第九章-二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析

第九章

二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析主讲人肖国君CompanyLogo二氢吡啶类钙通道阻滞药物:

二氢吡啶类钙拮抗剂,主要用于治疗高血压、缺血性心血管疾病、脑血管疾病等。ChP(2010年版)收载二氢吡啶类钙通道阻滞药物:

硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、尼索地平、非洛地平等及制剂其他国家药典收载二氢吡啶类钙通道阻滞药物还有:

苯磺酸氨氯地平、拉西地平、伊拉地平、尼伐地平、盐酸尼卡地平及制剂等CompanyLogo第一节

二氢吡啶类药物的结构与性质苯基-1,4-二氢吡啶的母核3,5位酯基为必要基团，酯基中烷氧基不同时活性不同；4位为苯环取代，苯环邻位或间位有吸电子基团时活性增强；

1,4—二氢吡啶环和NH基是必需基团，若二氢吡啶环氧化，就会失去活性；

2，6位多为低级烷基，至少一侧为低级烷基时有利于增加活性；CompanyLogo＊＊硝苯地平(Nifedipine)

尼群地平（Nitrendipine）尼莫地平（Nimodipine）苯磺酸氨氯地平（Amlodipine

Besylate）＊＊CompanyLogo二氢吡啶类药物的主要理化性质（1）还原性

二氢吡啶环可被氧化成吡啶环，可用氧化还原滴定法测定含量。（2）解离性质

二氢吡啶环1，4-位氢可解离而呈色，用于鉴别（3）硝基的氧化性苯环上大多有硝基，硝基具有氧化性，可氧化亚铁，也可被还原成芳伯氨基，用重氮化-偶合反应鉴别CompanyLogo二氢吡啶类药物的主要理化性质（4）稳定性

本类药物遇光极不稳定，易发生光化学歧化反应。注意避光。（5）吸收光谱特性：UV、IR（6）旋光性：但临床所用大多为消旋体CompanyLogo第二节鉴别试验一、化学鉴别法1、与亚铁盐反应：硝基氧化性尼莫地平硫酸，氢氧化钾溶解乙醇新制硫酸亚铁铵强烈振摇灰绿色↓→红棕色↓CompanyLogo第二节鉴别试验2、与氢氧化钠反应：二氢吡啶的解离反应二氢吡啶类药物的丙酮或甲醇溶液与碱作用，二氢吡啶环1，4-位氢均可发生解离，形成p-π共轭而发生颜色变化。硝苯地平丙酮1ml溶解20%NaOH橙红色ChP（2010年版）：硝苯地平及制剂、尼群地平及制剂、尼索地平CompanyLogo第二节鉴别试验3、与重金属盐发生沉淀反应：二氢吡啶环ChP（2010年版）：尼莫地平注射液乙醚层萃取乙醚蒸干残渣乙醇溶解HgCl2白色↓

尼群地平软胶囊乙醇溶解KBiI4橙红色浑浊CompanyLogo第二节鉴别试验4、重氮化-偶合反应：-NO2CompanyLogo二、分光光度法1、UV：2、IR：CompanyLogo三、色谱法1、HPLC：2、TLC：CompanyLogo第三节有关物质的检查硝苯地平中有关物质的检查：ChP2010、USP33、BP2010:HPLC法测定，避光操作硝苯地平杂质Ⅰ硝苯吡啶衍生物杂质Ⅱ亚硝苯吡啶衍生物对人体极为有害CompanyLogo【检查】有关物质避光操作。取本品，精密称定，加甲醇分别制成每1ml中含1mg和0.2mg的溶液，作为供试品溶液Ⅰ和Ⅱ；取硝苯地平有关杂质对照品A和B各10mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，作为对照品溶液Ⅰ。分别精密量取供试品溶液Ⅱ和对照品溶液Ⅰ各1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为对照品溶液Ⅱ。照高效液相色谱法（附录Ⅴ

D）试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(3：2)为流动相；检测波长为235nm。取对照品溶液Ⅱ20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使杂质A和B成分色谱峰的峰高为满量程的20％；杂质A和B之间，杂质B与硝苯地平之间的分离度均应符合规定。取供试品溶液Ⅰ和对照品溶液Ⅱ各20μl，分别注入液相色谱仪。记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液Ⅰ如出现与对照品溶液Ⅱ中杂质A和B相对应的峰，其峰面积不得大于对照品溶液Ⅱ中杂质A和B的面积；如出现除杂质A和B以外的其他杂质峰，其峰面积不得大于对照品溶液Ⅱ中硝苯地平的峰面积；各杂质总量不得大于0.5％。供试品溶液Ⅰ中小于对照品溶液Ⅱ中硝苯地平峰面积的10％以下的杂质峰忽略不计。CompanyLogo第四节含量测定铈量法紫外-可见分光光度法高效液相色谱法CompanyLogo一、铈量法(还原型)橙红色(氧化型)浅蓝色终点指示：邻二氮菲指示液（邻二氮菲-亚铁）橙红色消失ChP（2010）收载的二氢吡啶类原料药BP（2010）收载的硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、非洛地平USP（33）收载的尼莫地平CompanyLogo为何加高氯酸？Ce4+在酸度较低时易水解，故滴定在高氯酸强酸性条件下进行CompanyLogo二、紫外-可见分光光度法ChP（2010）收载的尼群地平软胶囊：对照品对照法【含量测定】避光操作，取本品10粒置小烧杯中，用剪刀剪破囊壳，加无水乙醇少量，振摇使溶解后，将内容物与襄壳全部转移至具塞锥形瓶中，用无水乙醇反复冲洗剪刀及小烧杯，洗液并入锥形瓶中，将锥形瓶密塞，置水浴中加热15分钟，并时时振摇，将内容物移入100ml量瓶中，用无水乙醇反复冲洗囊壳和锥形瓶，洗液并入量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法（附录IVA)在353nm的波长处测定吸光度；另取尼群地平对照品适量，精密称定，用无水乙醇溶解并定量稀释制成每lml中约含20μg

的溶液，同法测定，计算，即得。Compan