第十一章 药物微粒分散系课件

王慧云济宁医学院药剂教研室第十一章药物微粒分散系基础理论Chapt.11Basictheoryofmedication

particulatedispersesystem11第十一章药物微粒分散系药物传递系统DDS11第十一章药物微粒分散系Howthecontrolled-releaseencapsulationsystemworks.11第十一章药物微粒分散系11第十一章药物微粒分散系1901-2007年靶向制剂的专利技术发展趋势.11第十一章药物微粒分散系天然多糖药物载体微球

VB1MicrocapsuleAnanoemulsion(a)andamacroemulsion(b)micropelletLiposome11第十一章药物微粒分散系第十一章药物微粒分散系基础理论难点：微粒分散系的物理稳定性及相关理论1.掌握微粒分散系的主要性质与特点2.掌握絮凝与反絮凝的概念及特性3.了解微粒分散体系意义及粒径大小测定方法4.了解微粒分散系的物理稳定性相关理论重点：微粒分散系的主要性质与特点本章要求11第十一章药物微粒分散系物理药剂学（physicalpharmacy)

byAlfredN.Martin,PhysicalPharmacy,PurdueUniversity

11第十一章药物微粒分散系

coarsedispersesystem

>10-7maccordingtotheparticulatesizeofthedispersephasedispersesystemdispersephasedispersemedium第一节概述molecularsolution

<10-9mcolloiddispersesystem

10-7-10-9m10-4-10-9mParticulatedispersesystem11第十一章药物微粒分散系第一节概述SuspensionSolEmulsionMicrocapsulemicrosphere粒径100nm－1000nm粗分散体系nanoemulsionLiposomenanoparticleNanocapsuleNanomicell粒径<100nm胶体分散体系一、药物微粒分散体系的内涵11第十一章药物微粒分散系微粒分散系在药剂学中的意义Manydrugshavepoorsolubility,amajorproblemwhenthehumanbodyis70%water.Ingeneral,poorwatersolubilitycorrelateswithslowdissolutionrate,bydecreasingtheparticlesizethesurfaceareaincreases,whichleadstoanincreaseindissolutionrate.11第十一章药物微粒分散系体内分布的选择性喜树碱纳米球混悬液提高药物在分散介质中的分散性和稳定性(米索前列腺醇固体分散体稳定性明显提高)Encapsulationofinsulininliposomes

11第十一章药物微粒分散系三、微粒大小与测定方法<50nm

微粒转运至脾和骨髓也可达肿瘤组织巨噬细胞静脉、腹腔注射0.1~0.3μm的微粒，最终到达肝脏和脾脏等部位。>

7μm

微粒，静注后可被肺部机械滤取治疗肺癌的卡铂微球11第十一章药物微粒分散系注射>50mm

微粒分别被截留在肠、肝、肾等相应部位11第十一章药物微粒分散系

单分散体系

多分散体系三、微粒大小与测定方法几何学粒径、比表面粒径、有效粒径常用粒径表示方法：测定方法光学显微镜、电子显微镜、激光散射、库尔特计数法、stokes沉降法、吸附法测定纳米级粒子大小11第十一章药物微粒分散系电子显微镜法1.以电子束为照明源，通过电子流对样品的透射或反射及电磁透镜的多级放大后在荧光屏上成像的大型仪器.包括透射电镜（TEM）和扫描电镜（SEM）。1）景深大，图象富立体感2）放大范围宽3）样品制备方便等能获得高分辨率超微结构图像。样品为很薄切片常用于测定微粒分散系粒径11第十一章药物微粒分散系电子显微镜(4)材料：陶瓷、高分子、粉末、环氧树脂……(5)化学、物理、地质、冶金、矿物、污泥(杆菌)、机械、电子(1)生物：种子、花粉、细菌……

(2)医学：血球、病毒……

(3)动物：大肠、绒毛、细胞、纤维等扫描电镜下冰岛蓼属6种植物的花粉形态SEM11第十一章药物微粒分散系JEM-1011TEM爱滋病毒载药包囊核壳结构11第十一章药物微粒分散系2.激光散射法瑞利散射公式激光的两个特性:相干性高度集中性(单色)单色相干光电子云极化诱导偶极子辐射电磁波形成二次光源11第十一章药物微粒分散系激光散射法测定粒径用仪器ZetaplusBrookhavenZetasizerMarerven11第十一章药物微粒分散系一、微粒分散体系的热力学稳定性⊿G=s⊿A热力学不稳定体系，微粒越小，聚结趋势越大第二节、微粒分散体系的性质与特点1.表面积增加聚结结果：粒度变大，分散性下降2.表面张力降低

加入表面活性剂加入助表面活性剂增加介质黏度11第十一章药物微粒分散系二、微粒分散体系的动力学性质布朗运动温度越高、微粒越小、介质粘度越小，介质中粒子数越少、则布朗运动越强烈，体系动力学稳定性越高11第十一章药物微粒分散系Stokes公式沉降速度分散介质粘度微粒密度分散介质密度（二）Ｓtoke’s定律二、微粒分散体系的动力学性质V越小体系越稳定，减小粒径、增加介质粘度、减小密度差、控制温度变化、提高微粒粒径均匀性、防止晶型转变

11第十一章药物微粒分散系四、微粒的光学性质Tyndall现象11第十一章药物微粒分散系表面活性剂对油水界面性质及油水分离的影响五、微粒的电学性质Electrophresis现象v=sE/6phr微粒在电场作用下的移动速度与其粒径大小成反比（一）电泳11第十一章药物微粒分散系微粒的双电层结构z=

se/r（二）微粒的双电层结构11第十一章药物微粒分散系第三节与微粒分散体系物理稳定性有关的理论z电势降至20-25mV絮凝(flocculation)：加入电介质z

电势反絮凝

deflocculating）：加入电介质

z电势一、絮凝与反絮凝11第十一章药物微粒分散系

混悬剂→絮凝剂→微粒ζ↓

→微粒絮凝，→网状疏松的聚集体→絮凝混悬剂特点：沉降速度快，沉降物体积大，沉降物易再分散，其物理稳定性好

混悬剂→反絮凝剂→微粒ζ↑

→减少微粒聚集→反絮凝混悬剂特点：沉降速度慢，沉降物体积小，沉降物结块，不宜再分散，物理稳定性差。但这种混悬剂由于微粒小，混悬液流动性好，易于倾倒，是适于在短时间内应用的混悬剂。11第十一章药物微粒分散系混悬微粒的荷电与水化混悬微粒的润湿

絮凝与反絮凝结晶增大与转型分散相的浓度和温度影响混悬剂稳定性因素11第十一章药物微粒分散系§11.3.4DLVO理论FT=FA+FR溶液中粒子稳定性取决于粒子总势能FA=-A/(12πH2)两板之间距离FA=-Aa/12H两球间最短距离两球半径Hamaker常数适用于微粒大小比微粒间距离大得多的情形，若微粒非常小，须考虑对板厚与球半径的校正11第十一章药物微粒分散系A131微粒在介质中有效Hamaker常数A11微粒Hamaker常数A33介质本身Hamaker常数A131=(A111/2-A331/2)§11.3.4DLVO

理论11第十一章药物微粒分散系（二）双电层排斥能FR=64pah0kTg02e-cH

/c微粒半径两球间最近距离波兹曼常数1/c双电层厚度分散介质粘度与表面电荷量有关的参数11第十一章药物微粒分散系（三）微粒间总相互作用能

粒子能量小于能垒总势能曲线一般形状FRFAFT11第十一章药物微粒分散系11第十一章药物微粒分散系k0k=109m-1电解质浓度对两球形微粒相互作用能的影响11第十一章药物微粒分散系处于临界聚沉状态的势能曲线在最高处满足两个条件：（三）微粒间总相互作用能F=FR+FA=01.聚沉值与反离子价数的关系在z-2~z-62.聚沉值与介质的介电常数3次方成正比3.规定零势垒为临界聚沉条件时，聚沉值与微粒大小无关11第十一章药物微粒分散系三、空间稳定理论（一）实验规律相对分子质量大小高分子对微粒保护作用的影响(a)较小相对分子量高分子；(b)中等相对分子量高分子；(c)较高相对分子量高分子敏化作用(sensitization)：高分子在粒子表面覆盖度q

＝0.5时絮凝效果最好，微粒聚集下沉11第十一章药物微粒分散系（二）理论基础1、两种稳定理论1）体积限制效应理论：两微粒接近时，彼此的吸附层不能互相穿透2）混合效应理论：微粒表面上的高分子吸附层可以互相穿透。11第十一章药物微粒分散系⊿GR=⊿HR-T⊿SR;⊿GR>0胶粒稳定(1)⊿HR>0⊿SR

>0;⊿HR>⊿SR

加热易聚沉(2)⊿HR<0⊿SR

<0;⊿HR<T⊿SR

加热稳定(3)⊿HR>0⊿SR

<0;稳定性不受温度影响（二）理论基础2.微粒稳定的判断3、空间稳定效应的特点FT=FR+FA+FS11第十一章药物微粒分散系四、空缺稳定理论

Thetheoryofdepletionstabilization（一）空缺聚沉效应增加聚合物分子尺寸或溶液的浓度，都会使渗透吸力位能增大，有利于胶体的聚沉。（二）空缺稳定理论r—分子链的末端距；（r2)1/2—分子链末端均方根距离11第十一章药物微粒分散系HPAM、蒙脱土对油水分离的影响（二）空缺稳定理论二平面在不同距离上聚合物链节密度分布图(a)H>2(r2)1/2(b)(r2)1/2≤H≤2(r2)1/2(c)H<(r2)1/2H>2(r2)1/2

空缺吸附层不发生重叠；无自由能变化(2)(r2)1/2≤H≤2(r2)1/2

空缺层发生重叠；自由能增加(3)H<(r2)1/2

链节密度为零；自由能减少，产生吸力位能11第十一章药物微粒分散系大分子量聚合物既是良好聚沉剂，又是良好稳定剂同一聚合物高浓度下发生稳定作用，低浓度下聚沉作用临界聚沉及临界稳定浓度均与M1/2成正比（三）影响空缺稳定的因素聚合物分子量的影响11第十一章药物微粒分散系（三）影响空缺稳定的因素2.微粒大小影响较大微粒于高浓度聚合物中呈较大稳定性，低浓度聚合物中呈较大聚沉性3.溶剂影响良溶剂：V2*V2**都较小不良溶剂：V2*V2**都较大11