出的一系列药物的核心组合进行综合判断，即数学计算与专家判断相结合，确立用于中药新药研发的候选处方。例如，对于感冒方剂而言，可以选取筛选结果中治疗感冒中药相关性最大的核心组合，包括3味药物、4味药物、5味药物的不同组合，聘请有经验的临床专家，对上述数学计算出的核心组合进行判断和评价，最终确立用于抗感冒新药研发的候选处方。见下表。表基于复杂系统熵聚类方法的抗感冒新药处方发现研究结果编号候选处方1板蓝根薄荷金银花连翘石膏2薄荷金银花荆芥连翘牛蒡子3薄荷淡竹叶金银花连翘4陈皮桔梗前胡紫苏叶5荆芥桔梗连翘牛蒡子6白术防风黄芪7板蓝根黄芩石膏8半夏陈皮茯苓9薄荷菊花连翘10柴胡黄芩石膏11陈皮茯苓桔梗12淡竹叶桔梗连翘13防风黄芩荆芥（5）实验室现代药理研究结果组成的方剂随着以电子计算机为标志的信息时代的到来，信息科技已经渗透到各个领域，现代信息技术具有宏观、系统、联系的特性，能满足组规律逻辑推理的需求，为中医药的研究提供了新的思路和手段。方剂学目前我们国家的多个研究机构都建立了方剂数据库，但是通过对现有数据库的研究现状表明：目前我国现有的中医药数据库，大多数只能提供检索、统计等一般性服务，使得包涵在这些数据库中的大量隐含知识尚未得到充分的采掘和利用。因此，如果对传统的来自于临床经验总结的中医理论进行科学描述和量化表达，探讨并形成新的中医药理论，并用以指导中医药科研及开发研究，从而可以使得以往中药复方新药的开发多为临床医生利用自己的知识和经验进行组方的经验开发模式转变为利用现有中医药理论、中药数据和专家知识，借助数据库知识再发掘的方法为主技术，确定可以组成所需复方的有效药味，组成多个可供实验研究的组方方案，供新药开发者进行选择。②网络药理学网络药理学已成为当前中药研究的学科前沿，主要应用为：基于网络药理学阐释中药多成分、多靶点；基于网络药理学筛选中药活性成分；基于网络药理学阐释中药药效作用机制；基于网络药理学诠释中药饮片的主治、功能与归经等属性间相互关系；基于网络药理学诠释中药新的适应症；基于网络药理学阐释中药方剂主成分及配伍关系；基于网络药理学的中药现代研究思路探讨。网络药理学强调对信号通路的多途径调节，提高药物的治疗效果，降低毒副作用，从而提高新药临床试验的成功率，是发展创新药物的重要途径。三、产品学由于治疗经验的积累和临床证治的需要，长期以来，中药剂型不但有传统剂型丸、散、膏、丹、酒、露、汤、饮、胶、茶、糕、锭、线、条、棒、钉、灸、熨、糊等外，还包括了现代剂型如片剂、胶囊剂、颗粒剂、气雾剂、注射剂、膜剂等。剂型的选择需要服从于疗效，为了更好的发挥中药的作用，我们选择合理的剂型，最大限度的发挥其疗效。随着时代的发展，人们的医疗保健需求也在发展，所以中药剂型的选择还要符合当代人们的高节奏、高效率、高质量的生活方式。近年来，日本、韩国及西方发达国家采用真空冷冻干燥对汉方药（中草药）进行改革，制备中药超细粉体。日本将我国的名贵中药天麻制成粉体胶囊（300目左右，粉体中心粒径D50～50μm），用来治疗失眠取代西药安定等安眠药，取得很好效果，因安定等西药会影响神经、损害肝脏及肾功能；而且不仅将名贵中药杜仲制成超细粉体胶囊用于医疗，而且还制成称为长寿面的杜仲面、杜仲茶，大量应用。又如口腔崩解片(orallydisintegratingtablets，ODT)是一种在口腔内能迅速崩解起效的新型固体制剂，具有服用方便、适用人群广、起效速度快、生物利用度高、患者顺应性好等优势，已成为近几年来新药研发的热点剂型。目前该剂型已在化学药物制剂中得到广泛应用，但在中成药中的应用仍处于发展阶段。对中药口腔崩解片的开发为中药新剂型研究提供了一种新的方向，该剂型有着广阔的市场前景，在无水或少量水的状况下，置于口腔内，遇唾液即可快速崩解，溶于唾液中，借助自身吞咽动力，药物进入胃肠从而发挥功效，其中部分药物在口腔黏膜即可得到吸收，减少了首过效应，提高了生物利用度，增强了药物的疗效，解决了婴幼儿、老人及在缺水或无水工作环境下人群的服药问题，大大的提高了他们的适应性，有利于疾病的预防和治疗。结束语：随着科技的飞速发展，我们看到了中医和中药的势弱，为了继承和发扬这一古老智慧结晶而努力使它现代化；我们同时也应当看到西医的发展其实也还处于婴儿时期，有许多的重大疾病并没有好的解决手段。因此当人们受到疾病折磨或者手术治疗手段创伤而感到绝望时，多一种古老智慧的选择，那是对尊重生命莫大的欣喜。中药新药的开发、中医的长足发展需要我们所有科技工作者的认真付出与持续努力。参考文献：[1]杨哲.关于进一步推进中药现代化的战略思考[D].中南大学,2004.[2]区结成.当中医遇上西医:历史与省思[M].生活・读书・新知三联书店,2005.[3]杨昉.还原论、非线性与医学[4]冯世纶.从日本的小柴胡汤事件说起[5]陈素红,吕圭源.“性,味结合归经”层面研究中药药性[J].中药药理与临床,2008,24(4):58-62.[6]张晓东,王海南,张磊.关于中药新药研发创新的几点思考[J].中国新药杂志,2011,20(23):2308-2312.[7]赖娟.基于临床,市场,生产的中药新药设计模式[D].成都中医药大学,2007.[8]王凯良.开发中成药新产品的几点体会[J].中成药,1984,8:027.[9]王冬.中药企业新产品开发战略研究[D][D].中国海洋大学,2008.[10]李光耀.基于研发和市场的中药现代化战略研究[D][D].沈阳药科大学,2011.[11]胥云.试论中药新药研究开发选题与市场定位[J].世界科学技术,2000,2(2):37-40.[12]胡颖军,张进朝.中药新药研发立题问题探析[J].中医研究,2011,24(7):27-29.[13]张婧波,李云飞,邢花,等.从2010—2014年国内获批中药新药的治疗领域看中药研发方向[J].中草药,2015,46(15):2339-2342.[14]语文网.屠呦呦与青蒿素[15]美中药源.青蒿素的发现给我们什么启示,2015[16]章健,黄安宁.从古方中开发中药新产品思路与方法探讨[J].中国中医药信息杂志,1997,4(7):17-18.[17]冉懋雄.略论古方研究与新药开发[J].中国药房,1992,3(5):18-20.[18]李波,朱维良,陈凯先.小檗碱及其衍生物的研究进展[J].药学学报,2008,43(8):773-787.[19]崔秋兵,赵启鹏,王张,等.中药活性成分小檗碱的结构修饰研究进展[J].中成药,2010,32(4):642-645.[20]学苑出版社.中国当代30位国医大师验案良方辑录.[21]崔海月,王庆国.试从增效减毒论清开灵[J].陕西中医,2010(5):598-599.[22]程发峰,王庆国.浅谈名优中药二次开发的思路和途径——兼析精制清开灵注射液的研发思路[J].北京中医